Первичный метаболический синдром

Первичный метаболический синдром (МС) широко распространен в популяции и встречается более чем у 25% взрослого населения Европы и США, связан с пандемией ожирения и гиподинамии, характеризуется неуклонным нарастанием сердечно-сосудистой смертности за последние 30 лет [1, 2].

МС проявляется ассоциацией абдоминального ожирения со снижением толерантности к глюкозе – инсулинорезистентностью (ИР) с артериальной гипертензией (АГ), дислипидемией атерогенного типа и прогрессирующим атеросклерозом. При МС нарастает продукция абдоминальной жировой тканью таких медиаторов ИР, как лептин, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), С-реактивный белок (СРБ), ренин, Ат-II [3, 4]. Важную роль в формировании МС играют гиперинсулинемия, гиперурикемия, повышение уровня асимметричного диметиларгинина (ADMA), дефицит тестостерона и адипонектина, высокий риск развития инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД).

Причиной сердечно-сосудистой смертности при МС является сочетание АГ со стенозирующим атеросклерозом, гипертрофией левого желудочка (ЛЖ), аритмиями и риском внезапной смерти, с исходом в застойную хроническую сердечную недостаточность (ХСН) [2, 5].

Трудноконтролируемая АГ высокого риска при МС отличается выраженной соль-чувствительностью с нарушением циркадных ритмов (с преобладанием нон-дипперов) и синдромом обструктивного ночного апноэ. Такая АГ часто приобретает кризовое течение с гиперсимпатикотоний с гиперренинемией.

Ускоренные темпы коронарного атеросклероза при МС обусловлены хроническим воспалением с дисфункцией эндотелия сосудов, активацией РААС, с гиперсимпатикотонией миокарда, гипогонадизмом и с кальцинозом коронарных артерий.

Для МС типична быстропрогрессирующая гипертрофия ЛЖ с диастолической дисфункцией и исходом в ХСН вследствие трудноконтролируемой АГ и хронической гиперволемии. В стадии морбидного ожирения (индекс массы тела [ИМТ] >40 кг/м2) факторами, усугубляющими ХСН, являются ИНСД с кардиомиопатией, синдром Пиквика с присоединением правожелудочковой недостаточности и развитием «легочного сердца». При формировании диабетической кардиомиопатии синдром вариабильности интервала Q-T становится важным фактором риска внезапной смерти вследствие сложных нарушений ритма.

Вторичный МС

Вторичный МС в отличие от первичного менее изучен и наблюдается при системных заболеваниях соединительной ткани, хроническом гепатите С, хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), хронической болезни почек (ХБП). ИР при МС, ассоциированная с эндотелиальной дисфункцией и хроническим воспалением, рассматривается как независимый фактор прогрессирования ХБП в нефросклероз [6]. ИР характерна и для многих онкологических заболеваний: рак молочной железы, матки, толстой кишки, простаты.

По мере совершенствования фармакологических и хирургических методов все чаще встречается вторичный (ятрогенный) МС как осложнение лекарственной терапии и трансплантации. Ятрогенные причины МС можно предположить при его развитии на фоне длительной гормональной, противовирусной, иммуносупрессивной терапии.

Вторичный МС характеризуется более неблагоприятным прогнозом вследствие сочетания АГ высокого риска и прогрессирующего атеросклероза с ХБП, хроническими заболеваниями печени, поражением эндокринной и костной систем, риском иммунодефицита.

HCV-ассоциированный МС

Вирус гепатита С (HCV) является одним из важных независимых индукторов ИР. Активируя интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ФНО-α и синтез аутоантител, вирус гепатита С ингибирует тирозинкиназное фосфорилирование инсулинового рецептора, тем самым способствуя развитию ИР. Так, при HCV-инфекции ИР встречается в 1,7 раза чаще, а ИНСД диагностируется в 2,6 раза чаще, чем у неинфицированных пациентов, выраженность ИР коррелирует с величиной вирусной нагрузки [7, 8]. При хронической инфекции вирусом гепатита С и вторичным МС типична ассоциация хронического поражения печени с формированием ИНСД [9].

У больных хроническим гепатитом С по сравнению с пациентами с HCV-негативным гепатитом прослеживается прямая зависимость между гиперинсулинемией с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и снижением уровня адипонектина, с одной стороны, и активностью гепатита (печеночного цитолиза и стеатоза с фиброзом), с другой [10]. При этом у больных хроническим гепатитом С концентрация СРБ крови расценивается как маркер ИР и МС, которые в свою очередь ускоряют процессы печеночного фиброза, снижая ответ на терапию препаратами интерферона-α и увеличивая риск развития ИНСД [11–13]. Смертность от HCV-ассоциированного вторичного МС увеличивается на диализной стадии ХБП [14].

МС при ХАИ

МС может сформироваться как в первые годы ХАИ, так и на позднем ее этапе при поражении органов-мишеней [15]. На ранней стадии ХАИ ожирение индуцируется высокой калорийностью алкоголя, стимулирующего действие ацетальдегида на кору надпочечников (алкогольный псевдосиндром Кушинга) и рецидивами алкоголь-зависимой депрессии. Депрессивное состояние, вызванное последствиями алкогольных эксцессов, и недовольство пациента внешним видом с избыточной массой тела при ХАИ «корригируется» увеличением дозы алкоголя, что в свою очередь усугубляет ожирение и ИР. В результате зависимости между ХАИ, депрессией и ожирением с ИР формируются «порочные круги» [16].

На более поздних (висцеральных) стадиях ХАИ в механизме прогрессирования алкогольной кардиомиопатии с нарушениями ритма существенную роль играют нестабильность кардио- и гемодинамики с гиперсимпатиконией, активацией миокардиальной РАС и хронический дефицит калия, магния и фосфора [17, 18].

В патогенезе ИР при алкогольной болезни печени (АБП) существенное значение приобретают гиперпродукция провоспалительных цитокинов [19, 20] и асимметричного диметиларгинина [21]. ФНО-α, продуцируемый паренхимой печени при атаке острого алкогольного гепатита на фоне цирроза печени, ингибирует активность инсулинового рецептора с торможением экспрессии транспортера глюкозы GLUT-4 [19]. Гиперэстрогенемия с гипогонадизмом за счет нарушения функции сморщивающейся печени также приводит к усугублению ИР. Сочетание АБП с инфицированием HCV, обнаруживаемое более чем у половины больных АБП, крайне неблагоприятно [20]. При такой ассоциации увеличивается риск МС и ИНСД с усугублением АГ и кардиологических осложнений, с одной стороны, и ускоряется прогрессирование хронического гепатита С в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, с другой.

При ХАИ алкоголь усиливает вирусное поражение печени, ускоряя репликацию HCV, стеатоз и фиброз, и значительно ослабляет противовирусное действие препаратов интерферона-α [22].

Ятрогенные формы МС.

Стероидный МС

Лечение глюкокортикостероидами (ГКС) широко применяется в ревматологии и нефрологии, у больных хроническим активным гепатитом, аутоиммунными (кожными, желудочно-кишечными) и офтальмологическими заболеваниями [23]. Также нет надежной альтернативы ГКС в лечении тяжелой аллергии (атопической, медикаментозной), включая часто рецидивирующую бронхиальную астму, в посттрансплантационном периоде в составе комплекса иммуносупрессантов.

Длительное применение ГКС, снижая периферическую чувствительность к инсулину и подавляя утилизацию тканями глюкозы, часто индуцирует МС. Механизмы формирования ИР включают усиление всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), задержку натрия с развитием гиперволемии, глюконеогенеза, снижение активности инсулинового рецептора и гексокиназы. При стероидном вторичном МС характерно раннее развитие объем-натрий-зависимой гипертензии, поражений ЖКТ с развитием пептических бессимптомных язв и риском профузного кровотечения [24].

Типична и дозозависимость «стероидного» МС. При длительном применении внутрь высоких доз ГКС формируется «стероидный» синдром Кушинга: нарастание ожирения с АГ, присоединение ИНСД, дислипидемии атерогенного типа, кардиомиопатии с гипертрофией миокарда ЛЖ, хронической гипокалиемии, нарушений ритма и высокого риска сердечно-сосудистой смертности [25, 26]. Также характерны миопатия, гиперкоагуляция, катаракта, повышение восприимчивости к оппортунистическим инфекциям и туберкулезу.

Длительное применение низких доз ГКС при системных заболеваниях [27] за счет кумулятивного эффекта часто осложняется тяжелыми костными осложнениями. К особенностям «стероидной» остеодистрофии относятся тяжелый распространенный остеопороз, асептические некрозы крупных суставов. В основе стероидного остео-

пороза лежат побочные эффекты длительного лечения ГКС в виде негативного влияния на метаболизм костной ткани (апоптоз остеобластов с активацией остеокластов и дефицит кальцитриола), ингибиция всасывания Са в ЖКТ и увеличение потерь Са и фосфатов с мочой, развитие ИНСД и гипогонадизма [28]. В условиях «стероидного» синдрома Кушинга диффузный остеопороз нередко осложняется патологическими инвалидизирующими переломами позвоночника, ребер, костей конечностей, при этом отмена ГКС снижает риск патологических переломов [29].

МС при антиретровирусной терапии

ВИЧ-ассоциированные заболевания остаются одной из главных причин смерти в ближайшие десятилетия, несмотря на значительные успехи в области антиретровирусной терапии (HAART). Увеличению сердечно-сосудистой смертности и прогрессированию ХБП на фоне ремиссии СПИДа способствует индуцируемый HAART «антиретровирусный» МС: ожирение, атерогенные изменения, гиперурикемия и АГ [30]. «Антиретровирусный» МС часто ассоциирован с очаговой липодистрофией, анемией и периферической полиневропатией, характерна рецидивирующая диарея с гипокалиемией и гипофосфатемия с прогрессирующим остеопорозом. Почти у 90% больных, получающих HAART (особенно ингибиторы вирусной протеазы) и достигших ремиссии СПИДа, отмечается прогрессирование ИР, 1,5–2-кратное повышение уровня триглицеридов со снижением уровня липопротеидов высокой плотности и в 3 раза и более высокий риск развития гипертензивного нефроангиосклероза [31]. По данным мноцентрового когортного исследования MACS (The Multicenter AIDS Cohort Study), заболеваемость ИНСД у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, более чем в 4 раза выше, чем у больных, не получающих HAART [32, 33].

У больных СПИДом c ХБП, леченных HAART, риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) с острым коронарным синдромом, увеличен в 8–10 раз, при этом частота обнаружения и тяжесть коронарного атеросклероза коррелируют с длительностью ВИЧ-инфекции [34], наличием микроальбуминурии [35], прогрессированием ХБП [36]. В рамках антиретровирусного МС особенно неблагоприятна АГ, выявляемая почти у 30% больных СПИДом и отличающаяся ранним присоединением протеинурии с прогрессирующей ХБП и ИБС [37, 38].

В то же время наряду с лекарственным влиянием вклад в патогенез АГ вносит латентно текущая нефропатия при сохраняющейся на фоне ремиссии СПИДа минимальной репликации HIV с активацией почечной РАС. Сывороточная концентрация ангиотензинпревращающего фермента остается повышенной у многих больных HIV-инфекцией, находящихся в ремиссии [39]. Могут усугублять АГ вирусные ко-инфекции (HCV, HBV) и развитие диабетической нефропатии в рамках МС.

МС как осложнение гормональной контрацепции

Пероральные гормональные контрацептивы, содержащие комбинацию эстрогена с прогестином, применяют не менее 100 млн женщин. Использование таких препаратов 1-го поколения обеспечивало надежную контрацепцию, но нередко осложнялось гипертензией, тромбоэмболиями и аритмиями с риском сердечно-сосудистой смертности [40]. Переход на гормональные контрацептивы 2–3-го поколений с более низким содержанием эстрогена позволил уменьшить сердечно-сосудистые осложнения и смертность [41, 42], несмотря на сохранявшиеся проявления лекарственного МС [43]. Данная форма МС характеризуется тенденцией к ожирению с дислипидемией атерогенного типа, формированием ИНСД, эпизодами эстроген-индуцированного холестаза и повторными депрессивными состояниями.

Тяжесть АГ, риск ИБС, частота фибрилляций предсердий, развитие гиперкоагуляции с тромбозами коррелируют с составом контрацептива (в первую очередь с дозой эстрогенов) и исходным гормональным фоном женщины [44, 45]. Неблагоприятным редким осложнением длительного использования гормональных контрацептивов является атипичный гемолитико-уремический синдром с тромботической микроангиопатией [46].

МС у больных ХБП на регулярном гемодиализе

На регулярном гемодиализе (ГД) МС, обнаруживаемый более чем у половины больных, ассоциирован с сердечно-сосудистой смертностью и связан с влиянием уремии и осложнениями диализа [47]. Среди патогенетических механизмов МС у пациентов, получающих лечение ГД, выделяют дефицит витамина D, анемию, вторичный гиперпаратиреоз, уремический гипогонадизм [48, 49]. Крайне важным патогенетическим механизмом диализного МС является хроническое воспаление в сочетании с неэффективным ГД и стойким повышением в крови уровня СРБ, провоспалительных цитокинов [50], а также белково-энергетической недостаточностью (БЭН) [51, 52].

ИР, обусловленная как воспалением, так и уремическими ингибиторами инсулина с дефицитом инсулиновых рецепторов, приводит к диализному ИНСД de novo. При длительном диализном «стаже» МС, ассоциированный с наиболее тяжелой формой БЭН – MIA-синдромом (Malnutrition, Inflammation, Atherоsclerosis), отличается сочетанием ИР с прогрессирующей гипоальбуминемией [53] и парадоксальным снижением ИМТ на 3–5% в месяц [54].

К характерным проявлениям диализного МIA-синдрома относятся стенозирующий коронарный атеросклероз, АГ сложного генеза, трудноконтролируемая вследствие нестабильности артериального давления с эпизодами гипотензии, тяжелая гипертрофия миокарда ЛЖ с частыми аритмиями. При этом тяжесть ИБС с эпизодами острого коронарного синдрома коррелирует со степенью повышения в крови ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 [55].

Параллельно у больных прогрессируют анемия, резистентная к препаратам эритропоэтина и железа, гиперпаратиреоз с аденоматозом паратиреоидных желез и кальцинозом артерий, сердечных клапанов. Характерны иммунодефицит с частым присоединением оппортунистических инфекций, вирусоносительство (HCV, HBV).

МС у больных на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе

Постоянный амбулаторный перитонеальный диализ (ПАПД) получил широкое распространение как альтернатива регулярному ГД. В настоящее время доля больных ХБП, получающих лечение ПАПД, превышает 10% в общей диализной популяции. МС – частое и неблагоприятное осложнение у больных на ПАПД, сопряженное с высокой сердечно-сосудистой смертностью [56], сопоставимой с таковой у больных на регулярном ГД [57].

У больных на ПАПД в основе развития МС с ускоренным атеросклерозом и ИНСД de novo лежат использование диализных растворов с высоким содержанием глюкозы (декстрозы), индуцирующих гипергликемию, гиперинсулинемию и постепенное формирование ожирения [58, 59], а также преобладание на лечении ПАПД лиц старческого возраста с полиморбидностью [60]. Риск сердечно-сосудистой смерти у больных этой категории усугубляют метаболические и эндокринные нарушения: дислипидемия атерогенного типа, гипокалиемия, гипонатриемия, потеря через перитонеальную мембрану витамина D.

На более поздних стадиях лечения перитонеальным диализом важным фактором ИР становится БЭН, обусловленная потерей альбумина и аминокислот через перитонеальную мембрану и ее асептическим (глюкотоксическим) и бактериальным воспалением [61]. При рецидивах стафилококкового перитонита – типичном осложнении ПАПД – гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ФНО-α) дополнительно усугубляет как ИР, так и БЭН [62]. Характерны быстропрогрессирующая ИБС, АГ, гипертрофия миокарда ЛЖ с прогрессирующей уремической кардиомиопатией и сложными нарушениями ритма. Способствуют ухудшению прогноза у больных на ПАПД ЭПО-резистентная анемия, прогрессирующие минерально-костные нарушения (гиперпаратиреоз, апластическая остеодистрофия) с распространенным кальцинозом крупных артерий и клапанов.

Посттрансплантационный МС

Среди реципиентов трансплантата (почки, печени, сердца) частота сердечно-сосудистой заболеваемости, ассоциированной с МС, в 3–4 раза превышает таковую в популяции и коррелирует с длительностью посттрансплантационного периода [63]. Более 30% реципиентов умирают от острого инфаркта миокарда [64]. ИНСД de novo в рамках МС развивается у 20% реципиентов, ассоциирован с ожирением и инфицированием HCV [65].

Механизмы формирования посттрансплантационного МС многообразны: ИР с неблагоприятным прогнозом может развиться при наличии в анамнезе синдрома «недодиализа» с malnutrition (БЭН) как осложнение иммуносупрессии вследствие отсроченной функции трансплантата, при хроническом отторжении трансплантата, на фоне оппортунистических инфекций и вирусоносительства [63, 66, 67].

Осложнения иммуносупрессии связаны с длительной терапией низкими (поддерживающими) дозами ГКС и проявляются в рамках медикаментозного синдрома Кушинга тяжелой остеопатией реципиента – посттрансплантационный остеопороз с патологическими переломами, аваскулярный асептический некроз костной ткани [68, 69]. Современная иммуносупрессия в трансплантологии чаще индуцирует ИР с развитием МС при лечения ингибиторами кальцинейрина [70, 71].

При этом циклоспорин А чаще, чем такролимус, осложняется тяжелой АГ, дислипидемией, ожирением, гиперурикемией. При лечении такролимусом более распространены ИНСД, нейротоксичность (энцефалопатия), поражение ЖКТ. На поздних сроках трансплантационного периода на фоне углубляющегося лекарственного иммунодефицита или вследствие хронического отторжения ведущей причиной МС становится синдром хронического воспаления с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, СРБ и репликацией HCV [66, 72]. При этом увеличивается активность хронического гепатита С, прогрессируют кардиальные осложнения и гипертензия, ИНСД. Часто присоединяются иммунные, инфекционные, сосудистые поражения трансплантата, приводящие к утрате его функции [73, 74].

Заключение

Вторичный МС развивается при хронической инфекции вирусом гепатита С, ХАИ, системных заболеваниях соединительной ткани, ХБП, включая диализную стадию ХБП и период после успешной трансплантации, при ятрогенных заболеваниях. В пользу ятрогенной природы может свидетельствовать развитие МС на фоне длительной гормональной, противовирусной и иммуносупрессивной терапии.

При вторичном МС отрицательное воздействие ожирения комбинируется с гипертензивным, атерогенным и диабетогенным влиянием HCV-инфекции, алкогольной болезнью печени, осложнениями лечения ГКС, ингибиторами кальцинейрина и антиретровирусными препаратами, побочными эффектами применения эстроген-содержащих контрацептивов и заместительной почечной терапии (диализное лечение с БЭН и трансплантация).

В свою очередь при вторичном МС ИР усугубляет прогрессирование хронического гепатита С, алкогольной болезни печени, ХБП, атеросклероза, ИНСД и минерально-костных нарушений с гиперпаратиреозом. После трансплантации МС совместно с лекарственной иммуносупрессией индуцирует иммунодефицит (активируя репликацию HCV, оппортунистические инфекции), кардиальные осложнения, гипертензию, остеопороз, ИНСД de novo. Характерны иммунные, инфекционные, сосудистые поражения трансплантата, приводящие к утрате его функции.

Вследствие сочетания прогрессирующей сердечно-сосудистой патологии с активностью хронического заболевания почек, печени, а также с риском иммунодефицита, поражения эндокринной и костной систем вторичный МС отличается от первичного более неблагоприятным прогнозом и высокой общей смертностью.