Введение

Коронавирусная болезнь-2019 (COVID-19) – это новое заболевание с высокой степенью передачи и тяжелым штаммом, которое быстро распространилось по всему миру. Некоторые отчеты показывают, что до 80% инфицированных людей имеют симптомы от легкой до умеренной тяжести, теоретически представляют группу, которая может не обращаться за медицинской помощью и, таким образом, не влияет на предполагаемую распространенность, искажающую расчет реального уровня инфицирования [1]. Хотя COVID-19 в основном характеризуется симптомами со стороны дыхательных путей, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и осложнения часто сопровождают инфекции COVID-19, повышая заболеваемость и смертность пациентов с COVID-19 [2].

Сообщалось о более тяжелых случаях с более высоким уровнем смертности среди пациентов с хроническими заболеваниями. Ожидается, что пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) будут подвержены более высокому риску тяжелого заболевания, поскольку у них частота инфекций всех типов и распространенность ССЗ выше, чем в общей популяции. Сообщалось о заметных изменениях в иммунной системе пациентов с ХБП, приводящих к иммуносупрессивному состоянию и частым инфекционным осложнениям.

Точно так же хроническое системное воспаление может способствовать более высокой заболеваемости и смертности среди пациентов с ХБП [3]. В этом обзоре мы обсуждаем хронические иммунологические изменения, наблюдаемые у пациентов с ХБП, и риск COVID-19, а также клинические последствия для пациентов с ХБП.

ХБП и COVID-19

В настоящее время мало литературы о ХБП и COVID-19. Анализ 7162 лабораторно подтвержденных случаев COVID-19 в США подтвердил, что ХБП в 12 раз чаще встречается у пациентов, поступающих в отделение интенсивной терапии (ОИТ), и в 9 раз чаще у госпитализированных, не получающих интенсивную терапию пациентов с COVID-19, чем у негоспитализированных. Повышенная распространенность ХБП в ОИТ была выше, чем таковая других ранее существовавших состояний (соотношение распространенности в ОИТ и негоспитализированных пациентов колебалось от 2 до 6,7 раза), хотя эти данные не корректировались [4]. В сообщении, опубликованном в прессе, свидетельство заболевания почек при поступлении 701 пациента, госпитализированного с COVID-19, было связано со значительно более высоким риском госпитальной смерти в скорректированном анализе. Этот показатель варьировался от 1,8 раза для протеинурии до 2,1 для повышенного уровня креатинина сыворотки и в 3 раза для гематурии. Риск, связанный с острым повреждением почек (ОПП), был в 1,9–4,4 раза выше в зависимости от степени тяжести ОПП [5]. Однако в дизайне исследования не было возможности выявить различие между ранее существовавшим ХБП и повреждением почек, связанным с COVID-19. Следовательно, пациентов с ХБП следует включать в группы высокого риска COVID-19.

Вовлечение почек при COVID-19

Помимо респираторных клеток SARS-CoV-2 может поражать другие органы, включая почки, подвздошную кишку и сердце, особенно при наличии виремии. Таким образом, культивируемые почечные эпителиальные клетки проксимальных канальцев, мезангиальные клетки клубочков и подоциты экспрессируют ангиотензинпревращающий фермент 2 (AПФ2) на своей поверхности и могут представлять собой другую мишень для COVID-19 [6]. Кроме того, CD147 экспрессируется в базолатеральной мембране проксимальных и дистальных канальцевых клеток. Поскольку основным местом экспрессии АПФ2 является щеточная кайма проксимальных канальцевых клеток, вполне вероятно, что в отсутствие вируса или клубочковой фильтрации вируса CD147 может представлять собой ключевой рецептор для поражения почек вируса. Культура SARS-CoV-2 приводит к проникновению инфекции в иммортализованные клетки проксимальных канальцев, но не в мезангиальные клетки клубочков или подоциты [7]. Хотя почки обладают более высокой активностью AПФ2, чем легкие, сердце и поджелудочная железа [8], клетки сердца и гладких мышц артерий также экспрессируют AПФ2 и теоретически могут инфицироваться.

Циркулирующая и местная ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС; включая AПФ2) активируется при заболевании почек [9]. В связи с этим в различных моделях экспериментальной диабетической нефропатии уровень локального почечного AПФ2 повышен, в основном в тубулярных клетках, составляющих ~90% массы почек [10]. Можно предположить, что повышенный уровень AПФ2 канальцевых клеток в результате ранее существовавших патологических состояний может способствовать инфицированию канальцевых клеток SARS-CoV-2. Однако, поскольку данные о взаимодействии AПФ2/SARS-CoV-2 при заболевании почек скудны, было бы преждевременно делать предположения о внутрипочечной модуляции РAAС и инфекции SARS-CoV-2 на данном этапе.

ОПП, протеинурия и гематурия были зарегистрированы у пациентов с COVID-19. ОПП обычно наблюдается в контексте системной органной недостаточности [11]. Среди 701 пациента с COVID-19, госпитализированных в больницу Ухани, при поступлении у 44% была протеинурия, у 27% – гематурия и преобладание повышенного уровня креатинина сыворотки, повышенного уровня мочевины и расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м2, что составило 14%, 13 и 13% соответственно. Кроме того, у 5% пациентов развилась острая почечная недостаточность (ОПН) [12]. Однако, как обсуждалось выше, в дизайне исследования нельзя было оценить различие между предшествовавшей ХБП и повреждением почек, связанным с COVID-19, и есть доказательства того, что пациенты с ХБП имеют более высокий риск тяжелого заболевания, требующего госпитализации.

В настоящее время неясно, в какой степени вирус напрямую повреждает почечные клетки или является ли повреждение почек вторичным по отношению к синдрому цитокинового шторма [13]. Понимание ключевых механизмов повреждения почек при COVID-19 будет иметь терапевтическое значение. Цитокиновый шторм может напрямую вызывать острую почечную недостаточность, что подтверждается исследованиями сепсиса, эндотоксемии, прямым парентеральным введением воспалительных цитокинов и интервенционными исследованиями [14]. Можно предположить, что взаимодействие обоих процессов может быть наиболее разрушительным: ранее поврежденные инфицированные клетки могут быть более чувствительными к вредоносной цитокиновой среде. Таким образом, имеются морфологические и иммуногистохимические доказательства инфицирования SARS-CoV-2 канальцевых клеток и подоцитов. Потенциально вклад в повреждение почек может различаться на разных этапах естественного течения болезни, при этом повреждение тканей, вызванное вирусом, более заметно на ранних стадиях, когда лимфопения может способствовать распространению вируса и играет более заметную роль воспаления на более поздних стадиях. Отчет о патологоанатомическом исследовании пациентов с COVID-19, у которых развилась почечная недостаточность, предполагает, что коронавирусы напрямую инфицируют клетки почечных канальцев, вызывая острое повреждение канальцев [7]. Кроме того, наблюдалась инфильтрация макрофагов CD68+ и отложение комплемента C5b-9. Доступны данные о 26 вскрытиях пациентов с COVID-19, умерших от дыхательной недостаточности, связанной с синдромом полиорганной недостаточности, у 9 из которых развился повышенный уровень креатинина в сыворотке и/или впервые возникшая протеинурия. Было диффузное повреждение проксимальных канальцев и цилиндры эритроцитов. Электронная микроскопия показала скопления частиц коронавируса в эпителии канальцев и канальцах подоцитов, окрашенных нуклеопротеинами SARS-CoV [15]. Следует отметить, что вирусная нагрузка SARS-CoV-2 в образцах мочи не была обнаружена в нескольких исследованиях, в которых вирус искали у небольшого числа пациентов [16].

Имеются данные о нескольких потенциальных механизмах повреждения почек, потенциально зависящих от тяжести инфекции, величины воспалительного ответа и даже генетического фона. Наиболее распространенным механизмом, основанным как на клинических характеристиках, так и на гистологических исследованиях, является форма острого тубулярного некроза ОПП [15]. Однако среди прочего были описаны опосредованное комплементом микрососудистое повреждение, вызванное рабдомиолизом повреждение почек, и коллапсирующая гломерулопатия, связанная с вариантами риска аполипопротеина L1 [17].

ХБП, иммунная дисфункция и COVID-19

ХБП вызывает заметные изменения в иммунной системе, включая стойкое системное воспаление и приобретенную иммуносупрессию. Наиболее частые изменения в иммунной системе у пациентов с ХБП характеризуются фагоцитарной дисфункцией В- и Т-клеток, повышением концентрации провоспалительных цитокинов и воспалительных моноцитов [18]. Эти изменения прогрессируют по мере снижения функции почек. Что касается иммунной дисфункции при ХБП, то функция нейтрофилов снижена у пациентов перед диализом [19]. Аналогичным образом В-лимфоциты пациентов с прогрессирующей ХБП имеют повышенную скорость апоптоза, который может способствовать развитию В-лимфопении [20]. Т-клетки от пациентов с ХБП имеют аберрантное состояние ранней активации. Активированные Т-клетки могут приводить к апоптозу, тем самым способствуя развитию Т-лимфопении, прогрессирующему иммунодефициту и повышенному риску инфекции, наблюдаемому у этих пациентов [21]. Стойкое воспаление само по себе служит фактором риска прогрессирования ХБП и ССЗ.

Хроническому воспалению при ХБП способствует несколько факторов, включая факторы, связанные с пациентом, окислительный стресс, инфекции и факторы, вызванные гемодиализом (ГД), такие как биосовместимость и качество диализата. Таким образом, существует корреляция между присутствием ДНК/РНК микроорганизмов в диализате и окислительным стрессом, а также С-реактивным белком сыворотки и интерлейкином-6 [22]. Инфекция SARS-CoV-2 приводит к проникновению вируса в клетки и репликации вируса, вызывая повреждение тканей. Повреждение ткани усугубляется тяжелой воспалительной реакцией, что в конечном итоге приводит к смерти некоторых пациентов. ХБП характеризуется как признаками иммунодефицита, который может способствовать репликации и распространению вируса, так и системным воспалением, которое может усугублять гипервоспаление, наблюдаемое у более тяжелых пациентов с COVID-19. ХБП часто связана с сопутствующими заболеваниями, которые зависят (например, анемия, недоедание и дефицит витамина D) или вызваны (например, ССЗ и диабет) ХБП. Эти сопутствующие заболевания также могут способствовать более тяжелому заболеванию, ведущему к смерти. Таким образом, существует биологическое правдоподобие, подтверждающее эмпирические доказательства более высокой смертности от COVID-19 у пациентов с ХБП. Текущая терапия направлена на снижение репликации вирусов и усиление противовирусной защиты, ограничение гипервоспаления и поддерживающие меры, а также профилактику тромбозов. В настоящее время эти меры одинаковы для пациентов с ХБП и без ХБП. Необходимы исследования для оптимизации и индивидуализации терапевтического подхода к состоянию ХБП.

Профилактика и лечение COVID-19 при ХБП

В настоящее время вакцины против COVID-19 не существует, хотя продолжаются многочисленные испытания на людях. Более того, не существует одобренной терапии COVID-19 и все существующие методы лечения следует считать экспериментальными. Таким образом, хотя клинические испытания химиопрофилактики также продолжаются, профилактика в основном зависит от социальной изоляции и профилактических гигиенических мер, рекомендованных нефрологическими обществами для пациентов с ГД и трансплантированных пациентов [11].

Вначале возникли некоторые разногласия относительно необходимости прекращения блокады РААС, широко назначаемой пациентам с ХБП. Экспрессия AПФ2 увеличивается при диабете, а лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА) увеличивает экспрессию AПФ2. Таким образом, было высказано предположение, согласно которому экспрессия AПФ2, вызванная блокадой РААС, может способствовать заражению COVID-19 [23].

И наоборот, поскольку AПФ2 защищает легкие от экспериментального повреждения, а рекомбинантный AПФ2 проходит клинические испытания по поводу острого респираторного дистресс-синдрома, было выдвинуто предположение, будто блокада РААС должна быть частью терапевтического режима COVID-19 для увеличения уровня AПФ2, экспрессии и его потенциальной защитной функции легких [24]. Нет данных о том, какие из этих препаратов (ингибиторы АПФ или АРА) лучше ддя пациентов с COVID-19. В многоцентровом ретроспективном исследовании 511 пациентов с COVID-19 среди пожилых (возраст>65 лет) пациентов с артериальной гипертензией риск тяжелого заболевания был значительно ниже у лиц, получавших АРА. Однако в этой старшей группе только 10 пациентов принимали АРА [25]. В любом случае продолжается клиническое исследование валсартана для профилактики острого респираторного дистресс-синдрома у госпитализированных пациентов с COVID-19 (NCT04335786). В отсутствие окончательных доказательств некоторые центры решили остановить блокаду РААС у пациентов с COVID-19, в то время как другие следуют клиническим рекомендациям.

В этом отношении в позиционных заявлениях основных обществ подчеркивается отсутствие клинических доказательств того, что блокада РААС вредна для пациентов с COVID-19, и неопровержимые доказательства того, что прекращение блокады РААС может резко увеличить смертность среди пациентов с ССЗ. Последние данные подтверждают безопасность блокады РААС при COVID-19 [12]. Когда блокада РААС назначается при ХБП только из-за артериальной гипертензии и пациент беспокоится из-за сообщений в социальных сетях, блокаду РААС можно более безопасно изменить в отношении пациентов с ССЗ.

После инфицирования пациентов с ХБП они должны быть помещены в карантин и, если они находятся на ГД, пройти диализ полностью защищенным персоналом и быть отделены от пациентов, не инфицированных COVID-19, включая транспортировку в учреждение ГД и обратно домой. Критерии госпитализации очень разные, зависят от того, перегружены ли больницы COVID-19. Как правило, пациенты с низкой сатурацией кислорода или двусторонней пневмонией на рентгенограмме грудной клетки должны быть госпитализированы. Существует общее мнение о поддерживающей терапии. Таким образом, в отношении пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть адекватную оксигенацию, наблюдение за эуволемическим состоянием, поддержку гемодинамики и все меры, направленные на предотвращение ОПП или быстрого прогрессирования ХБП [11]. Однако терапевтические подходы к лечению COVID-19-положительных пациентов весьма разнообразны. Это связано с отсутствием одобренных методов лечения. Потенциальные компоненты терапевтического коктейля при более легкой форме заболевания включают противовирусные, а также непротивовирусные препараты, которые могут снижать репликацию вируса, и низкомолекулярный гепарин. Госпитализированные пациенты обычно страдают гипервоспалением и могут получать различные комбинации противовоспалительных средств, таких как стероиды или антиинтерлейкиновые средства, в дополнение к лекарствам в более легких случаях.

Будущие терапевтические подходы

Как обсуждалось выше, еще одним интересным подходом к COVID-19 является блокирование ранних стадий инфекции SARS-CoV-2 с использованием человеческого рекомбинантного растворимого AПФ2; клинические испытания продолжаются. Совсем недавно исследователи из Швеции, Канады, Испании и Австрии описали этот новый подход к инфекции [26]. Инфекция человеческих кровеносных сосудов и органоидов почек SARS-CoV-2 значительно ингибировалась рекомбинантным растворимым AПФ2 (рAПФ2) на ранних стадиях инфекции. Растворимый АПФ2 конкурирует с AПФ2 клеточной мембраны за связывание вируса.

Витамин D имеет важные функции помимо таковых гомеостаза костей и минералов, которые включают модуляцию врожденных и адаптивных иммунных реакций. Витамин D оказывает плейотропное действие на иммунную систему, и документально подтвержден положительный эффект при хронических воспалительных состояниях, таких как наблюдаемые у пациентов с ХБП [27]. На сегодняшний день польза от приема витамина D пациентами с COVID-19 не доказана.

Недавно было высказано предположение, согласно которому экстракорпоральная мембранная оксигенация может помочь пациентам за счет неспецифического удаления циркулирующих провоспалительных цитокинов, вызывающих цитокиновый шторм [28]. Следовательно, непрерывная заместительная почечная терапия может играть важную роль для пациентов с COVID-19 и синдромом сепсиса.

Выводы

В заключение пациенты с ХБП имеют повышенный риск развития тяжелой формы COVID-19. Более того, уровень смертности, по-видимому, выше, чем в общей популяции, и не всегда напрямую вызван тяжестью легочной недостаточности. Это неудивительно, поскольку вирусная или тяжелая инфекция связана с повышенным риском сердечно-сосудистых событий как в общей популяции, так и у пациентов с ХБП. Кроме того, пациенты с ХБП часто имеют сопутствующие ССЗ и сахарный диабет, которые могут независимо друг от друга предрасполагать к тяжелой форме COVID-19. Учитывая отсутствие вакцины или одобренной терапии, нефрологи должны посоветовать пациентам с ХБП следовать рекомендациям социальной изоляции, направленным на пациентов с высоким риском. Их следует распространять на отделения диализа, где должны быть внедрены высокие показатели подозрительности и тестирования на COVID-19. Кроме того, если системы здравоохранения поражены пандемией, нефрологи должны бороться, чтобы, несмотря на более высокий риск, ХБП не считалась сопутствующей патологией, которая снижает шансы пациента на получение доступа к отделению интенсивной терапии или респиратору.