The results of the advisory council of experts «Place of calcimimetics in modern clinical recommendations for mbd-ckd – in the light of new studies using cincalcet»


A.Yu. Zemchenkov

1 SBHCI "Sity Mariinsky Hospital " - City Nephrological Center, St. Petersburg; 2 Northwestern Medical University n.a. I.I. Mechnikov, Department of Internal Diseases and Nephrology
March 5, 2014, an Advisory Board meeting «The Role of Calcimimetics in Current Clinical Guidelines for CKD – MBD in the Light of New Research Findings» was held in Moscow at the initiative of the Russian Dialysis Society.
The Board was convened on the eve of preparation of updates to the Russian national recommendations for mineral and bone disorders in chronic kidney disease (CKD-MBD), created and published by the Russian Dialysis Society (RDS) in 2011 after publication of clinical guidelines for the diagnosis, evaluation, prevention and treatment
of CKD–MBD, KDIGO 2009. Upon new clinical studies findings discussion, the experts signed the resolution.

Во вступительном докладе председатель совета, председатель РДО А.М. Андрусёв обосновал исключительную актуальность обновления Национальных рекомендаций. Со времени выхода рекомендаций KDIGO и национальных рекомендаций опубликовано значительное количество эпидемиологических наблюдательных исследований, открытых интервенционных исследований и несколько важных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, существенным образом повлиявших на представление о патогенезе МКН-ХБП, методах обследования и динамического наблюдения, а также лечения.

За те же годы лечение ХБП (как и большинства других нозологий) перешло в систему обязательного медицинского страхования, где актуальные клинические рекомендации особенно важны, поскольку служат основой формирования стандартов оказания медицинской помощи, которые в свою очередь во многом определяют полноту доступного обследования и лечения основной массы пациентов.

К работе консультативного совета были привлечены в основном авторы национальных рекомендаций, чтобы наилучшим образом обеспечить преемственность и развитие содержащихся в них положений и при необходимости добавить новые.

В ходе консультативного совета авторитетные специалисты представили углубленные обзоры по нескольким актуальным тематикам, а отдельные важные положения или целевые значения параметров выносились на панельную дискуссию.

Основываясь на данных Российского регистра пациентов на заместительной почечной терапии РДО, А.М. Андрусёв продемонстрировал широкую распространенность МКН-ХБП среди диализных пациентов, при этом выраженность вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) существенно превышает таковую во многих странах мира, а частота адекватного использования стандартной, тем более инновационной, терапии очевидно недостаточна; серьезнейшей проблемой является и широкая распространенность гиперфосфатемии, в значительной части случаев связанной в т.ч. с ВГПТ.

Если исторически ренальная остеодистрофия (термин, использовавшийся в широком понимании до публикации «Изложения позиции KDIGO» [3] в 2005 г.) в основном рассматривалась как костная патология, связанная с высокой или низкой скоростью обмена в кости, то в последние годы стало ясно, что главной составляющей МКН-ХБП, во многом определяющей прогноз лечения пациента в целом, является сосудистая и клапанная кальцификация.

Методы выявления сосудистой кальцификации в свете отбора пациентов на различные варианты активной терапии обсуждены в докладе В.Ю. Ряснянского. Основные причины сосудистой кальцификации: нарушение баланса между ингибиторами и промоутерами кальцификации, а также факторы, способствующие трансдифференцировке гладкомышечных клеток в остеоциты. К факторам, характерным для общей популяции, присоединяются специфические для ХБП: повышенный уровень кальция и фосфатов, дефицит ряда ингибиторов кальцификации, а также неудачно подобранная терапия.

Известно, что по мере снижения СКФ возрастает риск кальцификации коронарных артерий – в 1,68 раза для СКФ 50–59 мл/мин и в 2,82 раза для СКФ менее 30 мл/мин [4].

У диализных пациентов связь выживаемости с тяжестью кальцификации выявляется при оценке последней различными методами (рентгенография, скорость пульсовой волны, пульсовое давление) [5]. Причем зависит выживаемость именно от скорости прогрессирования кальцификации [6]. Важно поэтому определить оптимальные методы оценки сосудистой кальцификации, в т.ч. и для выбора оптимальной терапии. Компьютерная томография остается референсным методом для оценки кальцификации коронарных сосудов и аорты, обеспечивает количественную оценку, позволяет осуществлять последовательный мониторинг прогрессирования кальцификации; дает информацию о кальцификации клапанов, а заодно – и о плотности грудного отдела позвоночника. Однако при этом нет возможности провести дифференциальную диагностику между кальцификацией интимы и медии, а стоимость исследования и лучевая нагрузка высоки; воспроизводимость зависит от метода подсчета шкалы кальцификации (Агатстона или волюметрический) и от опыта интерпретации полученных изображений. Ультразвуковая диагностика кальцификации безопасна и относительно дешева, позволяет оценивать кальцификацию поверхностных сосудов, но ее результаты значимо зависят от опыта оператора, а корреляция с кальцификацией коронарных сосудов ограниченна, как и не существует четких данных о связи ее результатов с летальностью пациентов с поздними стадиями ХБП. Еще в большей степени от опыта оператора зависит интерпретация результатов оценки кальцификации клапанов при эхокардиографическом исследовании. Результаты измерения скорости пульсовой волны зависят от жесткости сосудов, в основном отражающей степень кальцификации, но исследование это малодоступно, является операторзависимым и фактически непрямым методом оценки кальцификации.

На этом фоне рентгеновские методы отличаются низкой ценой и лучевой дозой, высокой доступностью, хорошей корреляцией с методами оценки коронарной кальцификации по КТ, открывает возможность дифференцировать поражение интимы и медии сосуда, а высокая прогностическая значимость продемонстрирована для диализных пациентов в ряде исследований. Описано несколько методик оценки: по дуге аорты; сосудам таза, бедер и кистей рук, брюшному отделу аорты. Хотя с прогностической точки зрения выделить какой-либо рентгенографический метод сложно, поскольку прямых сопоставлений немного [7], наибольшую популярность в последние годы заслужил метод оценки кальцификации брюшной аорты по Kauppila [8]. Подробное описание метода представлено в недавней публикации результатов пилотного исследования на российской популяции диализных пациентов [9] и на сайте Российского диализного общества www.nephron.ru. Высокая воспроизводимость метода по сравнению с другими продемонстрирована в специальном исследовании [10] пациентов на преддиализных и диализной стадиях ХБП. В нашей популяции 90 % пациентов имели признаки кальцификации аорты (более 1 балла – 75 %), при этом у 13 % индекс превышал 16 (из 24 возможных), а средний балл кальцификации составил 7 ± 6 (диапазон – 1–23 балла). Именно в группе диализных пациентов с баллом 16–24 отмечен статистически значимый риск неблагоприятного исхода (ОР – 2,12; 95 % ДИ – 1,48 ÷ 3,03) в исследовании CORD [11]. В нашем наблюдении кальцификация нарастала с возрастом, при более высоком уровне ПТГ и произведения Са × Р, а также при наличии сердечно-сосудистой патологии в анамнезе.

«Золотым» стандартом определения функционального состояния костной ткани остается биопсия трабекулярной кости. Это инвазивный болезненный метод, требующий особой технологии обработки недекальцинированных срезов биоптата. Тем ценнее немногочисленные исследования среди диализной популяции с морфологической диагностикой, позволяющей надежно разделить низкообменную остеодистрофию (как правило, адинамическую болезнь кости, характерную для неадекватно низких уровней паратгормона) и высокообменную остеодистрофию (фиброзный остеит – проявление выраженного гиперпаратиреоза) от умеренных нарушений скоростей резорбции/остеогенеза или смешанного поражения – картины, характерной для адекватных уровней ПТГ (150–300 пг/мл).

Анализ новейших исследований в этой области провела профессор Л.Я. Рожинская.

В открытом исследовании BONAFIDE [12] оценено влияние терапии цинакалцетом на костную морфологию и динамику параметров остеогенеза в одной группе пациентов. Первичной конечной точкой было изменение объемной скорости остеогенеза в результате годичной терапии (снизилась на 488 ± 77 мкм2/мм2/день примерно в 2 раза), а вторичными были изменения долей остеобластной (-4,3 ± 1,4 %) и остеокластной (-2,7 ± 1,5 %) поверхностей остеоида, доли поверхности резорбции (-3,4 ± 0,6 %), а также динамика костной фракции щелочной фосфатазы (ЩФ) (-6,6 ± 12,7 %) и других биохимических маркеров костного метаболизма. Снижение ПТГ от исходного уровня 1364 ± 85 пг/мл составило 41,6 ± 4,4 %, кальциемии – 6,5 ± 1,1 %, фосфатемии – 1,1 ± 2,9 %. Доза цинакалцета титровалась от 30 мг/сут по уровням ПТГ и кальция. Разрешен прием аналогов витамина D (у 54 %) и фосфатсвязывающих препаратов (у 84 %). Интересны изменения характера костной патологии на фоне годичной терапии цинакалцетом и динамика доли, занятой в срезе костной ткани фиброзом (представлены на рисунке).

Важным результатом исследования было то, что сочетание уровня ПТГ выше 300 пг/мл и костной фракции ЩФ выше 21 нг/мл исключало адинамическую болезнь кости. В то же время 17 % пациентов имели нормальную скорость остеогенеза, несмотря на повышенные значения ПТГ и ЩФ; по-прежнему мы не можем по биохимическим маркерам точно установить костную морфологию. Стоит также отметить, что у 3 (4 %) пациентов в ходе терапии развилась низкообменная остеодистрофия, что служит дополнительным предостережением от бесконтрольного применения препарата.

Особенности динамики МКН-ХБП после трансплантации почки осветила в своем докладе профессор Н.А. Томилина. Популяция пациентов с РАТ хоть и растет медленно, но достигла уровня 360 человек на 1 млн населения в Европе; пятилетняя выживаемость достигла 90 %, и на важное место выдвинулись долгосрочные осложнения, среди которых – сердечно-сосудистая патология, заболевания скелетно-мышечного аппарата, гиперпаратиреоз, снижение минеральной плотности кости, остеопороз, переломы костей. Вторичный ГПТ – частое осложнение у больных на диализе, и, несмотря на функционирующий РАТ, вторичный ГПТ часто персистирует после АТП [13]. Типичным сценарием является следующий: уровень ПТГ значимо снижается в первые три месяца, а затем стабилизируется на повышенных уровнях (иногда – весьма высоких). Уровень кальция повышается и стабилизируется вблизи верхней границы нормы и выше в течение двух месяцев. Фосфаты быстро снижаются до нормальных величин и ниже, но гипофосфатемия (если развивается) разрешается в течение двух месяцев. Исходно низкий уровень 1,25 (OH)2D, как правило, не достигает нормальных величин – по меньшей мере в течение полутора-двух лет [14]. Минеральная плотность костной ткани прогрессивно снижается после АТП у большинства пациентов, хотя это снижение и демонстрирует различные модели, а анализ относительного вклада влияния иммуносупрессии и уровня паратгормона требуется продолжить [15]. Обсуждается также эффективность бисфосфонатов в предотвращении потери минеральной плотности и сосудистой кальцификации у пациентов с РАТ [16].

Детальное рассмотрение возможной эволюции ВГПТ после удачной АТП выявляет три варианта развития событий:

  • ВГПТ (по-видимому, исходно умеренный) в условиях достаточной функции почки разрешается, ПТГ и кальциемия постепенно приходят в норму, оснований для антигиперпаратиреоидной терапии (в частности, цинакалцетом) нет [13, 17].
  • ВГПТ персистирует в результате дисфункции РАТ и примерно эквивалентен ВГПТ при ХБП 3–4-й стадий; уровень ПТГ достаточно высокий, но кальциемия остается в пределах нормы. Терапия цинакалцетом приводит к снижению ПТГ, но может способствовать гипокальциемии, тем не менее существует положительный опыт [18]: снижение ПТГ от 200–500 пг/мл на 47 % к шестому месяцу и на 60 % – через год у 32 пациентов с исходной нормокальциемией без значимой динамики уровней кальция и фосфатов.
  • ВГПТ персистирует в результате разной степени автономности диффузно-узловой/узловой гиперплазии независимо от функционирования РАТ; ПТГ остается высоким, развивается гиперкальциемия; параллельно развивается гипофосфатемия. Несмотря на то что можно рассчитывать лишь на умеренный антигиперпаратиреоидный эффект терапии цинакалцетом, ее ценность состоит в коррекции гиперкальциемии, что подтверждено в т.ч. и в долгосрочных наблюдениях [19].

Гиперкальциемия после АТП может иметь несколько причин для своего развития: увеличенная реабсорбция кальция в трансплантате в результате действия ПТГ; увеличение всасывания кальция в кишечнике в результате роста уровня 1,25-дигидрокси-витамина D, происходящего в результате уменьшения уровней FGF-23, подавляющего синтез D, и появления новой «площадки» для синтеза – почечной ткани трансплантата. Но основной причиной гиперкальциемии после АТП остается, вероятно, повышенная резорбция кости в результате персистирующего ГПТ, чему способствует, помимо прочего, несохранение антигиперпаратиреоидной терапии после операции: действительно, выраженность гиперкальциемии была прямо связана с уровнем ПТГ перед АТП (хотя это часто маскируется хорошо подобранной терапией) в период до широкого использования цинакалцета, а в работах последних лет – с дозой назначенного цинакалцета до АТП (фактически как маркера тяжести ГПТ) [17, 20].

Последствиями персистирующей гиперкальциемии может стать снижение функции трансплантата в результате:

  • вазоконстрикции [21];
  • нефрокальциноза (частота выявления возрастает в 3 раза в биоптатах, полученных через 6 месяцев по сравнению с таковыми через 6 недель, а среди пациентов с нефрокальцинозом ухудшение функции РАТ прямо связано с уровнем ПТГ [22]);
  • нефролитиаза.

Важнейшим системным эффектом гиперкальциемии является ускорение прогрессирования сосудистой кальцификации. Дополнительными осложнениями могут стать панкреатиты, спровоцированные гиперкальциемией/ГПТ, и последствия эктопической кальцификации мягких тканей.

Существует несколько подходов к коррекции гиперкальциемии после АТП. В случае умеренной бессимптомной гиперкальциемии оправданной может быть выжидательная тактика при регулярном наблюдении. Однако если кальциемия превышает 2,7 ммоль/л и продолжается более года или становится симптоматичной, следует перейти к активной тактике.

Традиционно альтернативой выжидательной тактике была только паратиреоидэктомия (ПТЭ), которую рекомендовали выполнять в субтотальном варианте, чтобы избежать рисков адинамической болезни кости (особенно на фоне терапии стероидами). Даже после появления кальцимиметиков некоторые авторы отдавали ей предпочтение, ссылаясь на экономические аргументы и обозначая ПТЭ как «перманентное» (окончательное) решение [23] в отличие от применения цинакалцета, требующего непрерывного лечения. Такое представление является упрощенным, поскольку, с одной стороны, ПТЭ не исключает персистенцию или возврат ГПТ, с другой – длительная терапия цинакалцетом в части случаев может приводить к регрессу гиперплазии паращитовидной железы [27, 28]. ПТЭ не лишена осложнений и технических проблем: синдром «голодной кости» с тяжелой гипокальциемией, которую часто трудно контролировать, хирургические осложнения (повреждение возвратного нерва), атипичное расположение желез (в т.ч. ретростернальные и другие технически сложные варианты расположения). Остается открытым обсуждение рисков ухудшения функции трансплантата после ПТЭ [24], хотя данные за такие риски не всегда убедительны [25].

В конце 2012 г. опубликованы обзор и мета-анализ работ по результатам применения цинакалцета после АТП [26], в который было включено 21 исследование с 411 пациентами длительностью от 3 до 24 месяцев. По данным мета-анализа, кальциемия снизилась на 0,29 ммоль/л (95 % ДИ – -0,25 ÷ -0,32), уровень фосфатов возрос на 0,15 ммоль/л (95 % ДИ – 0,28 ÷ 0,64), ПТГ снизился на 102 пг/мл (95 % ДИ – -69 ÷ -134), а уровень креатинина не изменился. Терапия цинакалцетом привела 7 (2 %) пациентов к гипокальциемии, а наиболее частыми побочными эффектами стали желудочно-кишечные. В обзоре подчеркивалось, что для подтверждения результатов открытых небольших исследований требуется рандомизированное контролируемое испытание.

Результаты такого исследования были первично представлены на конференции Американского общества нефрологов в ноябре 2013 г. [27]. «Рандомизированное клиническое исследование для оценки эффективности использования цинакалцета с целью коррекции гиперкальциемии у пациентов после трансплантации почки, страдающих автономным гиперпаратиреозом», помимо заявленной в названии цели ставило также задачу оценить эффект цинакалцета на лабораторные показатели, ассоциированные с гиперпаратиреозом, и эффект цинакалцета на минеральную плотность костной ткани (МПК) шейки бедра. По 57 пациентов с гиперкальциемией выше 2,63 ммоль/л были включены в группы цинакалцета и контроля при стратификации кальциемии ниже (n = 45) и выше (n = 69) уровня 2,8 ммоль/л. Первичной конечной точкой исследования были достижения уровня кальциемии ниже 2,55 ммоль/л, вторичными – динамика МПК и биохимических маркеров МНК-ХБП. Пациентов в возрасте 52 ± 10 лет, получавших лечение диализом в течение 62 ± 40 месяцев, в исследование включили через 7 ± 5 месяцев с момента АТП. Исходная кальциемия составила 2,98 ± 0,01 ммоль/л, ПТГ – 317 ± 21 пг/мл, а уровень фосфатов – 0,83 ± 0,02 ммоль/л при расчетной СКФ 56 ± 1,5 мл/мин/1,73 м2. Доли пациентов, достигших основной конечной точки, составили 78,9 % и 3,5 % в группах цинакалцета и плацебо (p < 0,001). Основная вторичная конечная точка – динамика минеральной плотности кости – не была достигнута. Уровень фосфатов увеличился на 0,17 ± 0,2 по сравнению с неизменным уровнем в группе плацебо (p < 0,001), уровень ПТГ снизился на 128 ± 34 пг/мл, кальция – на 0,38 ± 0,25 ммоль/л. Динамика рСКФ в группах не отличалась от 0. Профиль нежелательных эффектов цинакалцета на пациентов, перенесших трансплантацию почки, был аналогичен описанному в предшествующих исследованиях. Наиболее часто отмечавшимся нежелательным явлением являлась диарея. Таким образом, цинакалцет в годичном исследовании продемонстрировал эффективность в разрешении наиболее тревожного проявления гиперпаратиреоза при АТП – гиперкальциемии (при умеренном исходном повышении ПТГ – 317 ± 21 пг/мл, который снизился на 40 % в ходе исследования). По первичному представлению результатов исследования пока трудно оценить меру автономности ПЩЖ в исследованной группе, которая судя по исходному уровню и динамике ПТГ, была относительно невелика.*

Локальный опыт выбора терапии МКН-ХБП представил профессор Е.В. Шутов. В относительно недавнем обзоре и мета-анализе [28] 47 исследований с более чем 300 тыс. пациентов представлено сравнение значимости отклонений параметров МКН-ХБП. По значимости гиперфосфатемия выходила на первое место, будучи связана с большей на 18 % летальностью с ростом уровня фосфатов на каждые 0,33 ммоль/л.

На этом фоне менее значимыми выглядят риски повышения уровней ПТГ (рост риска смерти на 1 % на каждые 100 пг/мл) и кальциемии (рост на 8 % на каждые – 0,25 ммоль/л). Ограничением ценности мета-анализа является, безусловно, тот факт, что анализ рисков не учитывает известный J-эффект зависимости летальности от уровней фосфатов, кальция и ПТГ. В анализе такого влияния на отечественной популяции пациентов [29] при разделении пациентов по тертилям величин фосфатемии пациенты со средним тертилем фосфатемии (1,59–1,95 ммоль/л) характеризовались увеличением риска смерти на 57 %, группа с наибольшей фосфатемией – более чем в 8 раз по сравнению с группой пациентов с наименьшим уровнем фосфатов. Кальциемия не вошла в модели в качестве значимой переменной. При включении уровня паратгормона в качестве категориальной величины (по KDIGO) подгруппы выше и ниже целевого диапазона характеризовались увеличением рисков на 29 и 69 % соответственно. При разделении пациентов на категории с паратгормоном по KDOQI от пациентов целевого диапазона по рискам летальности отличалась только подгруппа с ПТГ < 150 пг/мл, но не подгруппа с ПТГ > 300 пг/мл. Среди традиционных параметров МКН-ХБП как факторов риска летальности пациентов с ХБП твердое место занял фактор роста фибробластов (FGF)-23 – независимо от уровня ПТГ, фосфатов, применения витамина D и т.д. [30]. Повышение FGF-23 связано также с ускоренным прогрессированием сосудистой кальцификации, гипертрофии левого желудочка, нарушением липидного обмена. В небольшом сравнительном исследовании [31] российской популяции пациентов анализировали эффект терапии альфакальцидолом, парикальцитолом в сочетании с цинакалцетом или без него. Использование только альфакальцидола или парикальцитола ассоциируется с повышением фосфатов и кальциемии. Кроме того, альфакальцидол приводил к достоверному повышению FGF-23. Цинакалцет снижал достоверно уровень FGF-23 даже при использовании в комбинации с альфакальцидолом либо с парикальцитолом. Влияние терапии на уровень фосфатов зависело от дозы витамина D (при малых дозах фосфатемия снижалась). Наибольшее снижение уровня ПТГ достигается при применении сочетания цинакалцета и парикальцитола (-62,4 %). В заключительной части своего доклада Е.В. Шутов подчеркнул значимость решения вопросов коррекции гиперпаратиреоза с учетом расширяющегося набора маркеров МКН-ХБП, никогда не оставляя без внимания задачи коррекции фосфатемии, тем более что проблема выбора и тактики использования фосфат-связывающих препаратов далека от разрешения [32].

В подводящем итог обсуждении модератор заседания экспертного совета В.Ю. Шило еще раз высветил ключевые новые исследования, данные по которым должны быть учтены при разработке обновления Национальных рекомендаций по МКН-ХБП, начав с изложения новых идей, которые еще только ожидают веского подтверждения в специально спланированных исследованиях, сам дизайн которых, как и процесс воплощения их результатов в практические клинические рекомендации, уже начал претерпевать принципиальные изменения [33].

На наших глазах меняется парадигма подхода к происхождению и прогрессированию МКН-ХБП с самых ранних стадий ХБП. От представления о том, что высокая фосфатемия в сочетании с гиперпаратиреозом приводит к сосудистой кальцификации и прогрессированию сердечно-сосудистой патологии (что концентрирует внимание только на понижении фосфатов у пациентов с терминальной ХПН, составляющих менее процента от популяции ХБП), мы постепенно переходим к осознанию повреждающего действия высокого уровня фосфатов на почечные канальцы, индуцирующего фиброз. Новой целью может стать понижение уровня FGF-23, и задача эта коснется уже трети пациентов с ХБП – начиная с ХБП-2, -3 [34]. А именно терапия цинакалцетом способна понижать уровень FGF-23, что продемонстрировано в сравнительных исследованиях ACHIEVE (в сочетании с низкими дозами D – на 10 %), PARADIGM (на 40 %), EVOLVE (в сочетании с низкими дозами D – на 25 %) в противоположность альтернативным ветвям исследований, где отмечен только рост FGF-23 (на 4 ÷ 47 %).

Интересно крупное наблюдательное исследование MBD 5D, проведенное в Японии [35], продемонстрировавшее увеличение доли пациентов, достигших при терапии цинакалцетом целевых значений ПТГ на 23 % по сравнению с результатом увеличения дозы активаторов рецепторов витамина D – VDRA (на 12 %); впрочем, сочетание двух стратегий привело к увеличению доли еще выше – на 33 %.

Представляет интерес и параллельное сопоставление результатов анализа фрагмента крупного наблюдательного исследования ARO (532 инцидентных пациента, получавших цинакалцет, с сопоставленной группой из 1790 пациентов) и результатов рандомизированного исследования EVOLVE. Хотя исследование EVOLVE не достигло первичной конечной точки, однако анализ «по протоколу» выявил схожие тенденции с результатами наблюдательного исследования ARO, как и анализ с ограничением времени наблюдения после фактического прекращения терапии (Lag censoring analysis), который оказался доказательным в EVOLVE. Сопоставление показывает, что хорошо спланированные наблюдательные исследования (которые проще организовать и провести, чем крупные рандомизированные испытания) могут сослужить хорошую службу в поиске рациональных стратегий коррекции сложных многофакторных нарушений. В последующем контролируемые исследования способны будут подтвердить разработки.

В исследовании ADVANCE получена устойчивая тенденция к замедлению сердечно-сосудистой кальцификации (хотя статистической значимости изменения достигли только при оценке кальцификации аортального клапана или при изменении способа оценки кальцификации коронарных артерий – применения шкалы объемного счета вместо предварительно запланированной шкалы Агатстона). Но именно пациенты с более выраженной клапанной кальцификацией продемонстрировали в post-hoc-анализе замедление сосудистой кальцификации. Эффект был выражен больше в подгруппе с более тяжелой кальцификацией сосудов [36]. Результат этого реанализа данных – одно из возможных оснований для отбора пациентов, которые получат максимальную пользу от терапии цинакалцетом. Такой отбор необходим, по меньшей мере в случаях ограниченного доступа к возможности обеспечить пациента терапией. Представленные модератором экономические аспекты оценки терапии как имеющей приемлемый (для общества) коэффициент цена/эффективность дополнительно подтверждают неизбежность такого отбора. Например, при оценке отношения цена/эффективность для терапии карбонатом лантана японские исследователи сочли его неприемлемо высоким, а терапию цинакалцетом – имеющей приемлемое отношение только при невозможности проведения паратиреоидэктомии [37]. В анализе соотношения цена/эффективность важнейшее значение имеет выбор первичной (и вторичных) конечной точки, их различие часто приводит к противоположным оценкам, например, при анализе результатов исследований IMPACT [38] и OPTIMA [39].

В ходе обсуждения участники консультативного совета представляли и другие аргументы для выбора пациентов на терапию цинакалцетом.

В исследовании N. Fujii et al. [40], представленном на XLVIII конгрессе ERA-EDTA (но пока не в полной публикации), сопоставление общей когорты из 6137 гемодиализных пациентов, получавших цинакалцет в течение как минимум 1 года, с подобранной контрольной группой из 12 274 пациентов не позволило продемонстрировать снижение риска переломов (ОР – 0,81; 95 % ДИ – 0,61 ÷ 1,07; р = 0,14), но в группе пациентов с гиперфосфатемией выше 1,9 ммоль/л терапия цинакалцетом была связана со снижением риска переломов (ОР – 0,5; 1 95 % ДИ – 0,29 ÷ 0,90) в отличие от группы без гиперфосфатемии. Терапия цинакалцетом также снижала риски переломов в группе с уровнем ПТГ выше 180 пг/мл, но не в альтернативной группе. Национальные рекомендации японского общества по ЗПТ определяют целевым диапазоном ПТГ 60–180 пг/мл для японской популяции диализных пациентов.

Терапия цинакалцетом способна приводить к регрессу узлов паращитовидной железы [41], но эффект этот выражен лишь в небольших узлах – до 500 мм3, для которых продемонстрировано уменьшение васкуляризации, кровотока и размеров по данным УЗ-исследования. Большие узлы с высокой вероятностью являются автономными, и большинство из них почти не реагирует на фармакотерапию. Это дополнительно подчеркивает необходимость раннего начала терапии. В то же время в работе Komaba H. снижение объема желез на фоне терапии цинакалцетом происходило при объеме желез как меньше, так и больше 500 мм3, хорошо коррелируя со снижением уровня паратгормона [42]. Возможно, различия в результатах обусловлены разными целевыми уровнями ПТГ в представленных работах. Во второй (из Японии) – целевым уровнем ПТГ являлся 180 пг/мл, что, возможно, приводило к более раннему началу терапии.

Еще одним предиктором эффективности терапии цинакалцетом может стать число увеличенных желез, также, возможно, оставаясь отражением узловой трансформации исходной гиперплазии. В небольшой группе из 58 пациентов наличие двух и более желез было связано с ОР плохого ответа на терапию цинакалцетом в 5,68; 95 % ДИ – 1,19 ÷ 32,66; р < 0,04 [43].

Предиктором ответа на терапию цинакалцетом может стать быстрота первичного ответа. В небольшом исследовании (57 пациентов) снижение ПТГ на 50 % в течение месяца титрования дозы (от 25 мг до 100 мг максимально) резко увеличивало шанс на достижение целевых диапазонов МКН-ХБП (ОР – 21,5; 95 % ДИ – 2,9 ÷ 157,7) при сочетанной терапии витамином D и ФСП. Интересно, что в группе не ответивших на терапию (18 %) в половине случаев это было связано с достижением максимальной дозы, а в половине случаев – с остановкой увеличения дозы из-за гипокальциемии [44].

Возможно, опыт реальной клинической практики – один из аргументов, которым мы должны не руководствоваться, но учитывать. DOPPS Practice Monitor (http://www.dopps.org/DPM) – один из инструментов ознакомления с этой практикой (в оперативном режиме доступны только данные по США – на момент подготовки настоящей публикации по декабрь 2013 г.).

Например, соотношение пациентов с уровнями ПТГ < 150/150–300/300–600/ > 600 пг/мл в конце 2013 г. составило 14 %/27 %/40 %/19 %; цинакалцет использовался 24 % пациентов – и в 90 % случаев вместе с аналогами витамина D (Россия в 2013 г. тоже вошла в проект DOPPS, и первый стендовый доклад о состоянии ЗПТ в России, по данным DOPPS, представлен на 51-м конгрессе ERA-EDTA). Таким образом, общая тенденция в мире – расширение целевого диапазона ПТГ от 150–300 до 150–600 пг/мл вероятно, и для нас он должен стать таким. Крупные диализные сети этому следуют тверже, отдельные центры и мелкие сети – менее систематически, но движение – общее. Ценой, правда, становится выход существенной части пациентов за целевой диапазон (выше 600 пг/мл). Следовательно, в национальных рекомендациях и протоколах ведения пациентов следует больше уделить внимания «отсечке» значений выше целевого диапазона.

Одним из инструментов достижения целей терапии МКН-ХБП (как и других целей лечения) должны стать стандарты ведения пациентов на диализе. Тщательно отработанный набор проектов таких стандартов находится на рассмотрении МЗ РФ, а частично – вывешен на сайте МЗ РФ. Основу составляют два стандарта амбулаторного ведения пациентов – на гемодиализе и на перитонеальном диализе, которые охватывают месячный период и с необходимой кратностью включают лабораторное и инструментальное обследования (в частности, по МКН-ХБП, в т.ч. и доступные методы оценки кальцификации, минерализации костной ткани, а также методы поиска узлов в паращитовидных железах). Включена в стандарт и терапия, которой (в избранной форме оказания специализированной медицинской помощи – в условиях дневного стационара) диализные отделения/центры будут иметь возможность обеспечивать пациента. Разработанная МЗ РФ технология формирования стандарта объединяет в одну группу АТХ-препараты, из-за которых могли бы начаться споры (цинакалцет и парикальцитол – АТХ H05BX; севеламер, лантан и осварен – АТХ V03AE и т.д.) Так что выбор за лечащими врачами.

Нам предстоит теперь дождаться утверждения этих стандартов и начать добиваться формирования тарифов на оказание помощи нашим пациентам. К сожалению, тарифы должны быть образованы в каждом субъекте федерации, но стандарты утверждаются приказами МЗ РФ, поэтому шансы на достижение результатов у нас есть!


About the Autors


Zemchenkov A.Yu. - Head of the Dialysis Department St. Petersburg SBHCI "Sity Mariinsky Hospital", Associate Professor at the Department of Internal Diseases and Nephrology Northwest Medical University n.a. I.I. Mechnikov
E-mail: kletk@inbox.ru


Similar Articles


Бионика Медиа