Нарушения минерального и костного обмена (МКН) – широко распространенные осложнения хронической болезни почек (ХБП). Эта патология значимо ухудшает прогноз и встречается практически у всех пациентов в терминальной стадии ХБП. МКН-ХБП объединяют тесно взаимосвязанные лабораторные изменения, нарушения обмена костной ткани и процессы внекостной кальцификации, которые могут встречаться в различных сочетаниях. Интерес к проблеме МКН-ХБП определяется, с одной стороны, прогностической значимостью этой патологии, с другой – тем, что большинство факторов минерального и костного обмена потенциально модифицируемо (Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при ХБП. Нефрология и диализ, 2011). Рекомендации KDIGO-2009, строго построенные на существовавшей к тому времени доказательной базе, в диагностике и лечебной тактике ориентировались в основном на такие суррогатные показатели, как уровни кальция, фосфатов и паратгормона. Многие национальные сообщества отразили существовавшее понимание вопроса в своих заявлениях или рекомендациях. Реализация стремления к целевым диапазонам указанных суррогатных показателей в наблюдательных и интервенционных исследованиях чаще не приводила к улучшению конечных исходов (выживаемости в первую очередь).

В то же время полученные данные о решающем влиянии кальцификации сосудов и клапанов сердца на судьбу пациентов заставляют пересмотреть важнейшие цели терапии МКН-ХБП, выдвигая на первое место вмешательства, снижающие риски кальцификации сердечно-сосудистой системы.

Важнейшим прогностическим фактором остается гиперфосфатемия, почти неизменно выходящая на первое место в сравнительных оценках рисков летальности, а также сосудистой кальцификации. Немаловажным фактором прогноза для жизни остаются перенесенные пациентами переломы. Паратиреоидэктомии в ряде случаев могут приводить к необратимому гипопаратиреозу и низкообменной остеодистрофии, ускоряющей сосудистую кальцификацию.

Европейская ассоциация диализа и трансплантации учредила специальную рабочую группу для проведения научных изысканий в области оценки индивидуальных и сочетанных рисков, связанных с компонентами МКН-ХБП, для формулировки лечебных целей и стратегий в достижении конечных точек (Cozzolino М. NDT, 2014).

В ожидании всесторонне обоснованных заключений, для вынесения которых потребуется продолжение хорошо спланированных клинических исследований, Рабочая группа Российского диализного общества по подготовке обновления Национальных рекомендаций по минеральным и костным нарушениям при ХБП обсудила место кальцимиметиков в современной тарапии МКН-ХБП в свете результатов новых исследований, опубликованных после подготовки рекомендаций.

Кальцификация

Кальцимиметик цинакалцет в сочетании с низкими дозами витамина D продемонстировал способность замедлять кальцификацию сосудов. В исследовании ADVANCE (Raggi P., 2011) на фоне терапии цинакалцетом отмечена тенденция к замедлению развития кальцификации коронарных артерий и митрального клапана сердца, а замедление кальцификации аортального клапана достигло статистической значимости в предустановленном анализе по шкале Агатстона; анализ по более чувствительной объемной шкале дал значимую разницу и в отношении коронарных артерий. В post-hoc-анализе ADVANCE (Bellasi A., 2013) у пациентов с исходной кальцификацией аортального клапана терапия цинакалцетом с низкими дозами витамина D приводила к меньшему прогрессированию кальцификации коронарных артерий по сравнению с традиционной терапией гиперпаратиреоза большими дозами витамина D, причем этот эффект был более выражен при большей исходной кальцификации коронарных артерий. Кальцифилаксия в длительном исследовании EVOLVE (Chertow G.M., 2012) в группе цинакалцета наблюдалась реже: 0,1 vs. 0,5 на 100 пациенто-лет (p = 0,009).

Таким образом, наличие сосудистой и клапанной кальцификации – аргумент в пользу выбора цинакалцета в терапии вторичного гиперпаратиреоза.

Простым и надежным методом оценки сосудистой кальцификации в реальной клинической практике является балльная шкала кальцификации брюшной аорты по боковому снимку живота (Kauppila L., 1997, 2008).

Паратиреоидэктомии

По данным крупного исследования EVOLVE (Chertow G.M., 2012), терапия цинакалцетом снижала вероятность паратиреоидэктомии в 2,5 раза (ОР – 0,43 [0,35 ÷ 0,53] < 0,001). Дополнительно риск увеличивали высокие уровни ПТГ, Са и фосфатов (на 8 % на каждые 100 пг/мл ПТГ, в 2,25 раза на каждые 0,25 ммоль/л Са, на 12 % на каждые 0,3 ммоль/л фосфатов). Аналогичные результаты применения цинакалцета демонстрировали регистрационные исследования (2005).

Терапия цинакалцетом может быть использована при невозможности провести паратиреоидэктомию или при отказе от нее. Длительная (до 2 лет) терапия цинакалцетом в сочетании с традиционной терапией приводит к уменьшению объема ПЩЖ (Meola M., 2009); при объеме железы < 500 мм3 уменьшение происходило вдвое, при объеме более 500 мм3 – на 20 %.

Переломы

По данным крупного исследования EVOLVE (Chertow G.M., 2012), терапия цинакалцетом снижала вероятность переломов на 11 % (ОР – 0,89 [0,75 ÷ 1,07]). Аналогичные результаты применения цинакалцета демонстрировали регистрационные исследования (2005). Помимо увеличения минеральной плотности кости цинакалцет способен улучшить гистологическую структуру кости: терапия цинакалцетом в течение года сопровождается снижением скорости остеогенеза, доли остеобластной и остеокластной поверхности, а также выраженности фиброза по результатам исследования BONAFIDE (ClinicalTrials.gov: NCT00261950).

Трансплантация

Цинакалцет эффективен в терапии гиперкальциемии, способствующей быстрому прогрессированию сосудистой кальцификации, у пациентов c гиперпаратиреозом после трансплантации почки (Evenepoel P. et al. Poster at ASN, 2013).*

Побочные эффекты и комплаентность

В исследовании IMPACT-SHPT тактика использования VDRA (активаторами рецепторов витамина D – VDRA) с добавлением в необходимых случаях цинакалцета дала лучшие, чем терапия цинакалцетом в сочетании с витамином D, результаты в отношении достижения суррогатных биохимических точек. Применение «парикальцитол-центрической» тактики было строго ограничено (протоколом) случаями без кальциемии выше 2,5 ммоль/л, без фосфатемии выше 2,09 ммоль/л и с уровнем произведения Са×Р менее 5,6 ммоль2/л2. В то же время использование «цинакалцет-центрической» тактики в этом отношении было бы свободнее, но сопровождалось иногда тошнотой и диареей, а также гипокальциемией, заставлявшими останавливать терапию.

Ряд исследований (OPTIMA, ACHIVE, ECHO) продемонстрировал высокую эффективность в отношении достижения суррогатных точек и безопасность на фоне терапии цинакалцетом в комбинации с низкими дозами витамина D, особенно при использовании соответствующего алгоритма подбора терапии (Messa P. et al. Clin JASN 2008).

Совместное применение цинакалцета и препаратов витамина D/VDRA позволяет снижать дозы и уменьшать побочные эффекты.

В связи с этим Совет экспертов-нефрологов рекомендует:

• При обновлении Национальных рекомендаций по минеральным и костным нарушениям при ХБП учесть данные об эффективности цинакалцета не только для коррекции лабораторных отклонений при МКН-ХБП, но и для вышеперечисленных групп пациентов.
• Подтверждением эффективности кальцимиметика цинакалцета являются результаты рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных в т.ч. на территории РФ, доказывающие высокую клиническую эффективность препарата для пациентов с МКН-ХБП на диализе.
• Цинакалцет (Мимпара) входит в список ЖНВЛП для лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе (код АТХ Н05ВХ, прочие антипаратиреоидные препараты).