Ренальная остеодистрофия в краткой исторической перспективе

Почки играют важную роль в поддержания здоровья костей скелета и регуляции минерального обмена; неудивительно, что при нарушении их функции наблюдаются разнонаправлен­ные нарушения минерального обмена и заболевания костей. Взаимосвязь заболеваний почек и патологии скелета известна без малого 130 лет: в 1883 г. Р. Лукасом впервые описана связь между альбуминурией и рахитом у подростков [1]. Уже в нача­ле XX в. наблюдательные клиницисты подметили сочетание почечной недостаточности и заболевания костей у детей и подростков, описанных как почечный нанизм, почечный рахит, почечный инфантилизм [2, 3]. В 1943 г. китайские исследова­тели Лью и Шу, впервые предложившие термин “ренальная остеодистрофия”, провели важные исследования по балансу кальция и фосфора у больных с азотемией и продемонстриро­вали, что введение им больших доз пищевой формы витамина D не изменяет кишечную адсорбцию кальция и фосфора. Они предположили, что для хронической почечной недостаточности (ХПН) характерен не столько дефицит витамина D, сколько нарушение его биологического действия под влиянием уремии, что и приводит к резкому снижению кишечной адсорбции кальция [4]. Применив первую активную, или гормональную, форму витамина D, АТ10 (дегидротахистерол), не нуждающуюся в 1-альфа-гидроксилировании в почках, Лью и Шу впервые продемонстрировали увеличение кишечной адсорбции кальция и фосфора и одновременное улучшение минерализации скелета на фоне терапии АТ10 [5]. В додиализную эру полагали, что симптомы заболевания костей скелета развиваются только среди детей с азотемией, в то время как для взрослых пациентов такая клиническая манифестация считалась не характерной. Тем не менее уже в 1937 г. Ф. Олбрайт описал клиническое наблюдение 45-летнего больного тяжелым вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ), фиброзным остеитом, выраженным кальцинозом сосудов и мягких тканей на фоне длительно протекающей почечной недостаточности. Он же предположил, что сходное заболевание у детей нередко ошибочно трактуется как рахит. Ф. Олбрайт и соавт. также выдвинул получившую широкое признание компромиссную гипотезу, описывающую как сложные взаимоотношения между кальцием и фосфором влияют на развитие ВГПТ при ХПН [6]. Впоследствии еще в додиализную эру немногочисленные исследователи, изучав­шую костную морфологию при уремии, отмечали, что у одних пациентов превалировала картина фиброзного остеита, в то время как у других (чаще у детей) — остеомаляции или рахита. Уже в переходную к диализу эпоху проницательный исследо­ватель Хью Еллис, комментируя биопсии 233 преддиализных пациентов с ХПН, писал, что “остеомаляция у больных с додиализной ХПН не наблюдается изолированно, в отсутствие фиброзного остеита”, тем самым подчеркивая, что остеомаля­ция в додиализную эпоху не была истинной низкообменной остеодистрофией, а скорее ее смешанной формой, при которой усиление резорбции и числа остеобластов сопровождалось накоплением неминерализованного остеоида, т. е. дефектами минерализации [7]. Диализная эра заставила полностью пере­осмыслить актуальность проблемы ренальной остеодистрофии (РОД): для тысяч больных костная патология стала основным лимитирующим фактором диализной терапии, приводя к высо­кой заболеваемости, смертности и инвалидизации больных. В 1993 г. Шеррард и его коллеги предложили обновленную классификацию спектра ренальной остеодистрофии на основе гистоморфометрических критериев. Выделялось пять форм РОД: мягкий ВГПТ, фиброзный остеит (выраженный ВГПТ), смешанная форма РОД (ВГПТ + остеомаляция), остеомаляция и апластическая, или адинамическая болезнь кости (АБК) [8]. Эта классификация почти в неизменном вид использовалась около 20 лет и получила широкое распространение, в т. ч. и в нашей стране. Важно подчеркнуть, что спектр РОД со вре­менем менялся —вследствие как изменения состава больных, так и практики лечения. Если на заре диализной эры, в 1970 гг., самой распространенной формой РОД был ВГПТ, а в 1980-е отмечались массовые случаи алюминиевой остеома­ляции, то в 1990-е гг. стала преобладать АБК, что связывали с бесконтрольным применением больших доз солей кальция в сочетании с высокими дозами активных форм D₃, и все это на фоне увеличения доли больных пожилого возраста и сахарным диабетом, склонных к низкообменной остеодист­рофии. АБК преобладает у пациентов на перитонеальном диализе, что связывают с избыточно высокой концентрацией кальция в диализной жидкости [9]. Установлено, что АБК в не меньшей степени, чем ВГТП, предрасполагает к кальци­нозу сердечно-сосудистой системы, в т. ч. кальцификации коронарных артерий.

Хроническая болезнь почки и минерально-костные нарушения (ХБП-МКН)

Таким образом, при хронической болезни почек (ХБП) наблюдаются разнообразные нарушения костной морфологии и минерального обмена. Начинаясь на ранних стадиях, они прогрессируют по мере снижения функции почек и достигают максимальной выраженности на диализе, где практически все пациенты демонстрируют те или иные признаки широкого спектра РОД. Сам термин РОД, первоначально предложенный для описания костной патологии при повреждении почек, стали широко трактовать и использовать как клинический, с его помощью описывать нарушения минерального обмена при ХБП и даже кальциноз артерий, в то время как каждый из перечисленных факторов независимо связан с высокой заболеваемостью и смертностью. Так, причиной 70 % всех случаев смерти на программном диализе являются сердеч­но-сосудистые осложнения, а годовая общая смертность на диализе достигает 20 %. Смертность на диализе в 10—500 раз выше, чем в общей популяции — даже после коррекции на возраст, пол, расу и наличие диабета [10]. Больные на 3—5-й стадиях ХБП имеют в 17 раз больший риск умереть от кардио-васкулярных осложнений, чем шанс дожить до начала заместительной терапии [11]. Не случайно в последнее десятилетие четко просматривался сдвиг интереса исследо­вателей по направлению “от кости к сердцу”. Если раньше проблему минерально-костных нарушений рассматривали главным образом в аспекте костной патологии, то на рубеже веков стали обсуждать одновременное поражение костей скелета и сердечно-сосудистой системы в виде кальциноза артерий и структур сердца, оказывающих крайне негативное влияние на прогноз. Так, в чем состоит ответ на изящно сформулированный вопрос: почему у больных на диализе сердца становятся каменными, а кости фарфоровыми? [12]. Большие когортные исследования продемонстрировали, что сывороточные уровни кальция, фосфатов и ПТГ оказывают не меньшее влияние на прогноз пациентов независимо от выраженности костной патологии. Одним из наиболее вероятных механизмов влияния нарушений минерального обмена на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, является ускоренный кальциноз сосудов и структур сердца [13]. Пациенты на диализе демонстрируют в 2—5 раз большее содержание кальция в коронарных артериях, чем такого же возраста пациенты с тяжелым коронарным атеросклерозом, доказанным ангиографией [13]. Высокое содержание каль­ция в коронарных артериях наблюдается и у преддиализных пациентов с ХБП 3—5 стадий [14]. Кальциноз периферических артерий ведет к потере их эластических свойств, ригидности их стенок, что проявляется пульсовой гипертензией, ведет к усилению постнагрузки и развитию гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), а затем к диастолической дисфун­кции и сердечной недостаточности. Кальциноз коронарных артерий нередко приводит к ишемии миокарда, инфаркту миокарда и внезапной смерти, лидирующей причине кардио­васкулярной смертности на гемодиализе. Проведенный нами 10-летний анализ выживаемости более чем 200 больных на программном гемодиализе в крупном амбулаторном центре выявил значимую гендерную разницу в причинах смерти, не описанную другими авторами. В нашем исследовании женщины чаще умирали от сердечной недостаточности и у них было выше прогностическое значение ГМЛЖ, в то время как у мужчин наиболее частыми причинами смерти были различные формы ИБС и внезапная смерть [15]. И в том, и в другом случае значимую роль играет кальциноз артерий и структур сердца.

Связь между костной и сердечно-сосудистой патологией прослежена и в общей популяции. Большие эпидемиологичес­кие когортные исследования женщин с пост-менопаузальным остеопорозом и в общей популяции пожилых пациентов про­демонстрировали, что пациенты с остеопорозом имеют более выраженную степень атеросклероза и кальциноза коронарных артерий [16]. Недавно получены доказательства генетических механизмов возможной связи атеросклероза и остеопороза в экспериментальной модели атеросклероза у мышей с гиперхолестериновой диетой [17].

Все это дало основание группе экспертов KDIGO ² выйти на консенсусной конференции (2006) с новой концепцией и предложить всему миру термин ХБП-МКН, который объединяет тесно взаимосвязанные лабораторные изменения, нарушения обмена костной ткани и процессы внекостной кальцификации, которые могут встречаться в различных сочетаниях. Таким образом, ХБП-МКН — это широкий клинический синдром, включающий минеральные, костные и сердечно-сосудистые нарушения, возникающие как осложнение ХБП. Термин “ренальная остеодистрофия” экспертами более не рекомендовано использовать как клинический, а употреблять только в отношении костной морфологии, связанной с ХБП, по данным биопсии [18].

Кальцитриол в патофизиологии вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ)

Центральную роль в патогенезе ВГПТ отводят снижению уровня циркулирующего кальцитриола, активной формы витамина D₃, приобретающего в организме свойства гормо­на после последовательного гидрокислирования в печени и почках в 25- и 1-положении [19]. Синтез кальцитриола в почках жестко контролируется в отличие от фотолитического образования холекальциферола (D₃) в коже или 25-(OH)-D₃в печени. К другим важнейшим причинам ВГПТ относятся гипокальциемия, и гиперфосфатемия [20]. В условиях дефицита кальцитриола и ретенции фосфатов лишь ценой увеличения концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ), которое наблюдается уже на ранних стадиях ХБП, сывороточ­ный уровень кальция удается поддерживать и у подавляющего большинства больных он остается в нормальных пределах. По мере уменьшения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) экскреция фосфатов ухудшается, фосфаты начинают задерживаться, однако их уровень в крови еще длительное время остается нормальным и достоверно растет только к 4—5-й стадиям ХБП, когда резкое снижение фильтрации уже невозможно компенсировать снижением их реабсорбции в интактных нефронах. Относительно недавно установлены причины, по которым организм так долго справляется с выведением избытка фосфатов. Оказалось, что в остеоцитах имеется чувствительный фосфат-сенсор, реагирующий на гиперфосфатемию выработкой фосфатурического гормона, фактора роста фибробластов FGF23. Этот гормон, с одной стороны, уменьшает реабсорбцию фосфатов, блокируя транс­портер NPT2а и NPТ2с, тем самым усиливая экскрецию PO4, с другой — FGF23 в сочетании с ко-фактором белком Klotho ингибирует активность фермента 1-альфа-гидроксилазы в митоходриях проксимальных канальцев, конвертирующий транспортную форму 25-(OH)-D₃ в гормональную, 1,25-(OH)- D₃, или кальцитриол, одновременно усиливая активность 24-альфа-гидроксилазы, отвечающей за иннактивацию кальцитриола. Именно поэтому снижение уровня циркули­рующего кальцитриола наблюдается на ранних стадиях ХБП, когда паренхима почек еще вполне сохранна. Таким образом, не только почки влияют на кость, но и, наоборот, кости оказывают влияние на почки, замыкая через кальцитриол очередную “метаболическую петлю” [21]. Кальцитриол обла­дает удаленным гормональным или эндокринным действием: образуясь в почках, помимо участия в минерализации костной ткани он непосредственно воздействует на экспрессию эпи­телиальных Са²+-каналов кишечника, TRPV6 и вместе с ПТГ увеличивает экспрессию TRPV5 в почках. TRPV6 усиливает всасывание Са²+ в кишечнике и его поступление в организм, а TRPV5 усиливает реабсорбцию Са²+ в дистальном извитом канальце. Примерно так же кальцитриол действует и на транс­порт фосфатов, усиливая всасывание фосфора в кишечнике через Na-P04 ко-транспортер NPT2b в тонком кишечнике NPT2а и NPT2с в проксимальном канальце. Кальцитриол непосредственно влияет на витамины-рецепторы (VDR) клеток паращитовидных желез (ПЩЖ), уменьшая выработку ПТГ через супрессию мРНК на уровне транскрипции гена пре-про-ПТГ. Кальцитриол влияет на секрецию ПТГ также опосредованно, повышая уровень Са²+ сыворотки за счет усиленной адсорбции в кишечнике (через TRPV6), рецепторы к которому CaR находятся на поверхности клеток ПЩЖ. Как уже было отмечено, при недостатке кальцитриола, биологичес­кая активность которого в отношении VDR в 1000 раз выше, чем даже у транспортной формы D₃ кальцидола, наблюдаются снижение уровня кальция в крови и увеличение продукции ПТГ. Вначале это повышение ПТГ имеет адаптационный характер и направлено на поддержание нормального уровня Са²+ крови за счет остеокластической резорбции костной ткани, в которой содержится 99,9% запасов кальция в орга­низме. Уровень кальция быстро восстанавливается, однако со временем развивается резистентность скелета к действию ПТГ, в условиях уремии снижается плотность рецепторов VDR и CaR, что усиливает выработку ПТГ, наблюдаются признаки мальадаптации и развивается болезнь, ВГПТ. Для выработки такого количества ПТГ в условиях выраженного дефицита кальцитриола ПЩЖ значительно увеличиваются в объеме, последовательно развиваются гиперплазия, нодулярная поликлональная гиперплазия и наконец нодулярная моноклональная гиперплазия [22]. Последняя форма отли­чается резистентностью к лечению, не исчезает даже после трансплантации почки и нормализации функции почек, является показанием к паратиреоидэктомии. Постоянно высокий уровень ПТГ ведет к изменению костной морфо­логии и развитию высокообменной остеодистрофии. Под влиянием ПТГ, секретируемого в избытке, в костях образу­ются полости резорбции, выполняемые неорганизованным остеоидом, в которых коллаген не располагается упорядоченно — параллельно поверхности трабекул, а повторяет очертания полости. Одновременно наблюдается увеличение количества остеокластов, площади трабекул, покрытых остеокластами, резорбтивных лакун. Отмечается инфильтрация костного мозга фиброзной тканью и ее аккумулирование в резорбтивных лакунах в пределах трабекул губчатой кости. В результате нарушается ламинарная структура матрикса кости, что приводит к образованию неупорядоченной кости и неупорядоченного остеоида, в то же время сохраняющего способность к нор­мальной и даже избыточной кальцификации. Масса кости при этом может оставаться нормальной или даже повышенной, однако денситометрия нередко ошибочно указывает на снижение костной массы за счет уменьшения первичной минерализации. Другое название ВГПТ — фиброзный остеит: как уже отмечено, в костях образуются воздушные ячейки, соты или полости, которые заполняются фиброзной тканью. Эти полости отвечают за возникновение характерных болей в костях. При ВГПТ страдает не столько количество, сколь­ко качество кости, нарушается ее механическая прочность, именно поэтому больные на диализе предрасположены к переломам, частота которых в 8—10 раз выше, чем в общей популяции больных того же возраста и пола [23].

Диагностика ВГПТ

Хотя “золотым стандартом” в диагностике ВГПТ была и остается биопсия кости, в клинической практике этот метод не нашел широкого применения и рекомендован главным образом для научных исследований. Для диагностики ВГПТ обычно используются лабораторные тесты, в первую очередь измерение уровня интактного ПТГ (иПТГ) в сыворотке при помощи наборов 2-го поколения наряду с другими маркерами образования/резорбции кости — кальцием, фосфором, щелоч­ной фосфатазой (ЩФ), остеокальцином и др. Лабораторные показатели при ВГПТ могут быть очень разнообразными. Уровень кальция в крови обычно слегка снижен или даже нормален. Однако при выраженном гиперпаратиреозе с большой массой паращитовидной ткани может наблюдаться повышение содержания кальция в крови (гиперкальциемия). Гиперкальциемия также встречается на фоне ВГПТ при лечении препаратами кальция и/или активными метаболитами вита­мина D. Содержание фосфора обычно повышено. Наиболее важным показателем является уровень иПТГ. Сывороточный уровень иПТГ при ВГПТ повышен всегда, причем многократ­но. Норма для здоровых лиц составляет 10—65 пг/мл (0,7—5,6 пмоль/л), а при уровнях, превышающих 250—300 пг/мл (16 пмоль/л), можно предполагать наличие ВГПТ у пациентов на диализе. Значения ПТГ больше 800—1000 пг/мл наблюдаются у пациентов с тяжелым ВГПТ. Повышен также уровень щелоч­ной фосфазаты (ЩФ) в сыворотке, что связано с усиленной резорбцией костной ткани, причем до величин, достигающих 10-кратных значений по сравнению с верхней границы нормы. Ценность определения остеокальцина, как и других костных маркеров, в диагностике ВГПТ противоречива [20].

Рентгенологически наиболее показательны изменения в костях верхних конечностей. Характерным признаком фиб­розного остеита является потеря костной массы (резорбция костей) в субпериостальной зоне, наиболее выраженная во второй и третьей фалангах пальцев со стороны лучевой кости. Могут быть заметны и эрозии концевых фаланг (особенно при использовании увеличения), в тяжелых случаях приводящие к уплощению кончиков пальцев. Данные изменения патогномоничны для имеющегося или прошедшего фиброзного остеита. Признаки резорбции могут обнаруживаться в любых костях скелета, в т. ч. в ребрах, что придает им вид соленых-перченых. Аналогичные изменения наблюдаются и в длинных костях, особенно в малых вертелах бедренных костей. Рентгенологические изменения скелета при ВГПТ следует отличать от поражения при диализном амилоидозе, для кото­рого характерно образование субхондральных кист и эрозий [24]. Неорганизованное, ускоренное формирование костной ткани, сопровождающее фиброзный остеит, при рентгеноло­гическом исследовании может проявляться остеосклерозом. Другой рентгенологической находкой может быть обнаружение эктопической (внекостной) кальцификации мягких тканей и сосудов. В настоящее время нечасто встречается массивный околосуставной “опухолевый” кальциноз.

Для исследования кальциноза артерий и сердца у больных с ХБП, особенно кальциноза коронарных артерий (ККА), используют различные варианты метода компьютерной томог­рафии — электронно-лучевой КТ (ЭЛКТ) и мультисрезовой КТ (МСКТ). В большинстве исследований тяжесть кальциноза ККА оценивалась по шкале Агатсона, в которой учитывается плотность и площадь отложений кальция, а кальциевый счет определяется как произведение плотности на площадь при помощи специального программного обеспечения. ЭЛКТ и МСКТ остаются “золотым стандартом” в выявлении ККА и оценке его тяжести, однако они дорогостоящи и малодоступны для широкого клинического применения. В исследованиях доступных методов наиболее сильная корреляция выявлена между ККА по шкале Агатсона и кальцинозом брюшной аорты, диагностированного методом рутинной рентгенографии (переднее-боковой обзорный снимок брюшной полости и таза). Кальциноз клапанов сердца, выявляемый по эхокардиограмме (ЭхоКГ), был также хорошим предиктором ККА.

По этим соображениям рекомендации KDIGO предлагают для рутинного выявления кальциноза сердца и сосудов исполь­зовать простые и доступные методы: рентгенографии — для диагностики кальциноза сосудов; эхокардиографии — для диагностики кальциноза клапанов сердца и миокарда.

Для выявления кальциноза артерий можно проводить рентгенологическое исследование следующих областей: 1) переднее-боковой обзорный снимок брюшной полости; 2) обзорный снимок тазовой области; 3) снимки кистей рук. Для оценки степени выраженности кальциноза может применяться полуколичественная бальная шкала от 0 до 8 баллов (0 — нет кальциноза, 1 — кальциноз выявлен в одном из восьми изуча­емых участков, далее баллы по всем участкам суммируются). Для этого используют снимки тазовой области и кистей рук. Каждый снимок делится двумя линиями на четыре участка. На снимке таза горизонтальная линия проходит по верхним краям обеих головок тазовых костей, вертикальная — посередине позвоночного столба. Снимки кистей делятся горизонтальной линией по лучезапястному суставу. Таким образом оценивается кальциноз подвздошных, бедренных, лучевых и фаланговых артерий [25].

Таким же методом, но уже по данным эхокардиографии можно оценивать выраженность кальциноза клапанов сердца, используя полуколичественную бальную шкалу кальциноза [26].

Клиническая картина ВГПТ

Клинически ВГПТ характеризуется болями в костях, проксимальной миопатией, патологическими переломами и метастатической кальцификацией с отложением солей кальция в мягких тканях, стенках сосудов, мышцах, сердце и других органах. При умеренном течении ВГПТ, как правило, клинические проявления отсутствуют; яркие клинические симптомы говорят о далеко зашедшем поражении скелета. На коже возникают расчесы в результате кожного зуда, связанного с отложениями кристаллов фосфата кальция. В тяжелых случаях пальпируются отложения кальция под кожей и определяется воспаление конъюнктивы (симптом “красных глаз”).

При тяжелых формах ВГПТ может наблюдаться уменьшение роста, иногда значительное. ПТГ, являясь мощным уреми­ческим токсином средней молекулярной массы, оказывает отрицательное воздействие на многие органы и системы, вызывая нарушение нервно-мышечной передачи, дисфункцию эндотелия и клеток костного мозга.

К особой форме поражения скелета при тяжелом ВГПТ относят SS-синдром, для которого характерно обезображива­ние лица, искривление костей лицевого скелета, расширение межзубных промежутков, деформации позвоночника. Ранее проявление этого синдрома связывали с тяжелым течением ВГПТ у больных, не имевших доступа к лечению по дис­криминационным признакам в развивающихся странах. В последнее время для объяснения генеза SS-синдрома активно изучается гипотеза возможной мутации гена GNAS1 в эксонах 1, 4, 10, 4 [27].

Лечение ВГПТ препаратами активной формы витамина D

С 1980-х гг. накоплен большой опыт применения активных препаратов D, как нативного кальцитриола, так и пролекарственных средств, требующих дополнительного химического пре­образования в организме с образованием того же кальцитриола (наиболее известный среди них 1α-(OH)-D₃или альфакальцидол). [28] Наряду с этим использовались препараты и аналоги активнa-(OH)-D₃или альфакальцидол). [28] Наряду с этим использовались препараты и аналоги активного D₂ (доксекальциферол). Все указанные препараты могут применяться как внутрь, так и внутривенно. Применение активных препаратов D внутрь значительно дешевле, однако считается несколько менее эффективным. Другие авторы считают, что разница в эффективности при пероральном и внутривенном назначении отсутствует, а разница, полученная некоторыми авторами, объясняется комплаентностью больных [29,30]. Все эти лекарства оказались достаточно эффективны­ми в лечении ВГПТ и снижении уровня ПТГ. Они повышали плотность VDR и CaR, нормализовывали чувствительность клеток паращитовидных желез к кальцию (возвращали к исходной точку set-point), уменьшали резистентность скеле­та к действию ПТГ. Состояние костей улучшалось, а число переломов снижалось. Однако практически сразу же были заметны побочные эффекты неселективных активаторов VDR: наряду со снижением ПТГ наблюдалось усиление резорбции Ca²+ и PO₄в кишечнике, и их концентрация в крови росла. При превышении критических уровней кальция и фосфора в крови (безопасным уровнем произведения СахРО4 считают 4,4) возрастает риск кальциноза сердечно-сосудистой системы. Еще одним риском терапии является чрезмерное подавление ПТГ, что ранее наблюдалось при бесконтрольном применении больших доз активного витамина D, особенно в сочетании с большими дозами солей кальция в качестве фосфат-биндера. Поэтому лечение любыми препаратами D требует регулярного контроля уровней кальция, фосфора, ПТГ и ЩФ [31].

Преимущества селективной активации VDR в терапии ВГПТ

Когда стали очевидны побочные эффекты терапии кальцитриолом и другими доступными на тот момент активными препаратами D, клиницисты поставили перед фармакологами задачу создания нового лекарственного средства, которое было бы способно подавлять ПТГ, но при этом не оказывало бы влияния на транспорт кальция и фосфора в кишечнике, тем самым не вызывало бы гиперкальциемии и гиперфосфатемии. Такие препараты были созданы, а самое широкое применение в линейке некальциемических аналогов приобрел парикальцитол (торговое название Земплар®). Парикальцитол является анало­гом, созданным на основе D₂, в котором молекула претерпела ряд принципиальных изменений: появилось кольцо 19-nor и изме­нилась боковая цепь. Появился препарат с новыми свойствами, и он в целом оправдал ожидания: хорошо подавляя продукцию ПТГ, он реже и в меньшей степени повышает уровни Ca²+ и PO₄. Так, в экспериментах на крысах парикальцитол оказался в 10 раз менее активным, чем кальцитриол в адсорбции кальция в кишечнике и его мобилизации кальция из кости, то время как его супрессия ПТГ и гиперплазии ПЩЖ ниже оказалась только в 3—4 раза [32]. Парикальцитол ингибирует гиперплазию ПЩЖ даже в отсутствие гиперкальциемии через индукцию ингибитора клеточного цикла р21 и супрессию трансформирующего фактора роста альфа (TGFα) и его рецептора, а также рецептора эпидермального фактора роста (EGF) в клетках ПЩЖ. Парикальцитол способен предотвращать или устранять высокообменную остеодистрофию, не ухудшая формирование кости. Следует особо подчеркнуть, что, несмотря на то что большие дозы парикальцитола повышают произведение СахР, парикальцитол практически не вызывает усиления кальцифи­кации — даже по сравнению с 1αD₂ (доксеркальциферолом) и особенно кальцитриолом [33]. Парикальцитол получил одобре­ние и стал применяться для лечения ВГПТ за рубежом с 1998 г. (в России — с 2010 г.). Первые регистрационные клинические исследования продемонстрировали, что парикальцитол эффек­тивно снижает уровень ПТГ, при этом практически не вызывая гиперкальциемии (2 эпизода против 1 в группе плацебо) [34]. Дальнейшие исследования эквивалентности доз подтвердили, что доза парикальцитола должна быть примерно в 3 раза выше, чем кальцитриола, и что в процессе лечения может возникать мягкая гиперкальциемия, особенно в случае чрезмерного сни­жения уровня ПТГ [35]. Широкое распространение терапии в/в парикальцитолом в США позволило провести сравнительные исследования эффективности и безопасности парикальцитола и кальцитриола. Исследования на гемодиализе у пациентов на низкокальциевой диете показали, что требуется 8-кратное превышение дозы парикальцитола, чтобы получить сходный уровень кальциемии, вероятно вследствие мобилизации Са из кости [36]. Все позволяет предположить, что парикальцитол имеет более широкое, чем другие активные препараты D, терапевтическое окно, хотя окончательное заключение требует проведения прямых сравнительных исследований. По резуль­татам международного контролируемого, рандомизированного, двойного слепого исследования парикальцитол снижал ПТГ быстрее, чем кальцитриол, при этом гиперкальциемия раз­вивалась вдвое реже, а число больных, демонстрировавших стабильный уровень ПТГ на протяжении 1—2 лет, оказалось достоверно больше [37].

С 2005 г. на международном фармацевтическом рынке стала доступна капсульная форма парикальцитола для приема внутрь для лечения преддиализных пациентов с ХБП и ВГПТ (в России — с 2010 г.). При приеме внутрь парикальцитол снижает уровни ПТГ на 45 %, при этом увеличение кальция, фосфора в сыворотке и уринарной экскреции кальция является минимальным [38].

По мере накопления опыта лечения парикальцитолом клиницисты стали обращать внимание на тенденцию к луч­шей выживаемости пациентов, получающих лечение именно этим препаратом. Так, в ретроспективном анализе М. Тенга, опубликованном в 2003 г., сравнивались две группы диализных больных в США: 21 тыс. пациентов получали парикальцитол и 38,3 тыс. — кальцитриол на протяжении 36 месяцев. Двухлетняя выживаемость в группе парикальцитола была на 16 % выше, чем в группе кальцитриола. Другой ретроспективный анализ 11 443 больных, находившихся на программном гемодиализе с 1999 по 2001 г., сравнивал частоту госпитализаций больных, получавших кальцитриол (6832) и парикальцитол (4611). Среди больных, леченных парикальцитолом, количество госпитализаций и дней госпитализации было достоверно ниже [39]. Еще одно ретроспективное сравнительное исследование, включившее 1266 больных на терапии парикальцитолом и кальцитриолом, сравнивало исходы, обусловленные инфекциями у больных ХБП с ВГПТ. Количество антибиотиков, а также общее коли­чество препаратов, употребленных больными в течение года, количество амбулаторных визитов к врачу и госпитализаций было достоверно меньше в группе парикальцитола [40].

Некоторые исследователи утверждают, что парикальцитол может обеспечить эффективный контроль ПТГ среди больных тяжелым ВГПТ, резистентных к лечению кальцитриолом [41]. В качестве иллюстрации можно привести недавно опублико­ванное 12-месячное проспективное исследование из Турции, где 40 гемодиализных пациентов, резистентных к лечению кальцитриолом, после перевода на в/в парикальцитол демонс­трировали значимое снижение ПТГ — с 747,9 ± 497,2 до 307,3 ± 417.1 пг/мл соответственно; p < 0,001. В ходе исследования значительной части больных лечение приходилось временно прерывать из-за гиперфосфатемии, гиперкальциемии либо избыточной супрессии ПТГ [42]. Однако в этом случае сле­дует опасаться чрезмерной стимуляции FGF23, имеющего в структуре гена, кодирующего этот белок, чувствительный регион к VDRA.

Классический алгоритм терапии ВГПТ подразумевает контроль гиперфосфатемии (диета + фосфат-биндеры), нормализацию уровня кальция и ПТГ. В качестве средств первой линии, сни­жающих уровень ПТГ при ВГП, наиболее широко применяются неселективные активаторы VDR (кальцитриол, альфакальцидол) и селективный VDRA парикальцитол. Альтернативный подход к профилактике и лечению ВГПТ заключается в назначении кальцимиметика цинакальцета, аллостерического модулятора CaR, контролирующих секрецию ПТГ. Цинакальцет сни­жает уровни ПТГ, улучшает контроль кальция и фосфора на гемодиализе [43]. В большом обсервационном исследовании терапия цинакальцетом сопровождалась снижением общей и сердечно-сосудистой смертности [44]. Лимитирующим факто­ром в применении цинакальцета является гипокальциемия, как исходная, так и развивающая в процессе терапии, наиболее часто связанная с развитием нежелательных явлений. Для преодоления гипокальциемии на фоне терапии цинакальцетом предложено использовать комбинацию цинакальцета и низких доз несе­лективных активаторов VDR, которая, по мнению авторов двух недавно опубликованных исследований, обеспечивает эффек­тивный контроль ПТГ у пациентов на диализе и минимизирует риски гипокальциемии [45, 46]. Возможна и другая комбинация: в качестве первой линии терапии назначить парикальцитол, а в случае развития гиперкальциемии добавлять цинакальцет. Для проверки, какой из алгоритмов более эффективен, было проведено контролируемое исследование IMPACT SHPT ³. В этом многоцентровом исследовании 4 фазы продолжитель­ностью 28 недель пациенты были рандомизированы в 2 группы: группу парикальцитола или группу цинакальцета + низкие дозы D, каждая из которых была стратифицирована по способу назначения парикальцитола (внутривенный или пероральный). Первичной конечной точкой была пропорция больных, к концу исследования достигших целевых значений ПТГ 150-300 пг/мл. В результате 57,7 % больных во внутривенной страте группы парикальцитола достигли конечной точки против 32,7 % в груп­пе цинакальцета (P = 0,016). Аналогичная тенденция была и в группе, получавшей внутрь капсулы с парикальцитолом, однако различия не достигли статистической достоверности (Р = 0,26). Общий анализ обоих страт выявил преимущества парикальцитола (56 %) против цинакальцета (38,2 %, Р = 0,001) в достижении иПТГ в пределах целевых значений. Гиперкальциемия наблюда­лась в 7,7 и 0 % (0) соответственно, во в/в и пероральной страте парикальцитола, а гипокальциемия — в 46,9 и 54,7% в группе цинакальцета. Кроме того, в группе цинакальцета вырос уровень ЩФ и ее костной фракции, чего не наблюдалось в группе пари­кальцитола. Вывод авторов исследования IMPACT: парикаль­цитол с добавлением цинакальцета в случае гиперкальциемии обеспечивает лучший контроль ПТГ с меньшим числом побочных эффектов, чем цинакальцет с низкими дозами неселективных VDRA [47]. В ретроспективном когортном исследовании изучали сравнительную эффективность парикальцитола и цинакальцета на необходимость паратиреоидэктомии (ПТЭ). Включены 1,387 пациентов на гемодиализе, получавших парикальцитол и 1,317 — леченных цинакальцетом [48]. Частота ПТЭ была на 74 % ниже в группе парикальцитола (0,58 на 100 пациенто-лет) по сравнению с группой цинакальцета (2,24 на 100 пациенто-лет), с отношением шансов без коррекции 0,26 (95 % ДИ — 0,12—0,52). Но и после коррекции в модели Кокса на пол, возраст, наличие ожирения, сопутствующие заболевания и продолжительность диализа скорректированный риск ПТЭ был на 79 % ниже для парикальцитола по сравнению с цинакальцетом (ОШ = 0,21, 95 % ДИ — 0,10—0,46).

Практические аспекты терапии парикальцитолом

Парикальцитол доступен в нашей стране для профилактики и лечения ВГТП под торговым названием Земплар® (Abbott Laboratories, США). Препарат выпускается в ампулах по 1 мл, содержащих 5 мкг парикальцитола, или в капсулах по 1 и 2 мкг. Больным на диализе парикальцитол обычно назначают внутривенно, при этом доза парикальцитола рассчитывается либо по весу больного, либо по уровню иПТГ сыворотки. В первом случае рекомендуется начинать терапию с дозы 0,04 мкг/кг/диализ, которая затем может изменяться в зависимости от уровня ПТГ. Во втором случае доза устанавливается делени­ем уровня ПТГ в пг/мл на 80 (более тяжелое течение) или на 120. Полагают, что доза, равная ПТГ/120, обеспечивает более плавное снижение ПТГ. Первые исследования оценивали конверсию с терапии кальцитриолом на парикальцитол при соотношении доз 1 : 4 (кальцитриол : парикальцитол), но в дальнейшем было показано, что соотношение доз 1 : 3 более адекватно. Перекрестные исследования перехода с терапии кальцитриолом на парикальцитол и с доксекальциферола на парикальцитол диализных больных продемонстрировали, что замена кальцитриола или доксекальциферола на парикальцитол сопровождалась дополнительным снижением ПТГ и лучшим контролем Са, Р и Са х Р. В одном из исследований продемонстрирована возможность вводить парикальцитол стабильным пациентам 1 раз в неделю в кумулятивной дозе и при этом эффективно контролировать ВГПТ [49].

У додиализных больных и у больных на перитонеальном диализе препарат можно назначать в капсулах для ежедневного приема внутрь, при этом начальная доза составляет 1 мкг/сут при ПТГ < 500 пг/мл и 2 мкг/сут при ПТГ > 500 пг/мл. Такой подход оказался весьма эффективным в недавно опублико­ванном Испанском исследовании, в котором 70,6 % больных ХБП 3—4-й стадий и ВГПТ достигли снижения ПТГ на 30 % и более за 6 месяцев лечения [50]. В другом, контролируемом рандомизированном, исследовании, проведенном в США, больных 3—4-й стадий ХБП с ВГПТ и дефицитом кальцидола (< 30 нг/мл), одна группа пациентов получала эргокальциферол, 50 тыс. ЕД/нед, другая — парикальцитол внутрь в капсулах 1—2 мг/день. Уровень ПТГ достоверно снижался только в группе парикальцитола, в то время как сывороточные уровни кальцидола повышались только в группе доксекальциферола. Авторы пришли к выводу, что парикальцитол эффективнее кальцитриола в контроле ВГПТ у преддиализных пациентов [51]. Отдельные исследования показали, что со временем доза парикальцитола в капсулах снижается без изменения уровня ПТГ.

Плейотропные, “неклассические” эффекты активаторов VDR

Классическое, или эндокринное, действие кальцитриола заключается в его воздействии на кости, клетки ПЩЖ, рецепторы кишечника и почек. Однако в последние годы открыты новые эффекты кальцитриола и других активаторов VDR. Оказалось, что VDR представлены практически во всех органах и тканях. Более того, в почках образуется только 5 % кальцитриола, необходимого организму, и он обладает удаленным, или эндокринным, действием на органы-мише­ни. Остальной кальцитриол образуется в тканях и там же расходуется. Такое местное действие кальцитриола называют паракринным, и оно очень важно для нормальной работы сердечно-сосудистой, иммунной, центральной и перифе­рической нервной системы, мозга, почек и других органов. Дефицит D₃ и его гормональной формы напрямую связан с атеросклерозом и развитием ГМЛЖ. В исследованиях в общей популяции пищевой дефицит витамина D₃ сочетается с повышенным уровнем медиаторов воспаления, связанных с атеросклерозом, например тканевых металлопротеиназ и С-реактивным белком. Восполнение дефицита витамина D₃ приводит к снижению уровней воспалительных маркеров [52]. Активация VDR снижает синтез факторов, усиливающих каль­цификацию, и повышает продукцию ее ингибиторов, однако этот эффект имеет U-образный характер: чрезмерно высокие или низкие сывороточные уровни кальцитриола усиливают кальцификацию, а оптимальные снижают ее риск. Несколько экспериментальных работ показали, что кальцитриол действует как прямой ингибитор ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [53, 54], даун-регулируя гены, отвечающие за синтез ренина и ангиотензина II (ATII), что в свою очередь нормализует уровень артериального давления и размеры сердца [55, 56]. Не удивительно, что ряд исследований продемонстрировал связь лучшей выживаемости пациентов с более высокими уровнями D в крови, причем как в общей популяции, так и среди пациентов с ХБП, в т. ч. на программном гемодиализе [57, 58]. Ряд исследований, воспроизводящих болезни почек на экспериментальных моделях животных, продемонстрировал ренопротективные эффекты терапии активными препаратами D, не зависимые от супрессии ПТГ, т. к. они проявляются и у крыс после паратиреоидэктомии. Ренопротективное действие активаторов VDR включает супрессию РАС, профилактику и лечение хронического воспаления в почках, уменьшение выраженности тубулоинтерстициального фиброза, гломеруляр­ного повреждения, уменьшение протеинурии за счет прямой регуляции специфической функции подоцитов, фибробластов, мезангиальных и тубулярных клеток, резидентных и инфиль­трирующих макрофагов, иммунокомпетентных клеток [59]. Активные метаболиты D напрямую ингибируют РАС через VDR-опосредованное подавление экспрессии гена ренина и ангиотензина II. В классической модели нефрэктомии 5/6 почечной массы у крыс, назначение активаторов VDR не только уменьшает альбуминурию, предотвращает гломерулосклероз, гломерулярную клеточную пролиферацию, но также снижает уровень креатинина, предполагая нефропротективную роль кальцитриола или аналогов в сохранение функции почек [60].

Плейотропные эффекторы селективной активации VDR: зашита сердца, сосудов и почек

Различные эффекты кальцитриола и парикальцитола на фосфорно-кальциевый и костный обмен объясняются раз­личным влиянием неселективных и селективных активаторов VDR на активацию тех или иных генов. Было бы логично предположить, что и в других тканях их эффекты будут так же различаться. Такие эффекты, когда путем воздействия на один и тот же ядерный рецептор активируются различные гены и кодируются разные белки-регуляторы, получил название плейотропных, или множественных. Многочисленные экспери­ментальные работы продемонстрировали, что парикальцитолу присущи многие благоприятные эффекты, характерные для неселективных активаторов VDR, однако ряд уникальных плейотропных эффектов парикальцитола выгодно отличают его от кальцитриола и других неселективных и селективных аналогов. Именно с плейотропными эффектами парикальци­тола связывают тенденцию к лучшей выживаемости больных, продемонстрированную в ряде больших ретроспективных исследованиях [61—63] или снижению госпитализаций [64].

Потенциальными сайтами различного действия парикальцитола и кальцитриола являются: (1) связывание с белком-переносчиком (VDBP); (2) захват клеткой; (3) взаимодействие с внутриклеточным связывающим белком-переносчиком (IDBPs); (5) взаимодействие ядерным рецептором витамина D (VDR); (6) индукция конформационных изменений, обес­печивающих интеграцию с ретиноид-Х-рецептором (RXR), ДНК и ко-модуляторов, регулирующих транскрипцию генов; (7) активацию негеномных путей через предполагаемый мем­бранный рецептор витамина D (mVDR).

Сегодня некоторые благоприятные плейотропные эффекты парикальцитола, первоначально обнаруженные в эксперименте, проходят проверку в клинических исследованиях. В экспери­менте парикальцитол предотвращает развитие ГМЛЖ, замедляет фиброз миокарда, замедляет развитие атеросклероз и кальциноза артерий. На модели атеросклероза у Апо-Е-нокаутных мышей парикальцитол и кальцитриол по-разному действовали на ремоделирование сосудов под влиянием уремии. В то время как парикальцитол уменьшал экспрессию TGF-α в атеросклероти­ческих бляшках и предотвращал развитие кальциноза артерий, кальцитриол, напротив, вызывал повышенную экспрессию индукторов кальцификации BMP 2, RANKL и транскрипцион­ного фактора Runx 2, способствовал развитию атеросклероза и кальциноза [65]. Некоторые эффекты парикальцитола, хорошо воспроизведенные в эксперименте, не получили подтвержде­ния в клинических исследованиях. Так, в контролируемом исследовании PRIMO ⁴ 49 недель терапии парикальцитолом не повлияли на индекс массы миокарда левого желудочка и изученные параметры диастолической функции сердца у пациентов с ХБП 3—4 [66]. В эксперименте парикальцитол не вызывает кальциноз артерий в отличие от кальцитриола, теперь это проверяется в контролируемом клиническом исследовании VCOR ⁵ у пациентов ХБП 4. Парикальцитол в большей степени, чем кальцитриол, тормозит активность РАС, повышенной при уремии, и нормализует уровень артериального давления. Парикальцитол ингибирует инфильтрацию макрофагов, через супрессию белка хемоатрактанта макрофагов MCP-1 [67]. В последнее время большое значение в почечном повреждении, опосредованном АТ II, придают активации тумор некротизирующего превращающего фермента (TACE). Этот фермент ответствен также за высвобождение в кровь растворимых форм мощных провоспалительных и профибротических цитокинов, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1. Комбинация нутриционной формы D и парикальцитола в дозах, каждая в отдельности не снижающих уровни ПТГ, подавляли экспрессию ТАСЕ в ПЩЖ, почках, и макрофагах, вызванную нефрэктомией 5/6 почечной массы, и тем самым значимо уменьшали рост ПЩЖ, протеинурию и кальциноз аорты. Таким образом, спо­собность парикальцитола ингибировать РАС и TGFα/EGFR-сигнальные пути, а также поддерживаемую АТ II-активацию TACE, предотвращать повреждение почки, вызванное EGFR, и EGFR-индуцированную стабилизацию TACE, позволяют предположить, что именно подавление TACE вносит вклад в кардио- и ренопротективное действие парикальцитола, не связанное с супрессией ПТГ [68]. Нужно подчеркнуть, что болезни сердечно-сосудистой системы и болезни почек имеют сходные факторы прогрессирования, они оказывают взаимное неблагоприятное воздействие и ускоряют течение обоих заболеваний. Парикальцитол, имея разные таргетные точки, способен разрывать этот порочный круг и, таким образом, прерывать течение кардио-ренального континуума на уровне генома, транскриптома, протеома и метаболома [59]. Несмотря на благоприятные ренопротективные эффекты кальцитриола в экспериментальных исследованиях, практическое использо­вание его на ранних стадиях ХБП было ограничено опасени­ями нефротоксичности и ухудшения функции почек на фоне возможной гиперкальциемии и кальциурии. Появление парикальцитола во многом развеяло эти опасения: парикальцитол практически не вызывает повышения уровня кальция в крови и кальциурии. В небольшом, но рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании парикальцитол в капсулах при ХБП 3—4-й степеней уменьшал степень протеинурии, причем это действие было не зависимым от блокады РАС [69]. Таким образом, парикальцитол действует на основные факторы риска прогрессирования ХБП: нормализует уровень артериального дав­ления, ингибирует развитие фиброза, воспаления и уменьшает протеинурию. Защищая сосуды от воспаления, атеросклероза и кальциноза, он также оказывает нефропротективное действие. Антипротеинурический эффект парикальцитола продемонс­трирован в исследовании после трансплантации почки, где авторы сравнивали влияние различных препаратов (парикальцитол, кальцитриол и доксекальциферол) на протеинурию у больных с хронической нефропатией трансплантата (ХНТ). В отсутствие ХНТ ингибиторы РАС обладали более выражен­ным, чем активаторы VDR, антипротеинурическим эффектом, но при наличии ХНТ активные препараты D лучше снижали протеинурию, а парикальцитол демонстрировал максимальный антипротеинурический эффект [66]. Недавно опубликованы результаты большого многоцентрового рандомизированного исследования VITAL ⁶ по влиянию парикальцитола на выра­женность альбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа. Продемонстрировано достоверное, причем дозозависимое, уменьшение альбуминурии у этих больных на фоне приема 2 мг парикальцитола внутрь. Результаты исследования VITAL подтверждают, что парикальцитол может быть эффектив­ным дополнительным нефропротективным препаратом для больных альбуминурией, в т. ч. резистентных к ингибиторам РАС [70].