Амилоидозом называют группу заболеваний, отличающихся большим разнообразием клинических проявлений, вызванных системным или локальным отложением в межуточной ткани фибриллярных белковых масс, имеющих общую физическую структуру, но различающихся по химическому составу фибрилл (F-компонент амилоида) и плазменного белка – пентраксина (Р-компонент амилоида) [1]. Среди всех форм амилоидоза наибольшее практическое значение имеют АА- и АL-варианты системного амилоидоза, которые протекают с вовлечением в патологический процесс многих органов; тем не менее чаще манифестируют симптомами моноорганного поражения [2]. Поражение почек – главный клинический признак АА- и AL-амилоидоза. При АА-типе почки поражаются в 100 % случаев, при AL-типе частота амилоидной нефропатии достигает 75 %.

Поражение сердца отмечают у большинства больных с AL-амилоидозом, для АА-типа амилоидоза поражение сердца менее характерно и выявляется только при эхокардиографии (ЭхоКГ). При первичном амилоидозе амилоид чаще всего откладывается вокруг коллагена в строме органа, что ведет к утолщению и уплотнению миокарда (т. н. резиновый миокард). Эти свойства миокарда приводят к резкому снижению его податливости, причем выраженность диастолической дисфункции левого желудочка во многом воспроизводит таковую при сдавливающем перикардите [3].

При амилоидном поражении сердца клинически отмечаются боли в груди, артериальная гипотензия, отличающаяся снижением пульсового АД, аускультативно – систолический шум, отражающий регургитацию на атриовентрикулярных клапанах. Кроме того, наблюдаются кардиомегалия с ранним развитием быстропрогрессирующей сердечной недостаточности, разнообразные нарушения сердечного ритма. Вследствие отложения амилоида в коронарных артериях возможно развитие инфаркта миокарда, а амилоидные отложения в клапанных структурах могут воспроизводить картину клапанного порока.

На электрокардиограмме регистрируются изменения в виде снижения вольтажа зубцов, возможно формирование патологических зубцов Q, что связывают с появлением очагов инфильтрации миокарда амилоидом и фиброза. ЭхоКГ-исследование выявляет концентрическое утолщение стенок левого и правого желудочков, увеличение массы левого желудочка, уменьшение объема полостей сердца, пониженную амплитуду движения стенок левого желудочка, умеренное снижение его фракции выброса, диастолическую дисфункцию миокарда левого желудочка, эхопозитивные включения в миокарде в виде мелких гранул, которые можно расценить как отложения амилоида, но они далеко не всегда доступны для визуализации. Возможен перикардиальный выпот. Характерным диагностическим признаком амилоидного поражения сердца считается сочетание низкого вольтажа на ЭхоКГ и эхокардиографических признаков, указывающих на увеличение массы миокарда [4].

Прогностически опасным симптомом при AL-амилоидозе является ортостатическая артериальная гипотензия, что обусловлено поражением вегетативной нервной системы. Артериальная гипотензия бывает также у больных с АА-типом амилоидоза, но в этом случае ее чаще связывают с надпочечниковой недостаточностью вследствие отложения амилоида в надпочечниках [5].

Несмотря на достаточную изученность, ранняя диагностика системного амилоидоза бывает затрудненной, что обусловлено значительной вариабельностью клинических признаков в дебюте заболевания. Поздняя диагностика амилоидоза на стадии тяжелого полиорганного поражения значительно ухудшает прогноз и препятствует применению современных методов лечения.

Приводим клинические наблюдения, демонстрирующие особенности поражения миокарда и трудности дифференциальной диагностики при системном амилоидозе.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 1

Больная М. 59 лет поступила в кардиологическое отделение с жалобами на выраженную слабость, головокружение, одышку при малейшей физической нагрузке и в горизонтальном положении, разнохарактерные боли в области сердца без четкой связи с физической нагрузкой, тошноту, рвоту, боли в эпигастрии. С 45 лет регистрировалась артериальная гипертензия (АГ) I–II степени. В 2003 г. в возрасте 54 лет перенесла не-Q-инфаркт миокарда передней стенки левого желудочка сердца, в дальнейшем отмечалась стенокардия напряжения II–III функционального класса (ФК), сохранялась АГ, уступавшая антигипертензивной терапии. Данные ЭКГ-исследования, выполненного в 2004 г., приведены в таблице.

Таблица

Ухудшение состояния с лета 2007 г., когда появились тошнота, головокружение, общая слабость, снижение АД до 90/60 мм рт. ст. (без приема антигипертензивных препаратов), в связи с чем госпитализирована в кардиологический стационар. За 3 месяца похудела на 20 кг.

В ходе обследования диагностирован нефротический синдром (протеинурия – 7,5 г/сут, гипопротеинемия – 62 г/л, гипальбуминемия – 30,2 г/л, гиперхолестеринемия – 17,3 ммоль/л). Кроме того, выявлены снижение удельного веса мочи до 1003, азотемия (креатинин – 168,1 мкмоль/л, мочевина – 10,1 ммоль/л). На ЭКГ – блокада правой ножки пучка Гиса, тахикардия (частота сердечных сокращений – 110/мин). Данные ЭКГ, выполненной в 2007 г., приведены в таблице. Обращало на себя внимание значительное увеличение толщины миокарда левого желудочка (толщина задней стенки – 1,69 см, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) – 2,27 см) и уменьшение его полости со снижением конечного диастолического и конечного систолического объемов по сравнению с 2004 г. При морфологическом исследовании слизистой прямой кишки, полученной при биопсии, констатирован положительный результат окраски конго-красным на амилоид. Диагностирован первичный идиопатический амилоидоз с поражением сердца, почек, вегетативной нервной системы и кишечника. Результаты стернальной пункции: данных за множественную миелому не обнаружено (плазматических клеток – 2 %). В ноябре 2007 г. переведена в нефрологическое отделение, где выполнена биопсия почки: окраска на амилоид положительная в стенках капилляров и клубочков. При типировании методом щелочного гуанидина подтвержден AL-тип амилоидоза.

При госпитализации в нефрологическое отделение в декабре 2007 г. начата специфическая терапия амилоидоза по схеме мелфалан (0,15 мг/кг в сутки) преднизолон (0,8 мг/кг в сутки) Отмечена незначительная положительная динамика в виде повышения АД (с 90/60 исходно до 135/80 мм рт. ст.), нормализации сывороточного креатинина (с 217 до 80 мкмоль/л), уменьшения головокружения, общей слабости.

В январе 2008 г. сохранялся развернутый нефротический синдром (протеинурия – 8,0 г/сут), концентрация креатинина в сыворотке крови увеличилась до 286 мкмоль/л, мочевины – до 21 ммоль/л). На ЭКГ отмечена незначительная отрицательная динамика (см. таблицу), при этом появилась обструкция выносящего тракта левого желудочка небольшой степени выраженности. Очередной курс терапии мелфаланом перенесла плохо: усилились тошнота, рвота, боли в эпигастрии.

Через месяц отмечено нарастание азотемии: (креатинин – 378 мкмоль/л), сохранялся нефротический синдром. Терапию мелфаланом решено прекратить в связи с развитием 4-й стадии хронической болезни почек (КФ по формуле Кокрофта–Голта – 15,5 мл/мин). Кроме того, у пациентки появились асимметрия лица, боли в левой заушной области, вытекание жидкой пищи из левого угла рта. Осмотрена неврологом: диагностированы невропатия левого лицевого нерва вторичного генеза на фоне системного амилоидоза, умеренный левосторонний периферический прозопопарез. Состояние больной прогрессивно ухудшалось, по настоянию родственников была выписана домой. Смерть пациентки наступила вследствие нарастающей артериальной гипотензии.

Таким образом, мы наблюдали течение первичного генерализованного AL-амилоидоза, при этом в клинической картине в равной степени доминировали симптомы поражения почек и сердца. Перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия, наличие таких факторов риска, как АГ, свидетельствуют также о наличии ишемической болезни сердца. Выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка значительно увеличилась за счет отложения амилоида, при этом сформировалась обструкция выносящего тракта левого желудочка. Закономерна динамика АД: многолетняя АГ сменилась периодом ее нормализации, в дальнейшем – артериальной гипотензией, сохранявшейся, несмотря на отмену антигипертензивных препаратов. Диагностика амилоидоза на стадии полиорганного поражения, быстрое прогрессирование почечной недостаточности не позволили продолжить активную терапию, временный эффект от которой нам, тем не менее, удалось зафиксировать.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 2

Больная Л. 41 года. В анамнезе в течение 2 лет повышение АД до 140/90 мм рт. ст., отеки голеней и стоп. При однократном исследовании мочи патологии не обнаружено. Исключался сосудистый генез отеков. На фоне непостоянного приема мочегонных отеки летом 2006 г. не рецидивировали. В августе 2006 г. по поводу ОРВИ принимала аспирин по 0,5 г 3 раза в день в течение 7 дней, на этом фоне появилась и прогрессировала одышка, наросли отеки нижних конечностей. Госпитализирована в терапевтическое отделение с диагнозом “острый миокардит”. При обследовании обнаружены повышение концентрации креатинина в сыворотке крови до 370 мкмоль/л, протеинурии – до 2 г/л, минимальный мочевой осадок. На ЭКГ определялись признаки гипертрофии правого и левого желудочков; при рентгенографии грудной клетки был выявлен базальный пневмосклероз. Названные клинические и лабораторные признаки, а также наличие кожного сетчатого ливедо позволили диагностировать системную склеродермию с развитием острой склеродермической почки (острая склеродермическая нефропатия). В сентябре 2006 г. больная переведена в нефрологическое отделение, где был отмечен значительный рост азотемии (креатинин – 1167 мкмоль/л). Проводился дифференциальный диагноз между быстропрогрессирующим нефритом и острым тубулоинтерстициальным нефритом лекарственного генеза. С учетом сохранного диуреза, отсутствия АГ, характера мочевого синдрома диагноз быстропрогрессирующего гломерулонефрита был отвергнут. Диагностирован лекарственный острый тубулоинтерстициальный нефрит с неолигурической острой почечной недостаточностью, в связи с чем проводилась терапия преднизолоном в дозе 40 мг в сутки per os.

В процессе обследования выполнена ЭКГ, выявившая увеличение толщины стенок левого желудочка (толщина задней стенки – 1,35 см, межжелудочковой перегородки – 1,4 см), увеличение массы левого желудочка при одновременном уменьшении размера его полости (индекс массы миокарда – 120,7; конечный диастолический размер – 3,15 см, конечный систолический размер – 2,32 см), неоднородная структура миокарда с гиперэхогенными включениями. С учетом обнаруженных изменений миокарда, а также “большой” протеинурии (3,5 г/сут) для исключения амилоидоза проведено морфологическое исследование слизистой десны и прямой кишки: окраска на амилоид оказалась положительной. Клинически диагностирован системный идиопатический амилоидоз, предположительно AL-типа, с поражением почек, миокарда, кожи, желудочно-кишечного тракта.

Терапия глюкокортикостероидами оказалась неэффективной. Высокий уровень азотемии требовал проведения заместительной почечной терапии. Неоднократные попытки формирования сосудистого доступа успеха не имели: отмечен ранний тромбоз как следствие амилоидной инфильтрации сосудов. Был начат программный гемодиализ через подключичный катетер. Несмотря на адекватную заместительную терапию, отмечено быстрое ухудшение состояния больной, она погибла в декабре 2006 г. на фоне полиорганной недостаточности и прогрессирующего снижения артериального давления (АД). При аутопсии был выявлен генерализованный амилоидоз с преимущественным поражением сердца, легких, почек.

Данное наблюдение демонстрирует злокачественное течение амилоидоза с быстрым ухудшением функции почек в результате преимущественного отложения амилоидных масс в почечном тубулоинтерстиции. Клинической манифестации и быстрому нарастанию почечной недостаточности способствовало, по-видимому, присоединение тубулоинтерстициального поражения, обусловленного бесконтрольным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. В представленном наблюдении результаты ЭКГ-исследования на основании характерных изменений сердца позволили предположить системный амилоидоз, что было подтверждено впоследствии. Особенностью данного наблюдения было наличие кожных изменений по типу сетчатого ливедо. Имитирующие склеродермию изменения описаны в литературе при обширной инфильтрации амилоидом кожи, подкожной клетчатки, сосудов кожи [3]. Однократное исследование мочи в дебюте заболевания, не выявившее изменений (в этот период возможна непостоянная протеинурия), привело к поздней диагностике системного амилоидоза и предопределило плохой прогноз.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ 3

Больной Г. 56 лет. Участвовал в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АС в 1986 г., после чего развилась тяжелая АГ, появилась стенокардия напряжения. В 1993 и 1995 гг. перенес острое нарушение мозгового кровообращения в бассейне левой средней мозговой артерии с левосторонним гемипарезом. В 2001 г. оперирован по поводу панкреонекроза, на этом фоне развился сахарный диабет, назначались пероральные сахароснижающие препараты, в течение последних двух лет – инсулинотерапия, величина гликемии – в пределах значений, отражающих субкомпенсацию. После оперативного вмешательства на поджелудочной железе отмечена неустойчивость стула, постоянно принимал ферментные препараты. Ухудшение состояния с сентября 2007 г., когда приступы стенокардии стали возникать и в покое, при этом АД снизилось до 90/60 мм рт. ст. с периодическим падением его до 40/0 мм рт. ст., сопровождавшимся синкопальными состояниями. Появилась и стала нарастать одышка при физической нагрузке, появились отеки нижних конечностей, достигавшие уровня колен. Госпитализирован в нефрологическое отделение в январе 2008 г. Выявлены развернутый нефротический синдром (протеинурия – 17,8 г/сут, общий белок крови – 51,2 г/л, альбумин – 30,6 г/л), умеренно выраженная анемия, нормальная концентрация креатинина и мочевины в плазме крови. На ЭКГ – признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. Эхокардиографически – незначительное расширение полости левого предсердия (4,12/4,25 см), гипертрофия миокарда левого желудочка (толщина межжелудочковой перегородки – 1,34 см, толщина задней стенки левого желудочка – 1,34 см), правого желудочка небольшой степени выраженности (толщина передней стенки правого желудочка – 0,55 см) без изменения размеров полостей желудочков. Глобальная сократимость левого желудочка в пределах нормы (фракция выброса – 65,1 %), нарушена его диастолическая функция. Структура миокарда неоднородна с гиперэхогенными включениями.

При осмотре больного в области ягодиц обнаружены плотные, безболезненные инфильтраты синюшного цвета, коричневая пигментация ягодичной, крестцовой области, множественные свищевые ходы с гнойно-геморрагическим отделяемым (см. рисунок). Дерматологом диагностирована хроническая кокцидоподобная пиодермия, актиномикоз параанальной области (диагноз был выставлен впервые, ранее больной скрывал наличие этих поражений).

Рисунок

Наиболее очевидным представлялось развитие нефротического синдрома в рамках диабетической нефропатии. Однако при биопсии десны получена положительная окраска на амилоид (диагностическая нефробиопсия не проведена из-за выраженной гипотонии, синкопальных состояний). Препарат консультирован на кафедре патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова: при дорезке биопсийного материала с последующей окраской конго-красным обнаружены отложения амилоида в стенках мелких сосудов собственной пластинки слизистой оболочки десны. После обработки дополнительных срезов методом щелочного гуанидина выявлено, что конгофилия амилоидных масс и их свойство двойного лучепреломления в поляризованном свете исчезают через минуту от начала инкубации, что свойственно для АА-амилоида.

Таким образом, был диагностирован АА-амилоидоз. Наиболее вероятной причиной его развития явились хроническая пиодермия и актиномикоз ягодичных областей.

Проведена антибактериальная и антимикотическая терапия, лазеротерапия с положительным местным эффектом. Однако общее состояние больного ухудшалось: нарастали отеки, протеинурия увеличилась до 43 г/сут. На фоне тяжелой надпочечниковой недостаточности (кортизол крови – 100 нмоль/л) прогрессивно снижалось АД, некоторой стабилизации удалось достигнуть при назначении препарата с минералокортикоидной активностью (кортинефф 100 мг/сут). На ЭКГ появились гиперэхогенные включения на дистальных отделах створок митральных клапанов, обструкция выносящего тракта левого желудочка (толщина базального сегмента межжелудочковой перегородки – 1,97 см). Пациенту назначен диметилсульфоксид, однако в связи с появлением частого жидкого стула, болей в животе этот препарат был отменен.

Состояние оставалось тяжелым: сохранялись выраженная гипопротеинемия, гипоальбуминемия, артериальная гипотония, появилось ухудшение функции почек (креатинин – 345 мкмоль/л), тяжелая анемия. В апреле 2008 г. на фоне прогрессирующей гипотонии и отека головного мозга наступила смерть.

В приведенном клиническом наблюдении АА-амилоидоз сформировался на фоне длительно существовавшего глубокого микоза с вторичным бактериальным инфицированием у иммунологически скомпрометированного в связи с наличием сахарного диабета пациента. В клинической картине заболевания доминировало поражение почек с развитием типичного для АА-амилоидоза тяжелого нефротического синдрома. Одновременно развивалось поражение миокарда, крайне редко встречающееся при АА-амилоидозе. Амилоидное поражение миокарда клинически проявлялось синкопальными состояниями, что представляет собой нередкое проявление кардиопатического AL-амилоидоза и является следствием неспособности сердца увеличивать сердечный выброс при физической нагрузке из-за рестрикции левого желудочка, поражения предсердий, постуральной артериальной гипотензии [3]. Общепризнанно, что обмороки у подобных больных являются прогностически неблагоприятным признаком – абсолютное большинство таких пациентов погибают в течение года от начала симптоматики, что наблюдалось и у данного больного. Эхокардиографически отмечена гипертрофия преимущественно левого желудочка, связанная с длительной АГ, при этом не было типичного для кардиопатического амилоидоза уменьшения полостей желудочков сердца и нарушения глобальной сократимости левого желудочка, как это было в предыдущих клинических наблюдениях. Однако наличие гиперэхогенных включений в миокарде и на створках клапанов, а также появление обструкции выносящего тракта левого желудочка являлись характерными признаками амилоидоза миокарда.

Таким образом, редкость системного амилоидоза с поражением миокарда не следует преувеличивать. В течение 10 лет мы наблюдали 35 случаев этого заболевания (из них 15 – AL-амилоидоза), подтвержденных данными биопсии и аутопсии. Практически в каждом из этих случаев имелись затруднения в диагностике как на догоспитальном этапе, так и в стационаре. Врачу-нефрологу по праву отводится ведущая роль в диагностике системного амилоидоза. Не вызывает сомнения необходимость исключения амилоидоза при наличии нефротического синдрома, однако его признаки наблюдаются далеко не у всех больных, особенно при первичном обследовании. Знание особенностей поражения сердца при системном амилоидозе поможет ранней диагностике амилоидоза. В последние годы в клиническую практику широко внедряются новые активные методы лечения и профилактики системного амилоидоза, поэтому своевременная верификация диагноза позволяет рассчитывать на определенное улучшение прогноза этой категории пациентов.

Список сокращений:

ИММ ЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка

КДР ЛЖ – конечный диастолический размер левого желудочка

КСР ЛЖ – конечный систолический размер левого желудочка

КДО ЛЖ – конечный диастолический объем левого желудочка

КСО ЛЖ – конечный систолический объем левого желудочка

ФВ – фракция выброса

ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка

МЖП – межжелудочковая перегородка

ЛП – левое предсердие

ПП – правое предсердие

ПЖ – правый желудочек

ПСПЖ – передняя стенка правого желудочка

СДЛА – систолическое давление в легочной артерии.