Представления о физиологии ВМП

Транспорт мочи из почки в мочевой пузырь обеспечивается лоханочно-мочеточниковой системой, функционирующей как единое целое. Своеобразная мышечная архитектоника чашечек и лоханки, спиральное расположение мышечных сфинктеров, богато снабженных нервными окончаниями, обусловливают гармоничную деятельность ВМП, заключающуюся в поступлении мочи в чашечки и лоханку почки и в дальнейшем транспорте ее по мочеточнику [1–4].

Гладкомышечная ткань человека характеризуется фенотипической пластичностью и разнообразием, имеет свои отличительные особенности процесса возбуждения-сокращения. Адекватным раздражителем для сокращения гладкомышечной клетки является ее растяжение. Молекулярные механизмы активации, контролирующие процесс сокращения этих клеток, адаптированы к воспроизведению уникальной функции каждого органа [5].

На основании электрофизиологических и гистохимических исследований выявлено, что перистальтическая активность ВМП генерируется особенными клетками, т.н. пейсмекерами. Эти последние, отличающиеся от обычных гладкомышечных клеток ВМП способностью к спонтанной деполяризации достаточно высокой частоты (10–40 мин-1), получили название «атипичных» гладкомышечных клеток. Они расположены в основании почечных сосочков, стенках чашечек, лоханке почки и в лоханочно-мочеточниковом сегменте, отсутствуют в стенке мочеточника [6, 7].

Частота и плотность выявления атипичных гладкомышечных клеток в структуре собирательной системы почки уменьшаются в дистальном направлении от почечного синуса до лоханочно-мочеточникового сегмента. Морфологически атипичные клетки имеют веретенообразную форму, достигая в размерах от 90 до 230 нм в длину, и некоторые особенности, свойственные клеткам пейсмекера сердца: маленькое ядро и относительно небольшое число параллельно расположенных сократительных миофиламентов [8]. В отличие от обычных гладкомышечных клеток атипичные также обладают пониженной холинэстеразной активностью. Формируя разветвленную сеть, эти клетки тесно контактируют между собой и с обычными гладкомышечными клетками. Спонтанная деполяризация, происходящая в атипичных клетках, способствует возникновению процессов возбуждения, которые в дальнейшем за счет тесных контактов между клетками распространяются на обычные гладкомышечные клетки. Эти процессы приводят к деполяризации мембран обычных гладкомышечных клеток и вызывают их сокращение. Деполяризация мембран обычных клеток возникает каждые 6–15 мин-1. Такая разница в частоте деполяризации атипичных и типичных гладкомышечных клеток обусловлена длительным рефрактерным периодом вследствие значительного захвата свободных ионов Са2+ эндоплазматическим ретикулумом обычных клеток [8–12].

Принято считать, что транспорт мочи по мочеточнику не является пассивным процессом. Существует две точки зрения, как это происходит.

Согласно одной из них, сократительная деятельность мочеточника представляется в свете детрузорно-сфинктерных отношений как взаимодействие отдельных цистоидов. Предполагается, что мочеточник состоит из трех динамических компонентов, разделенных кавернозоподобными сосудистыми образованиями, расположенными в области физиологических сужений и играющими роль гидравлического жома. На основании этой теории разработана барорецепторная концепция регуляции деятельности мочеточника [1, 13, 14].

Другая концепция основывается на том, что деятельность мочеточника необходимо рассматривать в качестве единой функциональной системы. Распространение импульса возбуждения по структуре синцития происходит миогенным путем за счет тесных контактов между клетками – нексусов [15–18]. С этой точки зрения транспорт мочи осуществляется за счет перистальтических сокращений мочеточника, а цистоидный тип сокращений развивается при декомпенсации функции мочеточника [19, 20]. Порция мочи из почечной лоханки выталкивается в проксимальную часть мочеточника, которая изначально находится в спавшемся состоянии. Таким образом, происходит формирование болюса мочи, который в дальнейшем за счет перистальтической активности транспортируется строго в дистальном направлении вплоть до мочевого пузыря, при этом почти полностью находясь в пассивной еще не сократившейся части мочеточника [15, 20–22].

По мнению некоторых авторов, важную роль в транспорте мочи может играть электрохимический потенциал, возникающий между мочой, находящейся внутри просвета мочевых путей и интерстициальным пространством стенки мочеточника, и собирательной системы почки. В доказательство приводятся данные, полученные при проведении электроуретеромиографии [2, 19].

В результате сокращения стенок мочеточника происходит увеличение показателей внутрипросветного давления. Если в отсутствие сокращения базальное давление мочеточника составляет 0–5 см вод.ст., то в просвете сокращающегося участка при нормальном ритме от 2 до 6 раз в минуту давление составляет 25–40 см вод.ст. [3, 13, 19, 23, 24]. Максимальных показателей перистальтическое давление достигает в дистальной части мочеточника [25, 26].

В норме давление, развиваемое при сокращении стенок мочеточника, превышает параметры базального давления во всех направлениях и таким образом создаются условия для полного смыкания стенок. Это является ведущим звеном эффективного транспорта мочи [27, 28]. Следует отметить, что в нормальных физиологических условиях при увеличении давления внутри просвета мочеточника параллельного роста давления внутри почечной лоханки не происходит [29–31].

С позиций синцитиального строения гладкой мускулатуры мочеточника угнетение механизмов развития потенциала действия на любом его участке будет вызывать нарушение распространения процессов возбуждения и торможение перистальтической деятельности. При развитии полной обструкции мочеточника повышение внутрипросветного давления будет передаваться на все вышележащие отделы, а угнетение перистальтических сокращений на одном участке приведет к ее снижению или подавлению на остальных [32].

Среди гладкомышечных клеток мочевых путей как лоханки, так и мочеточника встречаются клетки, по своему строению напоминающие телоциты – интерстициальные клетки Кайяла (Cajal ICC), являющиеся водителями ритма в мускулатуре кишечника. Эти клетки, так же как и атипичные гладкомышечные, способны к развитию спонтанной деполяризации, но c гораздо меньшей частотой. Предполагается, что в патологических условиях они могут быть источником рудиментарной перистальтики [33]. В то же время, по мнению R.M. Weiss, любая из гладкомышечных клеток мочеточника может быть потенциальным пейсмекером при воздействии на нее адекватного стимула. Этим, по всей видимости, объясняется появление антиперистальтических волн возбуждения, возникающих при развитии обструкции [34]. По данным Н.К. Дзеранова и соавт., изменения сократительной функции мочеточника при обструкции носят локальный характер. При выполнении импедансной уретерографии на фоне почечной колики ретроградные волны перистальтики отмечались в верхней трети мочеточника в 80%, в средней – в 50%, в нижней – в 28%. При расширении лоханки свыше 2 см и дилатации мочеточника ретроградные волны определялись в 100% наблюдений [35].

Частота перистальтических сокращений чашечек и лоханки почки в норме всегда выше, чем частота сокращений проксимальной части мочеточника [6, 8, 34]. Ключевую роль в этом процессе играет лоханочно-мочеточниковый сегмент [36, 37]. Дело в том, что сокращение лоханки происходит, когда внутрилоханочное давление достигает порогового значения. Силы растяжения вследствие аккумуляции мочи воздействуют на лоханочно-мочеточниковый сегмент до тех пор, пока не происходит генерации импульса и сокращения. Этот факт является чрезвычайно важным в механической генерации сокращений мочеточника за счет болюса мочи. При увеличении степени тока мочи частота возбуждения пейсмекеров и сокращений мочеточника выравниваются [38]. В связи с такой важной ролью лоханочно-мочеточникового сегмента в регуляции частоты сокращений ранее предполагалось, что в его структуре расположен водитель перистальтического ритма [6].

Частота сокращений мочеточника, вероятно, зависит от величины внутрилоханочного давления. В условиях форсированного диуреза на фоне введения лазикса при росте давления внутри лоханки наблюдается ступенчатое увеличение частоты сокращений мочеточника до определенных значений. С увеличением частоты сокращений их амплитуда, а также величина давления внутри мочеточника уменьшаются. При этом суммарная механическая работа, выполненная мочеточником, остается неизменной [18]. J. Mortensen и J.G. Djurhus установили, что при поэтапном увеличении (до 4 мл/мин) скорости перфузии ВМП через лоханку наблюдается аналогичная зависимость [39]. В структуре стенки лоханки выявлены хемо- и механорецепторы, активность которых резко повышается при возрастании потока мочи и уровня внутрилоханочного давления, что может свидетельствовать о вовлеченности в данный процесс нейрогуморальных механизмов [40].

Являясь трубчатой структурой, мочеточник в обычных условиях способен транспортировать в единицу времени объем мочи, значительно меньший его максимально возможной транспортной емкости. В том случае, если объем и скорость тока мочи становятся высокими, не происходит сопоставления стенок мочеточника. В данной ситуации в большей степени транспортируется столб жидкости, нежели серия болюсов.

H.P. Taft et al. отметили, что при ступенчатом возрастании тока перфузионной жидкости до 5 мл/мин происходило возрастание объема болюса, а при дальнейшем росте этого параметра до 20 мл/мин весь просвет заполнялся раствором. Движение мочи в этом случае осуществлялось не за счет перистальтики, а за счет градиента давления [41].

Причиной нарушения транспорта мочи помимо возрастания ее скорости и объема может быть нарушение эвакуации мочи из просвета мочеточника в единицу времени. В случае неизмененных показателей тока и нормального состояния стенок внутрипросветное давление, развиваемое при сокращении мочеточника, всегда превышает давление в полости мочевого пузыря, что обеспечивает беспрепятственный антеградный ток мочи. При патологических состояниях, когда внутрипузырное давления становится выше 40 см вод.ст, мочевой болюс не способен преодолевать мочеточниково-пузырный сегмент. Разница между давлением внутри просвета мочеточника и внутрипузырным давлением выравнивается. В этом случае частота перистальтических сокращений первоначально возрастает, но в дальнейшем развивается стаз мочи, а в конечном счете – дилатация мочеточника [25, 26, 42].

Дистальная часть мочеточника адаптирована к условиям такого функционирования за счет слоя интенсивно развитой гладкой мускулатуры, что отличает ее от других отделов ВМП. Даже при относительно высоком уровне внутрипузырного давления и скорости тока мочи (до 10 л/мин) дистальная часть мочеточника благодаря своим «демпферным» свойствам обладает способностью поддерживать относительно низкое базальное давление [25].

Изменение анатомических размеров мочеточника при различных патологических состояниях снижает эффективность транспорта мочи, даже если не происходит изменения сократительной активности отдельных волокон. Это находит свое объяснение, исходя из уравнения Лапласа, которое описывает взаимоотношение основных показателей, оказывающих непосредственное влияние на показатели давления внутри просвета мочеточника, возникающее во время сокращения давления, развиваемого при сокращении=упругость×истончение стенки/радиус [24].

Изменение силы сокращений гладкой мускулатуры подчиняется закону Франка–Старлинга, из которого следует, что сила сокращений прямо пропорционально зависит от растяжения мышцы. Изменение функциональной активности гладкой мускулатуры мочевых путей безусловно подчиняется этому закону.

При увеличении растяжения мускулатуры сила изометрических сокращений продолжает увеличиваться прямо пропорционально. При дальнейшем растяжении, когда длина мышцы достигает определенного пикового значения, сила сокращений перестает изменяться. После преодоления этого значения сила, развиваемая при сокращении, по своей величине будет гораздо меньше [43–46].

Экспериментально установлено, что максимальное сокращение мочеточника развивается при его растяжении на 35% от исходной длины [45, 47]. По всей видимости, данный процесс происходит за счет относительного увеличения выброса ионов кальция из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму гладкомышечной клетки при уменьшении ее диаметра [48]. Необходимо отметить, что при растяжении гладкой мускулатуры происходит усиление ее тонуса, т.е. усилия, развиваемого в состоянии покоя. Но если растяжение сохраняется в течение длительного времени, тонус гладкой мускулатуры начинает снижаться. Этот процесс служит адаптационным механизмом в ответ на растяжение и характерен для всех вязкоупругих структур, к каковым относятся ВМП [49].

Поскольку гладкомышечные волокна мочеточника располагаются в различных направлениях (продольные, кольцевые, спиральные), изменения размеров длины и диаметра просвета мочеточника взаимосвязаны [43, 50, 51]. Повышение внутрипросветного давления приводит к изменению этих показателей. По данным исследований установлено, что подобные изменения более выражены in vitro, чем in vivo [51].

Роль вегетативной нервной системы в регуляции функциональной деятельности мочеточника

Регуляция перистальтической деятельности мочеточника в основном происходит за счет механических изменений. Вместе с тем модулирующее воздействие на сократительную активность мочеточника также оказывает нейрогуморальная система [52]. Детальные исследования в области влияния классических нейрогуморальных механизмов (адренергической и холинергических систем), простаноидов и иных эндогенных веществ на функцию мочеточника позволяют лучше понять этот процесс [52, 53].

Функционирование гладкой мускулатуры мочеточника имеет важную особенность. Число синаптических соединений относительно отдельных мышечных волокон ограниченно, и высвобождающиеся из нервных окончаний биологически активные вещества свое воздействие оказывают диффузно. Возникающая при этом волна возбуждения в последующем распространяется на соседние волокна [16].

Влияние вегетативной нервной системы на регуляцию функции мочеточника оценивается неоднозначно. С одной стороны, перистальтические сокращения наблюдаются при полном отсутствии иннервации мочеточника. Это подтверждается многими фактами. Во-первых, перистальтика мочеточника сохраняется после трансплантации почки; во-вторых, перистальтические сокращения наблюдаются in vitro в изолированных сегментах мочеточника, в-третьих, при перемещении участка мочеточника in situ в обратном направлении сохраняется антеградная перистальтика [54–56].

С другой стороны, существуют непосредственные доказательства того, что вегетативная нервная система может напрямую влиять на транспорт мочи посредством изменения частоты перистальтики и объема транспортируемого мочи болюса [52].

Роль парасимпатической нервной системы в контроле перистальтики мочеточника до настоящего времени остается еще недостаточно понятной. В ряде работ в стенке мочеточника продемонстрировано наличие мускариновых рецепторов, а также ацетилхолинэстераза-положительных нервных волокон [12, 57–59]. Наибольшая плотность холинергических волокон определяется в дистальной и внутрипузырной частях мочеточника [57]. Также продемонстрировано, что при стимуляции изолированных сегментов мочеточника человека электрическим полем отмечается высвобождение ацетилхолина – основного агониста парасимпатической нервной системы [60].

При использовании веществ, обладающих М-холинергической активностью (карбахол, метахолин), а также ингибиторов антихолинэстеразы, частота и сила сокращений мочеточника и лоханки возрастают. По мнению одних авторов, этот эффект происходит за счет непосредственного воздействия данных фармакологических агентов на М3- и М4-подтипы рецепторов, по мнению других, за счет косвенной активации симпатической нервной системы вследствие непрямого высвобождения катехоламинов [57, 58, 61–67].

Вещества, обладающие Н-холинергической активностью (никотин, тетраметиламмоний), вызывают разнонаправленный и непостоянный эффекты, зависящие от дозы исследуемого вещества [14, 67, 68].

Использование М-холиноблокаторов, в частности атропина, вызывает слабый ингибирующий эффект перистальтики мочеточника. Этим объясняется неудовлетворительный эффект от применения атропина при почечной колике в качестве анальгетика [69].

Считается, что симпатическая нервная система оказывает значимое влияние на тонус и перистальтическую деятельность ВМП. В стенке мочеточника продемонстрировано наличие адренергических рецепторов, катехоламинергических нейронов, а также высвобождение катехоламинов из мочеточника и чашечек при стимуляции их электрическим полем [23, 70–73].

В мочеточнике присутствуют оба (α- и β-) подтипа адренорецепторов. Установлено, что воздействие фармакологических веществ на рецепторы первого подтипа вызывает стимулирующий, а на рецепторы второго – ингибирующий эффект в отношении частоты и силы сокращений мочеточника. Применение веществ, блокирующих данные рецепторы, вызывает диаметрально противоположное действие [3, 12, 23,].

Интересным представляет собой воздействие на мочеточник веществ, сочетающих воздействие на оба типа рецептора. По данным R.M. Weiss et al., воздействие норадреналина, обладающего такими свойствами, усиливает сократительную деятельность мочеточника, индуцированную электрическим полем В то же время применение норадреналина совместно с фентоламином, который является неспецифическим α-блокатором, вызывало угнетение перистальтической активности и снижение тонуса. Такой же эффект отмечался при сочетанном использовании норадреналина и пропроналола, агониста β-рецепторов [74].

Применение резерпина, являющегося адреноблокатором, вызывало большие изменения длины и диаметра мочеточника во время увеличения внутрипросветного давления как in vitro, так и in vivo при сравнении с мочеточником, не подвергнутым предварительной обработке. Данный факт служит еще одним доказательством влияния симпатической нервной системы на тонус мочеточника [75].

Воздействие непродолжительных электрических стимулов, имеющих высокую частоту и интенсивность, также приводит к высвобождению адренергических медиаторов из нервных окончаний, расположенных внутри стенок мочеточника и чашечек [34, 40].

Роль пептидергических нервных окончаний в контроле функции мочеточника

Существует мнение, будто нервные волокна, обеспечивающие чувствительную иннервацию мочевых путей, могут также оказывать влияние на их моторику. Нервные окончания этих волокон имеют низкий порог активации, величина которого составляет порядка 8 мм рт.ст. [76]. K.A. Edyvane et al. приводят доказательства о наличии в структуре стенки мочеточника от четырех до шести различных иммуногистохимических типов таких волокон [37].

Влияние чувствительных волокон на моторику мочевых путей связывают с высвобождением из их периферических окончаний различных биологических веществ: тахикининов (вещество Р, нейрокинин А, нейропептид К) и белка, связанного с геном кальцитонина (CGRP). Высвобождение тахикининов стимулирует, а CGRP в свою очередь ингибирует электрическую и сократительную активность ВМП [77–81]. Установлено, что в нервных окончаниях, расположенных в стенке мочеточника, вышеперечисленные вещества могут быть солокализованы [79].

Изменения перистальтической деятельности ВМП при использовании тахикининов связаны с их воздействием на нейрокининовые рецепторы 2-го типа [82, 83]. Воздействие же CGRP на мочеточник связано с активацией ряда механизмов. За счет открытия АТФ-чувствительных калиевых каналов CGRP вызывает гиперполяризацию мембраны гладкомышечных клеток, что в результате приводит к блокированию кальциевых каналов [64, 80]. Индуцированное под действием CGRP снижение тонуса мочеточника может также происходить за счет стимуляции аденилатциклазы, что приводит к увеличению синтеза цАМФ [84]. Регуляция деятельности CGRP происходит за счет эндопептидаз, осуществляющих его деградацию [61].

Необходимо также отметить, что стенка мочеточника иннервируется массой афферентных нервных окончаний с высоким порогом чувствительности (около 34 мм рт.ст.), не оказывающих влияния на перистальтику. Считается, что эти рецепторы обеспечивают передачу болевого сигнала при повышении внутрипросветного давления [85]. Порог болевой чувствительности человека составляет около 30 мм рт.ст. [80].

Заключение

Таким образом, влияние обструкции на функцию мочеточника определяется степенью ее выраженности и продолжительностью, интенсивностью сохранившегося тока мочи, а также сопутствующим процессом воспаления в мочевыводящих путях.