Хроническая болезнь почек (ХБП) является актуальной проблемой общественного здравоохранения. В последние десятилетия отмечается рост распространенности ХБП, что обусловлено в большей степени увеличением частоты хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ), а не первично почечной патологией [1, 2]. Известно, что даже небольшое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) связано со значительным сокращением продолжительности жизни [3]. ХБП признана в качестве независимого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, являясь, по мнению большинства исследователей, эквивалентом ишемической болезни сердца [4, 5]. Прогноз ХБП определяется, с одной стороны, темпами снижения почечной функции, с другой – прогрессированием экстраренальной, в первую очередь сердечно-сосудистой, патологии. Известно, что ХБП на ранних стадиях протекает бессимптомно, что существенно усложняет ее раннюю диагностику [1, 6–8]. В связи с этим были сформулированы и предложены факторы риска (ФР) развития и прогрессирования ХБП [1, 2]. К основным из них относятся пожилой возраст, мужской пол, курение, ожирение, дислипидемия, принадлежность к некоторым этническим группам, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии (АГ), аутоиммунные и воспалительные процессы, гипергомоцистеинемия, анемия, прием нефротоксичных препаратов, заболевания почек в анамнезе, нарушения фосфорно-кальциевого обмена [1, 2, 5]. В настоящее время доказано, что высокая коморбидность и наличие ФР не только приводят к развитию ХБП, но и являются причиной высокой смертности на начальных этапах диализа [9, 10]. Многие из ФР ХБП совпадают с ФР ХНИЗ, поэтому принято считать, что основной вклад в формирование ХБП вносят АГ, ожирение, сахарный диабет [6, 7, 9–11].

По мнению некоторых авторов, в роли инициатора почечной дисфункции может выступать и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [12]. ХОБЛ является ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире, что связано как с высокой распространенностью, достигающей 20% в популяции, так и с выраженными системными эффектами заболевания [13]. Основным этиологическим фактором ХОБЛ является табакокурение (активное и пассивное), а также вдыхание поллютантов и продуктов сгорания биоорганического топлива [14]. Во всем мире, особенно в странах с высоким уровнем курения и неблагоприятной экологической обстановкой, происходит увеличение распространенности ХОБЛ [15].

Одним из основных факторов, усложняющим терапевтические подходы к управлению ХОБЛ, является тот факт, что ХОБЛ редко является изолированным заболеванием. Возраст и табакокурение – ФР развития и ряда других ХНИЗ, что обусловливает широкий спектр коморбидной патологии у больных ХОБЛ [16, 17]. Анализ данных исследования NHANES показал, что 96% больных ХОБЛ в возрасте 45 лет и старше имеют по крайней мере одно сопутствующее заболевание, а более чем у половины из них регистрируют три и более коморбидных заболеваний [17]. Наличие сопутствующих заболеваний настолько ухудшает контроль основного заболевания, что этот факт подчеркивается даже в определении ХОБЛ по GOLD (Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких): «ХОБЛ – заболевание, которое надо предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на воздействие патогенных частиц или газов. У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ» [15]. Чаще всего к коморбидным заболеваниям при ХОБЛ относят ССЗ, остеопороз, тревожно-депрессивные расстройства, метаболический синдром [15–18].

В последнее время во всем мире отмечается интерес к изучению дисфункции почек, развивающейся при ХОБЛ [12, 19]. Одним из первых, проведенных в этом направлении исследований, стало когортное исследование Y.R. van Gestel и соавт., показавшее, что ХОБЛ независимо ассоциируется с ХБП, а тяжесть течения ХОБЛ связана с повышением летальности пациентов с ХБП [20]. В другом исследовании, проведенном National Health Insurance Research (Тайвань), включившем 7739 пациентов с ХОБЛ, наблюдавшихся в течение 11 лет, подтверждается взаимосвязь между ХОБЛ и ХБП независимо от пола и доказано увеличение риска развития ХБП у больных ХОБЛ в 1,6 раза [21]. Данные египетских исследователей I. Elmahallawy M.A. Qora демонстрируют высокую распространенность ХБП среди больных ХОБЛ, достигающую 48% [22]. Напротив, в норвежском исследовании Bergen COPD Cohort Study (BCCS), в котором для оценки СКФ применена формула Кокрофта–Голта, завышающая истинные значения клубочковой фильтрации, зарегистрирована более низкая частота ХБП (18%) у больных ХОБЛ [23]. По мнению зарубежных исследователей, основными причинами развития дисфункции почек у больных ХОБЛ могут быть общие ФР: курение, возраст, принадлежность к мужскому полу [20–22]. Кроме того, ФР ХБП при ХОБЛ могут выступать системное воспаление, нарушение фосфорно-кальциевого обмена, дислипидемия, анемия, прием глюкокортикоидов и высокая лекарственная нагрузка [1, 2, 23, 24]. По мнению других исследователей, оксидативный стресс, повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), хроническое воспаление, повышение уровней мочевой кислоты и гомоцистеина, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, анемия являются не ФР ХБП, а начальными проявлениями почечной дисфункции [25, 26]. Рассмотрим основные факторы риска ХБП у больных ХОБЛ.

Курение

Известно, что табакокурение оказывает неблагоприятное воздействие на различные метаболические процессы, вызывая увеличение уровня свободных жирных кислот, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), глюкозы и снижение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), что инициирует атерогенез и как следствие – приводит к ухудшению почечной перфузии [27]. Курение вызывает прогрессирование ХБП, индуцируя эндотелиальную дисфункцию клубочков и провоцируя возникновение и прогрессирование альбуминурии [28]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о курении как о доказанном ФР снижения СКФ и развития АУ. Так, в 25-летнем исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), А. Ishani и соавт. показано, что курение сигарет повышает риск развития ХПН у мужчин среднего возраста на 84% по сравнению с некурящими [29]. В многоцентровом проспективном исследовании CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort), включившем как мужчин, так и женщин, показано, что у курильщиков и некурящих, но имеющих анамнез курение, выше риск развития и прогрессирования ХБП по сравнению с никогда не курящими [30]. В исследовании А.С. Ricardo и соавт. показано, что среди пациентов с ХБП более низкий риск развития кардиоваскулярных осложнений имеют некурящие [31]. В работах D. Chandra и соавт., проведенном с участием 500 курильщиков, обнаружена тесная статистическая взаимосвязь между наличием и выраженностью эмфиземы легких и степенью снижения СКФ [32]. В многоцентровом исследовании, включившем более 600 диализных пациентов, обнаружено, что табакокурение служит значимым ФР прогрессирования ХБП [33]. В работах Y. Bentata и соавт. показано, что курение вызывает прогрессирование нефропатии и альбуминурии у больных СД [34]. Однако, как показывают зарубежные авторы, ХБП развивается не только у курильщиков, изначально имеющих ту или иную патологию. Так, в недавно проведенном 6-летнем проспективном исследовании среди здоровых японских мужчин среднего возраста выявлена ассоциация курения с повышением в 1,51 раза риска развития протеинурии и в 1,32 раза – гиперфильтрации как начального этапа развития почечной дисфункции вследствие повышения проницаемости эндотелия и повышения внутриклубочкового капиллярного давления [35]. Точный механизм инициации почечной дисфункции у курильщиков до сих пор не известен. Высказано предположение, будто сигаретный дым в конечном итоге приводит к почечной вазодилатации и клубочковой гиперфильтрации, опосредованной повышением мочевого циклического гуанозинмонофосфата и высвобождением NO и предсердного натрийуретического пептида [36]. Табакокурение провоцирует окислительный стресс, способствующий катализированию перекисного окисления арахидоновой кислоты в 8-изопростан (8-ИП), что приводит к повышению его уровня. Только у курильщиков обнаруживается обратная взаимосвязь между СКФ и 8-ИП, что свидетельствует о роли окислительного стресса в формировании начальных этапов дисфункции почек у данной категории обследованных [37].

Персистирующее воспаление

Ключевым моментом в развитии ХОБЛ является хроническое диффузное воспаление дыхательных путей [15]. Многочисленные исследования показали, что маркеры воспаления при ХОБЛ обнаруживаются не только локально в респираторном тракте, но и в системном кровотоке, что проявляется повышением количества лейкоцитов и уровня белков острой фазы, интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухолей (ФНО-α). Точные механизмы развития системного воспаления при ХОБЛ изучены недостаточно. В литературе имеются данные о том, что ХОБЛ является первично системным заболеванием с генетической предрасположенностью и в его основе лежит генерализованная воспалительная реакция, вторично затрагивающая респираторную систему. Исследователи объясняют это тем, что лишь у 20–30% курильщиков развивается ХОБЛ [38]. Кроме того, уровень и клеточный состав воспалительной реакции между больными ХОБЛ и курильщиками с длительным анамнезом, но без данного диагноза совершенно одинаков, имеются различия лишь в выраженности воспалительной реакции [39]. Согласно другой теории, различия в заболеваемости ХОБЛ среди курильщиков объясняются тем, что только у генетически восприимчивых лиц табакокурение индуцирует изменения в легких, нарушая целостность эпителия, что стимулирует аутоантигенную реакцию и реализует системные эффекты ХОБЛ [40]. Вместе с тем большая часть исследователей придерживается мнения, согласно которому респираторная система представляет собой периферический очаг воспаления, из которого происходит выброс стресс-индуцированных цитокинов и свободных радикалов в системный кровоток с последующей активацией лейкоцитов периферической крови и клеток-предшественников в костном мозге посредством стимуляции провоспалительными медиаторами, выделяемыми клетками респираторной системы, что нарушает динамическое равновесие в системе «протеолиз–антипротеолиз» [41, 42]. Биомаркерами хронического воспаления у пациентов с ХОБЛ служат нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты [43]. Под влиянием пусковых механизмов нейтрофилы, циркулирующие в крови, в большом количестве концентрируются в легких и являются основным источником свободных радикалов, биологически активных веществ и ферментов. Нейтрофилы выделяют массу лизосомальных ферментов, нейтрофильной эластазы (НЭ), металлопротеиназ, которые наряду с цитокинами (IL1-15, TNFα, TNF-β и др.) считаются основным медиаторм воспаления при ХОБЛ [44]. В условиях высокой концентрации нейтрофилов в дыхательных путях нарастает дисбаланс системы «протеолиз–антипротеолиз» и «оксиданты–антиоксиданты», развивается «оксидативный стресс», способствующий еще большему выделению свободных радикалов в респираторной системе [45]. Вследствие «оксидативного стресса» происходит истощение местных ингибиторов протеаз, что наряду с выделением большого количества нейтрофильных протеаз приводит к нарушению эластической тяги стенки альвеол, вовлечению в патологический процесс легочной ткани и развитию эмфиземы [46, 47]. Оксидативному стрессу у больных ХОБЛ помимо курения могут способствовать инфекции дыхательных путей, вызывающие активацию и привлечение фагоцитирующих клеток в легкие, стимулирующие продукцию активных форм кислорода фагоцитами во всех органах и тканях [46, 47].

Таким образом, формирующиеся при ХОБЛ патогенетические нарушения в виде хронического системного воспаления, оксидативного стресса, дисбаланса системы «протеолиз–антипротеолиз», вентиляционно-перфузионных нарушений создают основу для развития дисфункции почек. Вместе с тем системная воспалительная реакция вызывает повреждение эндотелия. Установлен ряд механизмов, способствующих этому эффекту: воспалительные цитокины, включая IL-1, IL-6 и TNF-α, в ответ на действие которых повышается проницаемость эндотелия. Окислительный стресс вызывает сужение кровеносных сосудов и увеличение поглощения окисленного холестерина ЛПНП, а также ингибирование оксида азота, что приводит к еще большей вазоконстрикции [47]. Многочисленные работы последних лет показали, что около трети всего эндотелия локализуется в микроциркуляторном русле почек и более крупных почечных сосудах, поэтому почки являются первоначальной мишенью для повреждающих факторов в патологическом каскаде с вовлечением эндотелия, в т.ч. при ХОБЛ [48]. Характерной особенностью ХОБЛ является наличие обострений, как правило, связанных с усилением воспалительной реакции. Системное воспаление, особенно при наличии частых обострений, формирует широкий спектр коморбидной патологии, в т.ч. вызывает дисфункцию почек [49]. Результаты исследования C.-Y. Chen и соавт. продемонстрировали влияние воспаления и гипоксии у больных ХОБЛ на функцию почек с развитием ХБП с повышением риска развития ХБП в 1,6 раза по сравнению с общепопуляционным [21]. Вместе с тем при бронхиальной астме риск развития ХБП существенно ниже, чем при ХОБЛ, что показано в исследовании J.F. van Boven и соавт. [50]. Роль воспалительных маркеров в формировании дисфункции почек показана и в исследовании K. Luttropp и соавт. [51]. В исследовании M. Barakat и соавт., включившем 189 561 пациента с ХОБЛ, выявлено влияние обострения ХОБЛ на развитие ОПН и более высокую летальность больных ХОБЛ при развитии ОПН [52].

Дислипидемия

В ряде исследований показано, что нарушения липидного обмена служат источником хронического неконтролируемого системного воспаления. В настоящее время плазменные липопротеины признаны фактором, повышающим риск сердечно-сосудистых заболеваний [53]. Общий холестерин (ОХ) и его фракции – липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и триглицериды (ТГ) – наиболее изучены в ассоциации с легочной функцией у больных ХОБЛ [53]. В исследовании D. Gunell и соавт. проанализированы данные 2338 пациентов среднего возраста, показавшие обратную взаимосвязь между объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и уровнем ОХ у мужчин и женщин [54]. В исследовании NHANES III уровень ЛПВП и ОХ положительно коррелировал с объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), тогда как уровень ЛПНП был отрицательно взаимосвязан с ОФВ1 [17]. Системное воспаление при ХОБЛ сопровождается мембранодеструктивными процессами с высвобождением производных липидов – потенциальных химических медиаторов воспаления (простагландины, лейкотриены), что в свою очередь приводит к нарушению липидного обмена [55]. У 30–40% больных ХОБЛ развивается дислипидемия, формирующаяся по типу порочного круга: с одной стороны, она развивается в результате воспаления, с другой – создает условия для развития и поддержания системной воспалительной реакции [56]. Исследования R.A. Zager и соавт. показали, что накопление липидов сосудистой стенкой в условиях ишемии происходит по типу защитной цитопротективной реакции, имеющей решающее значение для выживания клеток. Вместе с тем, сохраняясь в условиях хронического воспаления, защитная цитопротективная реакция становится неадекватной и способствует прогрессированию нефросклероза [57]. Аналогичные данные получены и в исследовании N. Le Clef и соавт., изучавших восстановление почек после острого повреждения [58]. Из вышеизложенного очевиден вклад неблагоприятных эффектов ЛПНП в системные проявления ХОБЛ в отличие от положительных эффектов ЛПВП относительно предотвращения повреждения тканей легких и некоторых иммунологических эффектов [58]. Дислипидемия не только связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, но и является ФР ХБП. Развитие и прогрессирование дисфункции почек в условиях гиперлипидемии с развитием гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза было подтверждено в ряде экспериментов на животных [60–62]. В некоторых эпидемиологических исследованиях показано, что дислипидемия связана с более высоким риском развития ХБП в общей популяции [63]. Накопление триглицеридов и продуктов распада липидного обмена в крови больных ХБП также обладает мощным атерогенным и провоспалительным действиями на сердечно-сосудистую систему и почечный кровоток [63]. Дислипидемия часто встречается у пациентов с ХБП и характеризуется повышением плазменной концентрации триглицеридов, ЛПОНП и снижением ЛПВП [64, 65]. Гиперхолестеринемия, как известно из многих исследований, возникает уже на ранних стадиях почечной дисфункции и становится более выраженной с увеличением степени тяжести заболевания [64, 65].

Существует масса доказательств взаимосвязи между атеросклерозом и прогрессированием ХБП, приводящей к повышению кардиоваскулярной смертности среди пациентов с ХБП [60–63]. Понимание патогенеза повреждения сосудов при атеросклерозе обеспечивает и понимание механизмов, приводящих к дисфункции почек. В стенках кровеносных сосудов циркулирующие липиды связываются и захватываются молекулами внеклеточного матрикса, где они подвергаются окислению [64]. Этот процесс усиливается в условиях повышенных уровней липидов в плазме. Макрофаги фагоцитируют окисленные липиды, превращаясь в пенистые клетки, высвобождающие цитокины, которые в свою очередь еще больше привлекают макрофаги, что в результате нарушает функцию клеток эндотелия, вызывает миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток [65]. В итоге клетки гладкой мускулатуры также накапливают липиды, что нарушает их ответ на воспалительные стимулы и приводит к накоплению внеклеточного матрикса, образованию коллагена; гломерулярные клетки повторяют каскад этих реакций [65]. Таким образом, подобные патогенетические механизмы способствуют прогрессированию не только атеросклероза, но и ХБП.

Лекарственная нагрузка при ХОБЛ

В исследовании D.W. Mapel и соавт. установлено, что больные ХОБЛ используют примерно на 50% больше сердечно-сосудистых препаратов и почти в 2 раза больше антибиотиков, анальгетиков и психотерапевтических препаратов, чем в сопоставимой по возрасту и полу контрольной группе [66]. В проведенном нами ранее исследовании выявлено, что у 36% больных ХОБЛ отмечается частый прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (>4 стандартных доз в месяц на протяжении 3 месяцев и более) [67]. Основным механизмом нефротоксичности НПВП является снижение синтеза простагландинов, оказывающих вазодилатирующий эффект, что приводит к повышению тонуса приносящей артериолы, уменьшению кровотока в клубочке и снижению образования мочи. За счет указанного механизма даже кратковременный прием НПВП может приводить к повышению АД и уменьшению эффективности антигипертензивных препаратов, задержке жидкости с развитием отеков и риску развития ОПН. При длительном приеме НПВП имеется высокий риск развития анальгетической нефропатии, которая играет существенную роль в структуре терминальной ХПН. Одним из ФР ХБП также является терапия глюкокортикостероидами (ГКС). До недавнего времени считалось, что ингаляционные ГКС, используемые в лечении больных ХОБЛ, не оказывают системного воздействия. Вместе с тем есть данные, свидетельствующие, что часть ингаляционных ГКС (10–40%), не достигающих трахеобронхиального дерева, попадает в общий кровоток и может реализовывать ряд системных эффектов, таких как нарушение фосфорно-кальциевого обмена, симптоматическая гипертензия, гипергликемия, дислипидемия [68].

Таким образом, табакокурение, высокая частота дислипидемии при ХОБЛ наряду с хроническим системным воспалением, оксидативным стрессом, дисбалансом системы «протеолиз–антипротеолиз», вентиляционно-перфузионными нарушениями с развитием перманентной гипоксии, высокой лекарственной нагрузкой могут оказать неблагоприятное воздействие на функцию почек, способствуя развитию и прогрессированию ХБП среди данной категории пациентов.