Введение

Медицинская и социальная значимость проблемы ВИЧ-инфекции обусловлена ростом распространенности заболевания в мире и в России, неблагоприятным прогнозом и высокой смертностью [1, 2]. Многообразие клинических проявлений ВИЧ-инфекции в стадии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) создает условия для появления различных клинико-диагностических «масок» заболевания, имитирующих как распространенные, так и редкие нозологические формы и синдромы [3, 4].

Тромботические микроангиопатии (ТМА) – это группа заболеваний с различными этиологическими причинами, но имеющие однотипную клинико-лабораторную симптоматику и морфологическую картину.

Морфологически ТМА представляют особый тип повреждения сосудов, проявляющийся отеком эндотелиальных клеток, их отслойкой от базальной мембраны, расширением субэндотелиального пространства с накоплением в нем аморфного мембраноподобного материала и образованием тромбов, содержащих тромбоциты и фибрин, что приводит к окклюзии просвета сосудов, вызывая развитие ишемии органов и тканей [5]. Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией, развивающейся вследствие «потребления» тромбоцитов в процессе распространенного тромбообразования, микроскопической Кумбс-негативной анемией вследствие механического гемолиза, лихорадкой и поражением различных органов, главным образом почек и центральной нервной системы (ЦНС) [5]. ТМА характеризуются прогрессирующим течением и высокой вероятностью летального исхода в случае отсутствия немедленного начала лечения [6].

ТМА классифицируются на первичные и вторичные.

К первичным системным ТМА относятся тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), типичный гемолитико-уремический синдром (тГУС) и атипичный ГУС (аГУС) [5]. ТТП обусловлена тяжелым дефицитом активности (менее 5%) металлопротеиназы ADAMTS-13, энзима плазмы, расщепляющего сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда (генетически обусловленным или приобретенным: аутоиммунным, а также обусловленным приемом тиклопидина или клопидогрела) [6]. Типичный ГУС индуцирован инфекционными агентами: шига-(STEC)- и веротоксин-(VTEC)-продуцирующими бактериями, а также Streptococcus pneumoniae, продуцирующим нейраминидазу [6]. Атипичный ГУС обусловлен генетическими или аутоиммунными причинами, приводящими к неконтролируемой активации комплемента по альтернативному пути [6]. Кроме первичных известны многочисленные вторичные ТМА, развитие которых связано с различными заболеваниями или состояниями: беременность и роды (преэклампсия/эклампсия, НELLP-синдром); аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, системная склеродермия, антифосфолипидный синдром); злокачественные опухоли; инфекции (ВИЧ, грипп H1N1); гломерулопатии, злокачественная артериальная гипертензия, лекарственная терапия и ряд других [5]. Таким образом, синдром ТМА может встретиться в практике любого врача и всегда лежит в основе тяжелых и жизнеугрожающих состояний [7, 8]. К диагностически значимым признакам ТМА относится развитие тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 150 000/мм3 или снижение тромбоцитов более чем на 25% от базального уровня) и микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА): внутрисосудистое разрушение эритроцитов с наличием в циркуляции более 1% фрагментированных эритроцитов (шизоцитов), высокая активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ) крови [5, 8]. В практической деятельности врача-нефролога актуальность данной проблемы обусловлена развитием острого почечного повреждения, присущего любой из известных форм ТМА [5].

ТМА – редкое, но известное осложнение ВИЧ-инфекции, сопряженное с неблагоприятным исходом и в основных проявлениях чаще соответствующее ТТП [9, 10]. Частота ТМА при ВИЧ/СПИДе точно не установлена, состояние может встречаться как в ранних (3–5%), так и в поздних (35–40%) стадиях [11, 12]. Верификация конкретной разновидности ТМА у пациентов с ВИЧ-инфекцией целесообразна для выбора оптимальной тактики лечения. Стандартом лечения ВИЧ-ассоциированной ТТП служит обменное переливание плазмы в сочетании с высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ), при неудовлетворительном ответе на терапию – с глюкокортикоидами, иммуносупрессивными препаратами, ритуксимабом [11, 13]. В последние годы появились публикации, свидетельствующие об успешном применении экулизумаба в сочетании с ВААРТ, плазмаферезом и заместительной почечной терапией пациентов с ВИЧ-ассоциированным ГУС [9]. В связи с редкостью патологии, тяжестью течения и прогноза, а также с необходимостью мультидисциплинарного взаимодействия каждый случай ВИЧ-ассоциированной ТМА заслуживает особого внимания клиницистов. В представленном наблюдении развития ТМА у молодой женщины с ВИЧ/СПИДом отражены сложности диагностического процесса, особенности течения.

Клиническое наблюдение

Женщина 30 лет госпитализирована в областной стационар в тяжелом состоянии с жалобами на выраженную слабость, заторможенность, желтуху и уменьшение количества мочи. За пять дней до госпитализации появились боли в верхних отделах живота, однократный жидкий стул, рвота до 5–6 раз в сутки. С диагнозом «острый холецистит» госпитализирована в районную больницу. Данных за острый холецистит, панкреатит не выявлено, обнаружена умеренная анемия (гемоглобин 105 г/л).

Количество мочи уменьшилось до 300 мл/сут. Какие-либо проблемы со здоровьем, прием лекарственных препаратов пациентка категорически отрицала. Муж скончался два года назад от прободной язвы. Пациентка не работала, занималась воспитанием троих детей, младшему из которых 5 лет. В течение последнего года отмечала умеренную слабость, что связывала с усталостью от большого объема домашней работы.

Состояние тяжелое. Заторможена, на вопросы отвечает адекватно. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, с «лимонным» оттенком. На предплечьях единичные кровоподтеки диаметром от 2 до 4 см. Слизистая оболочка полости рта чистая, бледная. Индекс массы тела – 25 кг/м2. Периферические лимфоузлы не пальпируются, отеков нет. Частота сердечных сокращений – 96 уд/мин, ритм правильный. Артериальное давление (АД) – 100/60 мм рт.ст. В легких везикулярное дыхание. Живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области. Печень и селезенка не пальпируются. Стул обычной окраски и формы. Моча в небольшом количестве, темно-коричневая.

В течение первых суток в условиях терапевтического стационара у больной выявили тяжелую анемию (эритроциты – 1,7 млн/мл, гемоглобин – 47 г/л, признаки фрагментации эритроцитов: шизоциты – 5%), значительную тромбоцитопению (10 000/мм3), гипербилирубинемию (общий билирубин – 76, непрямой – 54 мкмоль/л), повышение уровня ЛДГ сыворотки крови (4126 ЕД/л), азотемию (креатинин – 343 мкмоль/л). При фиброгастродуоденоскопии – геморрагический гастрит, эрозивный бульбит. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек: умеренные гепато- и спленомегалии, признаки диффузных изменений почек, размеры паренхимы в норме. Электрокардиограмма (ЭКГ) без патологических изменений.

При наличии тромбоцитопении в сочетании с признаками МАГА и почечной недостаточностью предварительный диагноз сформулирован как «тромботическая микроангиопатия с развитием острого почечного повреждения». При планировании дифференциально-диагностического поиска учтена необходимость обследования пациентки в отношении как первичных ТМА, так и ее вторичных причин (ВИЧ, вирусные гепатиты, системная красная волчанка). Результаты исследования маркеров системной красной волчанки и вирусных гепатитов отрицательные. Пациентка госпитализирована в нефрологическое отделение. Начато введение свежезамороженной плазмы (введено 1100 мл), трансфузия эритроцитной массы, метилпреднизолон 180 мг/сут. Первоначально отмечено некоторое улучшение самочувствия: пациентка стала более активной, увеличилось количество выделяемой мочи до 1 литра в сутки, уровень сывороточного креатинина снизился до 200 мкмоль/л. В динамике гемоглобин крови увеличился до 85 г/л, при этом отмечено дальнейшее уменьшение числа тромбоцитов (до 5000/ мм3). Однако в течение несколько часов стала стремительно нарастать неврологическая симптоматика: при попытке встать с постели возникли ортостатическая гипотензия (АД – 80/50 мм рт.ст.), судороги, асимметрия лица. После введения противосудорожных и седативных средств выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга, данных за очаговое повреждение не выявлено. По заключению невролога в данной ситуации невозможно полностью исключить геморрагический инсульт с учетом стремительного нарастания неврологической симптоматики. В течение 2 часов сохранялась гипотензия. На повторной ЭКГ появился подъем сегмента ST в грудных отведениях с V1 по V6. Исследование маркеров повреждения миокарда выявило их значительное повышение (КФК МВ – креатинфосфокиназа МВ 131 при норме до 24 ЕД/л, миоглобин резко положительный), что дало основание предположить развитие инфаркта миокарда в рамках основного заболевания. Через 2 суток пребывания пациентки в стационаре при явлениях нарастающего угнетения сознания, повторных судорожных припадках, прогрессирующей гипотензии, резистентной к симпатомиметикам в условиях лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии наступила смерть больной.

При обсуждении клинического диагноза констатировано, что ведущим синдромом, определившим тяжесть состояния пациентки, была ТМА с полиорганным повреждением микрососудистого русла почек, ЦНС, сердечно-сосудистой системы. Направительный диагноз на патологоанатомическое исследование: ТМА с поражением почек, ЦНС, сердечно-сосудистая система, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. Осложнения: острое почечное повреждение 3-й стадии, отек вещества головного мозга, судорожный синдром.

При обсуждении механизма танатогенеза не представлялось возможным исключить в этом качестве инфаркта миокарда.

При патологоанатомическом исследовании выявлены множественные точечные кровоизлияния в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, умеренные гепато- и спленомегалии, обширное кровоизлияние под эпикард (см. рисунок). При гистологическом исследовании обнаружено полнокровие сосудов головного мозга и расширение периваскулярных, перицеллюлярных пространств, диффузные кровоизлияния в миокарде, под эпикардом и эндокардом, очаговая миофрагментация, множественные очаги миолиза вплоть до некроза мышечных волокон, фибриновые тромбы в мелких сосудах. В легких выраженное полнокровие, расширение капилляров межальвеолярных перегородок, внутриальвеолярный отек, мелкоочаговые внутриальвеолярные кровоизлияния, в почках – венозное полнокровие, дистрофия и некроз клеток канальцевого эпителия. В просветах почечных канальцев белковые и эритроцитарные цилиндры. Около 10% клубочков полностью склерозированы, фибриновые тромбы в мелких сосудах.

На следующие сутки после летального исхода получены положительные результаты исследования крови на ВИЧ (иммуноблоттинг). Дополнительный сбор информации (запрос в областной СПИД-центр) позволил выяснить, что 6 лет назад во время беременности третьим ребенком у пациентки выявлены антитела к ВИЧ, уровень СД4-лимфоцитов составил 425 клеток в 1 мкл (умеренная степень клеточного иммунодефицита), данных о вирусной нагрузке нет. С тех пор не наблюдалась, антиретровирусную терапию не получала. ВИЧ-инфицированным был и муж, умерший 2 года назад по неизвестной причине и также не получавший ВААРТ.

Таким образом, клинические и патологоанатомические данные позволили конкретизировать причину развития ТМА и сформулировать уточненный диагноз как ВИЧ-ассоциированную ТМА.

Обсуждение

Причиной смерти пациентки стала ТМА острого течения с тяжелым поражением ЦНС (отек головного мозга, судорожный синдром), сердечно-сосудистой системы (субэпикардиальное обширное повреждение миокарда), почек (острое почечное повреждение), слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. У больной имелась убедительная симптоматика ТМА: тяжелая тромбоцитопения, признаки МАГА, поражение органов- мишеней: ЦНС, почек и сердца.

ТМА у пациентки следует расценивать как ВИЧ-ассоциированную, о чем свидетельствуют позитивный серологический статус как минимум в течение 6 лет. Наиболее вероятным представляется половой путь инфицирования ВИЧ (сведения о болезни мужа, отсутствие признаков и анамнестических сведений употребления наркотиков). Несмотря на отсутствие явных симптомов поздней стадии ВИЧ/СПИДа (орофарингеального кандидоза, потери массы тела и т.п.), заболевание прогрессировало без антиретровирусной терапии. Вирус иммунодефицита человека способен как вызывать прямое повреждение клеток эндотелия, так и индуцировать образование провоспалительных цитокинов с развитием нарушений микроциркуляции, образованием микротромбов [9, 10].

Клинико-лабораторные проявления в наибольшей степени соответствовали ТТП. При ТТП нередко развитие инфаркта миокарда с характерными изменениями ЭКГ и повышением уровня маркеров повреждения миокарда, при этом клинические проявления коронарной недостаточности в половине случаев отсутствуют [7, 14]. Несмотря на незначительные кожные проявления геморрагического синдрома, при патологоанатомическом исследовании выявлены выраженные геморрагические изменения органов и тканей. Катастрофическая быстрота развития событий не позволила провести дополнительное обследование, верифицирующее диагноз (определение активности ADAMTS-13), что не позволяет с абсолютной уверенностью отнести данный случай к ВИЧ-ассоциированной ТТП.

С учетом наличия кишечной симптоматики невозможно категорически исключить развитие у пациентки как STEC-ГУС, так и аГУС. Тем не менее в пользу ТТП как разновидности ТМА в данном случае свидетельствуют преобладание неврологических нарушений, снижение числа тромбоцитов крови до критических значений и относительно невысокая азотемия.

Меньшие острота и тяжесть клинических проявлений и наличие в распоряжении врачей большего времени, возможно, привели бы не только к прижизненной верификации диагноза ВИЧ-ассоциированной ТМА, но и к установлению ее конкретной формы и оптимизации терапии. При исключении ТТП и STEC-ГУС рекомендовано применение экулизумаба – моноклонального гуманизированного антитела, блокирующего компонент-5 системы комплемента [5]. Но вне зависимости от разновидности ТМА следовало решить вопрос о назначении ВААРТ.

Прогноз при ВИЧ-ассоциированной ТМА существенным образом зависит от уровня CD4-лимфоцитов, вирусной нагрузки и своевременного назначения ВААРТ в сочетании с патогенетической терапией [11]. В обсуждаемом случае сокрытие пациенткой позитивного ВИЧ-статуса и отсутствие систематического наблюдения не позволили своевременно назначить ВААРТ. С учетом этого обстоятельства и темпов прогрессирования ТМА летальный исход вряд ли возможно было предотвратить.

Заключение

Представленное наблюдение демонстрирует одну из редких «масок» ВИЧ-инфекции – тромботическую микроангиопатию, что может расширить представления врачей различных специальностей, прежде всего терапевтов и нефрологов, о клинических синдромах, ассоциированных с ВИЧ/СПИДом. Предпосылки и механизмы развития такого синдрома у пациентов с ВИЧ-инфекцией, а также оптимальные меры медицинской помощи требуют дальнейшего изучения.