Введение

Минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек (МКН-ХБП) в значительной степени ответственны за ускоренную кальцификацию сосудов больных уремией и тесно связаны с неблагоприятными исходами ХБП [1, 2]. Одним из вариантов МКН-ХБП является вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), сопровождающийся изменением лабораторных показателей кальция (Са), фосфора (Р), паратиреоидного гормона (ПТГ) и нарушением физиологии сердечно-сосудистой и костной систем [3]. Хотя существующая терапия ВГПТ часто успешно улучшает лабораторные параметры минерального обмена, в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) пока не удалось однозначно доказать ее успешность в улучшении клинических исходов заболевания, таких как общая и сердечно-сосудистая смертность.

Самое крупное и продолжительное исследование EVOLVE, призванное продемонстрировать положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы первого кальцимиетика цинакальцета, не достигло первичной конечной точки в связи с непредвиденными осложнениями в процессе проведения РКИ. В частности, неадекватная по возрасту рандомизация позволила получить преимущества группе стандартной терапии; непредвиденно большое число больных в группе стандартной терапии получали цинакальцет вне протока и, напротив, прекратили прием цинакальцета из-за тошноты и рвоты в группе исследуемого препарата. В результате только при вторичном lag sensoring-анализе было продемонстрировано 15%-ное снижение комбинированной конечной точки (смертность и частота сердечно-сосудистых осложнений) и 17%-ное снижение смертности в группе цинакальцета по сравнению с плацебо [4, 5]. Учитывая, с одной стороны, доказанную связь между повышенными уровнями ПТГ и FGF23 (Fibroblast growth factor 23) и неблагоприятными исходами больных на гемодиализе (ГД) и, с другой стороны, эффективное снижение этих показателей в процессе терапии кальцимиметиками, можно надеяться, что правильно спланированное РКИ с кальцимиметиком второго поколения этелкальцетидом позволит доказать, что лечение ВГПТ будет сопровождаться увеличением выживаемости и снижением частоты сердечно-сосудистых событий.

Предпосылки создания этелкальцетида

В течение полувека, с 1950-х гг., витамин D и его активные метаболиты (ВДРА – активатор рецепторов витамина D) оставались единственными препаратами, способными подавлять гиперсекрецию ПТГ посредством прямой активации рецепторов к витамину D (ВДР – витамин-D-рецепторы) и косвенно – повышая уровень ионизированного кальция. К сожалению, часто длительное применение ВДРА в возрастающих дозах сопровождалось развитием гиперкальциемии и гиперфосфатемии, а позже выяснилось, что ВДРА также повышают секрецию FGF23, связанного с неблагоприятными исходами у больных уремией [6]. Необходимость преодоления этих побочных эффектов стимулировала поиски альтернативных препаратов, способных влиять на секрецию ПТГ через иные патогенетические механизмы, в частности через прямое воздействие на кальций-сенсорные рецепторы (CaSR) клеток паращитовидных желез (ПЩЖ). Так, в 2004 г. был зарегистрирован цинакальцет, аллостеричный модулятор CaSR, препарат, который прочно вошел в клиническую практику терапии ВГПТ и позволил существенно снизить потребность в паратиреоидэктомии, улучшить структуру костной ткани и уменьшить риск переломов у больных на диализе [4, 7].

Однако успех терапии цинакальцетом во многом зависел от приверженности лечению со стороны больного в силу пероральной формы приема. Многие больные, которым было показано лечение цинакальцетом и не было препятствий для его приема в виде плохой переносимости, тем не менее прекращали его прием или не принимали в достаточной дозе. Второй проблемой были тошнота и рвота, возникавшие у части больных и мешавшие начать терапию или достичь адекватной лечебной дозы. По данным EVOLVE, 62% больных, рандомизированных в группу приема цинакальцета, вынуждены были прекратить его прием из-за диспепсии.

Для улучшения терапии ВГПТ была инициирована работа по созданию внутривенного (в/в) кальцимиметика, который позволил бы обойти два основных препятствия для широкого распространения цинакальцета: некомплаентность и диспептические расстройства.

Данные доклинических исследований и РКИ I и II фаз

Воздействие этелкальцетида на паращитовидные железы также осуществляется через стимуляцию CaSR, но в отличие от цинакальцета он является прямым агонистом этих рецепторов. Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид из 7 D-аминокислот, соединенных дисульфидным мостиком с L-цистеином, с молекулярным весом 1048 Да и положительным зарядом при рН 7,4 [8]. D-конфигурация аминокислот, составляющих молекулу этелкальцетида, делает его более устойчивым к воздействию протеолитических ферментов и снижает иммуногенность. Этим объясняется длительный период полувыведения и редкость возникновения антител, подтвержденных доклиническими исследованиями [9]. После в/в введения этелкальцетид быстро распределяется по всему внеклеточному пространству. У лиц с сохранной функцией почек удаление препарата из организма происходит преимущественно через почки. У лиц на 3-разовом ГД на процедурах удаляется около 60% препарата, еще 30% приходится на неспецифическую элиминацию, 6% удаляется через кишечник и 3% – через почки [10]. Поскольку при ГД происходит довольно быстрая элиминация препарата, рекомендуется вводить его через венозный катетер диализной системы в период промывки в конце процедуры гемодиализа, либо внутривенно после промывки катетера. [11].

Исследования I и II фаз показали, что у здоровых испытуемых период полувыведения этелкальцетида составлял 20,5 часа [12]. При введении однократной дозы этелкальцетида подавление секреции ПТГ начиналось уже через 10 минут, достигало максимума к концу первого часа и исчезало к 24 часам [13]. Снижение уровня Ca запаздывало по сравнению с подавлением секреции ПТГ на несколько часов, достигало максимума к 10–15 часам после введения. Снижение уровня FGF23 более чем на 30% наблюдалось при введении максимальной дозы 10 мг. Эти результаты в целом наблюдались и у диализных пациентов.

В отличие от цинакальцета этелкальцетид длительно подавлял секрецию ПТГ, в т.ч. и в междиализный период [14].

В 12-недельном открытом исследовании II фазы D.A. Bushinsky и соавт. изучали эффективность и безопасность титрации дозы этелкальцетида у 37 больных на ГД [15]. Этелкальцетид назначался в/в в дозе 5 мг/диализ c дальнейшей ее титрацией в зависимости от уровня ПТГ и Ca сыворотки с целью достичь целевого интервала ПТГ 150–300 пг/мл. У 89% больных отмечено снижение уровня ПТГ более чем на  30% (среднее снижение ПТГ составило 53,6% от исходного). При этом переносимость препарата была хорошей. G. Bell и соавт. сравнивали дозы 5 и 10 мг этелкальцетида с плацебо на протяжении 2–4 недель терапии [16]. При исходном значении ПТГ менее 600 пг/мл за время исследования его уровень снизился на 30% и более у 90% участников, при ПТГ>600 пг/мл – у 64% пациентов.

В 2 исследованиях К. Yokoyama и соавт. были получены сходные результаты [14, 17]. В первом из них изучалась фармакокинтетика и фармакодинамика как однократных доз (5 мг, 10 и 20 мг), так и множественных (2,5 и 5 мг 3 раза в неделю). Исследование продемонстрировало, что после введения этелкальцетида через 30 минут уровень ПТГ начинает быстро снижаться, выходя на плато к концу часа. Подавляющее действие на секрецию ПТГ сохранялось до 4 дней после однократного введения. Степень снижения ПТГ была дозозависимой и соответствовала 50,4% от исходного при дозе 5 мг, 69,3% – при дозе 10 мг и 74,5% – при дозе 20 мг. В этом исследовании ни у одного из пациентов не было зарегистрировано снижения уровня Са ниже 1,88 ммоль/л.

Во втором, 12-недельном, исследовании начальная доза этелкальцетида составила 5 мг 3 раза в неделю. В дальнейшем она повышалась каждые 4 недели в зависимости от уровня ПТГ и Са сыворотки. Максимальной приемлемой дозой считалась 20 мг 3 раза в неделю. Однако за время исследования дозы повышались дважды – с 5 мг до 10 и 15 мг 3 раза в неделю. В отличие от исследований, проводимых в США, авторы считали возможным продолжить повышение дозы при уровне ПТГ>240 пг/мл, в то время как в США эта граница составляла>300 пг/мл. Введение препарата отменялось, если уровень Са снижался <1,88 ммоль/л, появлялись клинические симптомы гипокальциемии или развивались серьезные побочные эффекты. После восстановления уровня Са>2,1 ммоль/л введение этелкальцетида возобновлялось в дозе на 2,5 мг меньше той, которая была перед прекращением введения. Авторы наблюдали значительное достоверное снижение уровня ПТГ в среднем на 65,9% от исходного, Са – на13,8% и Р – на 23,5%. Уровень FGF23 снизился в среднем на 14,4% от исходного. Побочные эффекты были довольно частыми, но преимущественно нетяжелыми. Рвота отмечена у 12,5% больных.

Исследования III фазы: сравнение этелкальцетида и плацебо

Два исследования, обозначенные как А и В, были посвящены сравнению этелкальцетида и плацебо в лечении ВГПТ у пациентов на ГД [18]. В исследования были включены 1013 больных (508 в исследование А и 515 в исследование В) с ПТГ>400 пг/мл и Са>2,08 ммоль/л. Цинакальцет не принимался в течение 4 недель до скрининга и в течение всего исследования. Оба исследования были 26-недельными, двойными слепыми плацебо-контролируемыми РКИ. В исследовании А лабораторные показатели и электрокардиограмму (ЭКГ) изучали до и после сеанса ГД, в исследовании В – только до сеанса ГД. Пациенты были рандомизированы в пропорции 1:1 для получения этелкальцетида или плацебо. Этелкальцетид или плацебо вводились болюсно в венозную магистраль после каждого ГД. Начальная доза соответствовала 5 мг и должна была повышаться на 2,5 или 5 мг на неделях 5-й, 9, 13 и 17-й в зависимости от уровней ПТГ и Са, полученных перед предыдущим ГД. Целью терапии было достижение уровня ПТГ≤300 пг/мл, максимальная доза препарата в исследовании – 15 мг. Динамика показателей ПТГ и Р была заслеплены для исследователей. Препарат временно отменяли, если при двух последовательных измерениях регистрировался уровень ПТГ<100 пг/мл или уровень Са<1,88 ммоль/л. После восстановления приемлемых значений ПТГ и Са терапию возобновляли, но в меньшей (на 2,5 мг) дозе. Показатели уровня Са не заслеплялись для исследователей в целях безопасности. Первичная конечная точка была определена как пропорция больных, достигших снижения уровня ПТГ>30% от исходного на сроке 20–27 недель исследования. Вторичная конечная точка – число пациентов с уровнем ПТГ<300 пг/мл. Исследовательскими конечными точками были достигнутые уровни FGF23, Са, Р, щелочной фосфатазы (ЩФ) и β-cross-Laps.

В исследовании А в группе этелкальцетида первичная конечная точка была достигнута 188 (74%) из 254 больных, в группе плацебо – 21 (8,3%) из 254. Разница в пропорции составила 65,7%. В исследовании В 192 (75,3%) пациента из 255 достигли первичной конечной точки в группе этелкальцетида, а в группе плацебо – 25 (9,6%) из 260. Разница в пропорции также составила 65,7%. Вторичная конечная точка была достигнута в исследовании А 126 (49,6%) пациентами в группе этелкальцетида и 13 (5,1%) – в группе плацебо; в исследовании В – 136 (53,3%) пациентами в группе этелкальцетида и 12 (4,6%) – в группе плацебо. Время достижения первичной конечной точки в обоих исследованиях было равно 6 неделям, средняя доза этелкальцетида на одно введение составила 7,1 мг (3,6–10 мг) в исследовании А и 5 мг (2,5–10 мг) в исследовании В. Следует отметить, что дозы ВДРА и Са-содержащих фосфорсвязывающих препаратов (Са-ФСП) возрастали в группах этелкальцетида и оставались неизменными в группах плацебо. Снижение уровня Са было наиболее частым побочным эффектом. Число смертей и сердечно-сосудистых событий не различалось в группах этелкальцетида и плацебо.

У пациентов, получавших этелкальцетид, отмечено снижение уровня FGF23 на 60% от исходного к 12-й и 27-й неделям, несмотря на повышение доз ВДРА и Са. Уровни ЩФ в группах этелкальцетида в обоих исследованиях снизились в 4 раза больше, чем в группах плацебо, β-cross-Laps – в 3 раза больше. Снижение уровня Са наблюдалось у большинства больных, получавших этелкальцетид, а у 7% была клинически явная гипокальциемия. Уровень Са начинал снижаться на ранних сроках исследования и достигал максимального низкого уровня к 10–12-й неделе, несмотря на увеличение доз Са-ФСП, ВДРА и концентрации Са в диализате. Побочные эффекты зарегистрированы за время исследования у 92% больных в группе этелкальцетида и у 80% больных в группе плацебо.

В группе этелкальцетида более частыми были тошнота, рвота, диарея и симптомы, относящиеся к гипокальциемии (судороги, парестезии, головные боли). Гиперкалиемия наблюдалась в группе этелкальцетида в 2 раза чаще, чем в группе плацебо.

Несмотря на то что вариативность интервала QT была достаточно частой в скринированной популяции до рандомизации, тем не менее этот показатель изучался в группах этелкальцетида и плацебо с целью оценки возрастания рисков серьезных осложнений, связанных с гипокальциемией.

В группах этелкальцетида в обоих исследованиях зафиксировано более частое удлинение QT интервала по сравнению с группами плацебо, также отмечена достоверная связь удлинения с гипокальциемией.

Другое исследование сравнения этелкальцетида и плацебо проведено японскими авторами [19]. Продолжительность исследования составила 12 недель, число включенных пациентов – 155. Критериями включения были уровни ПТГ≥300 пг/мл, Са сыворотки ≥2,1 ммоль/л, Са в диализате – ≥2,25 мЭкв/л. Согласно национальным рекомендациям Японского диализного общества, целевым уровнем ПТГ для пациентов на программном ГД является интервал от 60 до 240 пг/мл. Поэтому первичная конечная точка была определена как пропорция больных, достигших указанного целевого интервала; вторичной конечной точкой была пропорция больных более чем с 30%-ным снижением уровня ПТГ от исходного. Начальная доза этелкальцетида составила 5 мг и могла титроваться 1 раз в 4 недели, варьируясь от 2,5 до 15 мг. Средний исходный уровень ПТГ был 536 пг/мл. По результатам исследования, в группе этелкальцетида 59% больных достигли целевого уровня ПТГ, в группе плацебо – только 1,3%. Снижение исходного уровня ПТГ более чем на 30% было зарегистрировано у 79% больных, получавших этелкальцетид, и у 5,2% в плацебо-группе. Серьезных побочных эффектов, связанных с приемом препарата, за время наблюдения отмечено не было. Другие побочные эффекты, связанные с приемом исследуемого препарата, наблюдались у 19,2% больных в группе этелкальцетида и у 3,9% в группе плацебо. Бессимптомная гипокальциемия (6,4%), симптоматическая гипокальциемия (1,3%), тошнота (1,3%) и рвота (3,8%) присутствовали только у больных, получавших этелкальцетид.

Эффективность и безопасность длительного (52 недели) применения этелкальцетида изучались в еще одном открытом многоцентровом исследовании, проведенном в Японии [20].

В исследование был включен 191 больной на программном ГД с уровнем ПТГ≥240 пг/мл (средний исходный уровень – 473 пг/мл). Пациенты получали этелкальцетид в начальной дозе 5 мг, которая вводилась в венозную магистраль в конце процедуры ГД 3 раза в неделю. В дальнейшем каждые 4 недели производилась корректировка дозы в сторону как уменьшения до 2,5 мг, так и увеличения до максимальной (15 мг) в зависимости от значения уровня ПТГ. Целью терапии было достижение оптимального уровня ПТГ, определявшегося как интервал от 60 до 240 пг/мл, согласно национальным рекомендациям. После 52 недель терапии 87,5% больных достигли целевого интервала ПТГ. Среднее значение ПТГ равнялось 157 пг/мл. Тошнота отмечалась у 4,7% пациентов, рвота – у 9,5%, клинически значимая гипокальциемия – у 1,1%. Несмотря на это только 7,4% больных досрочно прекратили участие в исследовании из-за побочных эффектов терапии.

Исследования III фазы: прямое сравнение этелкальцетида с цинакальцетом

Сравнение эффективности и безопасности применения этелкальцетида с цинакальцетом проводилось в многоцентровом международном РКИ по протоколу, предусматривающему двойное слепое c двойной маскировкой использование препаратов сравнения [21]. Продолжительность исследования составила 26 недель. Критериями включения для пациентов было пребывание на программном ГД 3 раза в неделю, уровней ПТГ>500 пг/мл, Са>2,08 ммоль/л, стабильность получаемых доз ВДРА и ФСП. Цинакальцет не принимался в течение 3 месяцев до первого скрининга. В исследование были включены 683 пациента, которые были рандомизированы в пропорции 1:1 в группы этелкальцетида в/в 3 раза в неделю и плацебо перорально ежедневно (340 пациентов) и цинакальцета перорально ежедневно в сочетании с плацебо в/в 3 раза в неделю (343 пациента). Стандартные стартовые дозы этелкалцетида составили 5 мг 3 раза в неделю, цинакальцета – 30 мг/сут. Повышение или снижение доз можно было осуществлять по показаниям на 5-й, 9, 13, 17-й неделях на 2,5–5 мг для в/в препарата (интервал доз – 2,5–15 мг) и на 30 мг для перорального препарата (интервал доз – 30–180 мг). Целевым уровнем ПТГ был определен интервал 100–300 пг/мл.

Препарат исследования временно отменялся при значении уровней ПТГ<100 пг/мл и/или Са<1,88 ммоль/л при двух последовательных измерениях, при клинических признаках гипокальциемии или других побочных эффектах.

Первичной конечной точкой являлась пропорция больных со снижением уровня ПТГ>30% от исходного к 20–27-й неделям исследования. Вторичными конечными точками были отдельно пропорции больных со снижением уровня ПТГ>50% и >30%, а также число пациентов с тошнотой и рвотой, возникшей в первые 8 недель приема препарата. Исследовательские конечные точки – уровни FGF23, ЩФ и β-cross-laps.

По результатам исследования первичная конечная точка была достигнута в 57,7% случаев в группе цинакальцета и в 68,2% в группе этелкальцетида. Вторичная конечная точка снижения уровня ПТГ>50% от исходного была достигнута в 40,2% случаев в группе цинакальцета и в 52,4% в группе этелкальцетида. В обеих группах возрастали дозы Са-ФСП, ВДРА и концентрации Са в диализате. Этелкальцетид приводил к достоверно большему снижению уровней FGF 23, ЩФ и β-cross-laps. Тошнота в течение первых 8 недель развилась у 18,3%, рвота – у 13,3% в группе этелкальцетида и у 22,6 и 13,8% соответственно в группе цинакальцета (различия статистически недостоверны).

Таким образом, была доказана большая эффективность этелкальцетида, чем цинакальцета в терапии ВГПТ у больных на программном ГД. Более выраженное снижение уровней ПТГ и FGF232 в группе этелкальцетида обусловлено длительным, в течение 48–72 часов, подавлением их гиперсекреции в отличие от короткодействующего цинакальцета. Более значительный терапевтический эффект этелкальцетида в отношении секреции FGF23 и ПТГ позволяет надеяться на улучшение исходов ВГПТ, напрямую зависящих от степени их повышения: общей и сердечно-сосудистой смертности, частоты переломов и образования аденомы ПЩЖ. Снижение уровня Са было более выраженным на фоне терапии этелкальцетидом, чем цинакальцетом. Имеет ли это снижение уровня Са отношение к более выраженному подавлению ПТГ и сопутствующему вследствие этого резкому падению костной резорбции и усилению костеобразования (подобно синдрому «голодной кости» при ПТЭ), остается неясным и требует дополнительных исследований.

Определение места этелкальцетида в терапии ВГПТ

Результаты проведенных к настоящему времени РКИ подтверждают высокую эффективность этелкальцетида в терапии ВГПТ, не только не уступающую, но даже превосходящую эффективность цинакальцета. Различия в фармакодинамике между этелкальцетидом и цинакальцетом обеспечили пролонгированное до 48–72 часов подавление секреции ПТГ этелкальцетидом, что обусловило более выраженное снижение уровней ПТГ и FGF23. В то же время надежды на преодоление с помощью этелкальцетида таких побочных эффектов цинакальцета, как тошнота и рвота, не оправдались. Вероятно, желудочно-кишечные проблемы имеют системное, а не местное происхождение, связанное с активацией CaSR помимо ПЩЖ, подобно тому, как возникают тошнота и рвота в ответ на гиперкальциемию. Степень снижения уровня кальция на фоне терапии этелкальцетидом также была несколько более выраженной, чем на терапии цинакальцетом. Если придерживаться гипотезы, что снижение уровня кальция обусловлено быстрым падением уровня ПТГ в условиях тяжелого ВГПТ, которое сопровождается изменениями по типу синдрома «голодной кости» после паратиреоидэктомии, логично предположить, что при применении этелкальцетида раньше, чем разовьется тяжелый ВГПТ, гипокальциемия будет выражена меньше. Следует, впрочем, помнить, что частота гипокальциемии в реальной жизни может возникать чаще, чем в тщательно спланированном РКИ.

Несмотря на то что в группе этелкальцетида число корригирующих уровень Са препаратов и повышение концентрации Са в диализате было больше, чем в группах сравнения, уровень Са оставался ниже. Удлинение QT интервала (что сопряжено с повышением риска внезапной смерти [22]) также наблюдалось в этой группе чаще. В то же время терапия цинакальцетом, которая также может влиять на длительность QT-интервала, снижала риск внезапной смерт, по данным EVOLVE [23]. Тем не менее полная оценка кардиальной безопасности этелкальцетида требует дополнительных исследований. Поэтому пока представляется целесообразным воздержаться от назначения этелкальцетида пациентам с уже имеющимся удлинением QT-интервала, брадиаритмиями, а также при наличии нескорректированных гипокалиемии и гипомагниемии. С осторожностью следует назначать этелкадьцетид больным тяжелым кардиосклерозом.

Благоприятной характеристикой этелкальцетида является его в/в форма введения, которая позволяет снять проблему приверженности лечению, существенно влияющую на эффективность терапии цинакальцетом.

Препарат этелкальцетид (Парсабив®) зарегистрирован в Российской Федерации в декабре 2016 г., с января 2018 г. он включен в Список ЖВНЛП. Опираясь на накопленную к настоящему времени информацию о свойствах и клиническом применении этелкальцетида, можно наметить те клинические ситуации, когда назначение этелкальцетида показано в большей степени, чем цинакальцета:

1. ПТГ>600 пг/мл в сочетании с нормальным или повышенным уровнем Р и высоконормальным или повышенным уровнем Са. В этом случае можно прогнозировать эффективное достижение целевых значений всех показателей фосфорно-кальциевого обмена.
2. ПТГ>300 пг/мл у больного, получающего большую дозу цинакальцета (90–120 мг/сут). Слабый эффект цинакальцета не исключает чувствительности к этелкальцетиду. В дополнение такая замена может иметь положительный фарамакоэкономический эффект.
3. ПТГ>300 пг/мл с хорошей переносимостью цинакальцета, но с низкими самодисциплиной и приверженностью лечению. В этом случае отсутствие достижения целевого уровня ПТГ, вероятно, связано с несоблюдением дозировки цинакальцета или пропусками приема препарата, что трудно контролировать. Перевод такого больного на терапию этелкальцетидом позволит решить проблему.
4. ПТГ в целевом интервале 150–300 или >300 пг/ мл у больного, получающего цинакальцет и имеющего высокий индекс коморбидности, требующего постоянного приема нескольких таблетированных препаратов. В этом случае переход на терапию этелкальцетидом позволит снизить медикаментозную пероральную нагрузку.

В любом случае терапия этелкальцетидом требует тщательного мониторинга уровня Са, своевременного принятия мер для лечения гипокальциемии (повышение доз ВДРА, назначение Са-ФСП, увеличение концентрации Са в диализате). Целесообразен также периодический контроль ЭКГ.

В заключение можно констатировать, что появление этелкальцетида расширило возможности нефрологов в лечении ВГПТ у больных на программном ГД. Активное применение препарата позволит лучше понять его место в комплексном терапевтическом плане лечения МКН-ХБП.