Для меня большая честь – участие в сборнике, посвященном профессору Е.М. Тарееву, известному во всем мире своими работами по болезням почек. Трудно выбрать подходящую тему, но я решил остановиться на одной, интересующей всех нефрологов, – объективной оценке лекарств, применяемых в настоящее время в нефрологии.

Лечение болезней почек особенно развивается в последние 25 лет. Этому способствует появление новых лекарств и других терапевтических средств, эффективность которых и возможные побочные действия нуждаются в проверке.

В тех случаях, когда польза от лекарства и риск его применения примерно одинаковы, можно рекомендовать его терапевтическое испытание. Примером может быть приносящее несомненную пользу лечение юношеского диабета инсулином или пернициозной анемии циапоко-баламином. Примером неприемлемого риска является применение талидомида при беременности или динитро-фенола при ожирении. Проводить терапевтическое испытание в обеих последних ситуациях было бы неэтично и не столь необходимо. При назначении антикоагулянтов для предупреждения повторного инфаркта миокарда польза и риск равно сбалансированы; здесь как раз результаты терапевтических испытаний оказались противоречивыми.

Клиническое испытание предпринимается для выяснения целесообразности применения данного лекарства при данном заболевании, а также для того, чтобы выработать схему наиболее подходящих доз и установить особенности реакции на лечение при различных вариантах заболевания. Разумеется, если реакции на лечение неоднородны, план исследования усложняется. Большое значение для планирования соответствующего испытания имеют частота заболевания и острота его течения. Не так уж сложно проследить действие лекарства при остром, часто встречающемся заболевании. Намного больше проблем возникает при оценке терапии хронических рецидивирующих болезней, а если они к тому же редко встречаются, практически невозможно оценить результаты лечения достаточного числа больных в приемлемый период времени. Если в одном центре возможность наблюдения достаточного количества больных сомнительна, к испытанию привлекаются другие центры, однако при этом трудно разработать унифицированную оценку результатов испытания с учетом общей терапии. При проведении испытания в нескольких центрах для оценки можно использовать метод, известный как “последовательный анализ”, полностью описанный Armitage [1], в котором положительные и отрицательные результаты (в число последних входят смертельные исходы) сопоставляются в леченой и контрольной группах больных. Основные мысли по поводу терапевтических испытаний были высказаны в сборнике работ, изданном Witts [3]. Эти положения существенны как для нефрологии, так и для других областей медицины.

Эффект антибиотиков изучался при остром нефрите, как и действие антигистаминных препаратов и даже постельного режима. Не удивительно, что результаты оказались неубедительными; непосредственный результат почти всегда благоприятный, а правильная оценка длительного лечения требует контроля, который был невыполнимым в клинических условиях.

В этой статье мне хотелось бы остановиться на проблеме, по которой у меня как секретаря созданной при Комитете по научным изысканиям в медицине группы, объединяющей опыт многих центров по лечению нефротического синдрома гормонами, накоплен большой личный опыт. Группа была создана в 1962 г. и только в конце 1960-х гг. начала публиковать свои данные. Это может свидетельствовать о том, что терпение – основное качество, характеризующее исследователей в этой области нефрологии. Нельзя утверждать, что проведенное клиническое испытание полностью успешно, но, полагаю, оно способствует углублению знаний о нефротическом синдроме и наряду с этим имеет практическое значение.

В начале испытания применяли стероиды, мало задерживающие соль (преднизон, преднизолон), что и обеспечивало значительный успех в лечении больных с нефротическим синдромом. Увеличения диуреза и уменьшения протеипурии обычно достигали применением стероидов. Благоприятный результат был особенно выраженным у детей, чем и объясняется приверженность педиатров к стероидной терапии. У больных детей, в отличие от взрослых, наблюдалась не только выраженная ремиссия, но и меньше побочных действий гормональной терапии даже при длительном ее применении, поэтому трудно было убедить врачей, что этически допустимо не назначать больным контрольной группы лекарство, которое было причиной стойкой ремиссии у ряда больных основной группы.

Однако детальное изучение результатов длительной стероидной терапии (в противоположность ремиссии, вызванной коротким курсом лечения) затруднительно, поскольку некоторое спонтанное улучшение состояния больного может быть принято за успех стероидной терапии. Эта оговорка не относится к лечению диуретическими и антибактериальными препаратами, без которых больные нефротическим синдромом погибали раньше.

Решение провести лечение у каждого больного принималось лишь после основательного обсуждения. Любой врач, принимающий участие в испытании препаратов, мог назначить стероиды, если для больного было опасно пребывание в контрольной группе.

Кроме того, возникали значительные практические трудности, связанные с различными клиническими вариантами течения нефротического синдрома, которые до некоторой степени отражают гистологическое разнообразие рассматриваемой почечной патологии. У отдельных больных может наступить полная и длительная ремиссия без лечения, в то время как у другого развивается почечная недостаточность, несмотря на устранение благодаря, казалось бы, успешному лечению отеков и гипертензии. Бесспорно, имеются больные, у которых протеинурия исчезает во время лечения стероидами и вновь возникает при прерывании лечения. У части больных, в основном мембранозным гломерулонефритом, па фоне лечения сохраняется протеинурия, но почечное поражение не прогрессирует. Вследствие такого клинического разнообразия трудно выработать критерии эффективности стероидной терапии на небольшой группе больных, наблюдаемых в одном центре.

Клиническая вариабельность до некоторой степени, но лишь частично связана с различиями гистологической картины, изученной при биопсии почек. Эта процедура сопряжена с некоторым риском, но общепризнанно, что польза для больного благодаря возможности выявления излечимых, отличных от гломерулонефрита заболеваний перевешивает риск. С точки зрения практики несомненно важно знать, во-первых, что у больного имеется гломерулонефрит, а не другая причина нефротического синдрома, и, во-вторых, действительно ли поражение гломерул минимальное или более выраженное, а при наличии такового – имеет ли оно мембранозный или пролиферативный характер. Каждый препарат исследовался двумя патологами. Для практических целей выделяли лишь три типа изменений, пренебрегая строгим гистологическим анализом: минимальные, мембранозные и пролиферативные. Последний тип включал не только все варианты чисто пролиферативных изменений, но и несколько случаев, когда были обнаружены как мембранозные, так и пролиферативные изменения. Оба патолога пользовались критериями Brewer [2].

Клиническими критериями диагноза “нефротический синдром” были: отек (имеющийся или недавно возникший), протеинурия (5 г или более за сутки) и гипоальбуминемия (сывороточный альбумин менее 3 г%).

Испытанию предшествовало обследование, включившее почечную биопсию, больных в возрасте 15 лет и старше, не леченных стероидами и не имевших спонтанной ремиссии в течение 4 недель. За 3,5 года (из 19 центров) отобрано 125 больных: несколько меньшее количество было исключено по разным причинам (предварительное использование стероидов, не отвечающие требованиям биопсийные препараты и т. п.). Минимальные гистологические изменения выявлены у 31 больного (25 %), мембранозные – у 19 (15 %) и пролиферативные – у 75 (60 %). Кроме умерших больных все поступившие на обследование были прослежены по крайней мере 2 года. Больные каждого гистологического типа были разделены на основную (“преднизолоновую”) и контрольную группы. В первые 4 недели лечения доза преднизолона не была строго ограниченной (так как главной целью исследования было изучение длительного воздействия), а затем составила 20–30 мг в день. Больным контрольной группы проводилось то же стандартное лечение, за исключением стероидов или АКТГ. Остановимся па основных результатах наблюдений.

Единственно выраженным, бесспорным и статистически достоверным благотворным действием преднизолона в использованных дозах является раннее снижение протеинурии с соответствующим улучшением уровня сывороточного альбумина. Это благотворное действие было практически ограничено больными с минимальными гистологическими изменениями, причем у контрольных больных этого типа протеинурия также уменьшалась, но более медленно. Существенных различий в уровне артериального давления у больных основной и контрольной групп не было.

О функции почек судили по уровню мочевины крови, креатинина плазмы и клиренса креатинина. По этим критериям функция почек несколько улучшилась у больных, леченных преднизолоном (со всеми типами гистологических изменений), по сравнению с контролем, но разница не была статистически достоверной. Тем не менее нельзя исключить, что длительное применение стероидов способствует сохранению функции почек.

Следует учесть опасность осложнений с возможным смертельным исходом вследствие стероидной терапии. У большинства больных основной группы проявлялись минимальные побочные действия стероидного лечения: лунообразное лицо, стрии, кровоизлияния. У некоторых больных возникали более серьезные, но не фатальные осложнения: кровотечения из пептической язвы, кандидамикоз, туберкулез или инфицирование патогенными кокками.

Неблагоприятным исходом считали не только смерть, но и переход на гемодиализ, поскольку последнее означает, что собственная функция почек становится недостаточной для сохранения жизни. В этом смысле неблагоприятный исход наступил у 17 больных из 61, леченного преднизолоном, и только у 12 из 64 контрольных больных. Эти различия не являются существенными, но очевидно, что преобладание неблагоприятных исходов в основной группе не связано непосредственно с прогрессированием почечного заболевания. При дальнейшем анализе причин этого явления было показано, что 7 неблагоприятных исходов в основной и только 1 в контрольной группах были обусловлены кардиоваскулярными причинами.

Смертность во время испытания прослежена с помощью последовательного анализа. Возможно, этот метод приводит к ложным выводам при оценке лечения, иногда вызывающего осложнения в начале курса, но эффективного при длительном применении. Из-за угрозы близкой смерти особенно тяжелобольные были исключены из основной группы, и это могло сказаться на общих результатах испытания. С другой стороны, испытание, возможно, полезного средства иногда приходится прерывать из-за гибели больных вследствие побочного действия препарата.

Клинические наблюдения в целом позволяют оценить действие преднизолона положительно, особенно у больных с минимальными гистологическими изменениями. С другой стороны, была показана реальная опасность длительной стероидной терапии. Опасность особенно велика для пожилых больных при наличии гипертонии. С практической точки зрения представляется целесообразным таким больным давать стероиды осторожно и не назначать их на длительный период. Молодые больные, особенно дети, лучше переносят умеренные дозы стероидов, но длительное лечение их малооправданно, если нет указаний, что в прошлом ремиссии достигались стероидной терапией.

Мы детально обсуждали этот раздел терапевтического опыта в нефрологии не только потому, что знакомы с ним, по и потому, что имеются типичные затруднения. Это обсуждение привело к некоторым полезным выводам, имеющим реальную практическую ценность для лечения болезни, доставляющей большие страдания больным.