Инфекция вирусом гепатита С приводит не только к развитию хронической болезни печени, но и к ряду внепеченочных проявлений, в большинстве случаев ассоциирующихся со смешанной криоглобулинемией (КГ) [1–4]. Как правило, развитие смешанной КГ у больных ХГС свидетельствует о длительно существующей HCV-инфекции и часто обнаруживается на стадии цирроза печени.

Смешанная КГ II типа (поликлональный анти-HCVIgG+-моноклональный IgMk) выявляется у 34–54 % больных хроническим гепатитом С (ХГС), занимая интегральное место среди других системных проявлений ХГС, из которых важное прогностическое значение имеет поражение почек – криоглобулинемический гломерулонефрит (ГН) [5, 6].

Криоглобулинемический ГН наблюдается примерно у 80 % (по данным клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России – у 75 %) больных с поражением почек в рамках HCV-инфекции как один из проявлений системного криоглобулинемического васкулита [1, 2, 5, 7].

К основным вариантам криоглобулинемического ГН при HCV-инфекции относится мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН). Возможно развитие и других морфологических вариантов – мембранозного ГН (МГН), диффузного пролиферативно-экссудативного ГН; описаны отдельные наблюдения IgА-нефропатии, нефрита с минимальными изменениями, фокально-сегментарного гломерулосклероза, а также таких редких форм, как фибриллярный и иммунотактоидный ГН у лиц, инфицированных НСV (но причинная связь этих вариантов нефрита с HCV-инфекцией не доказана).

Криоглобулинемический ГН чаще имеет достаточно благоприятное течение, однако может начинаться с нефротического (в 20 %) и/или остронефритического (в 25 %) синдромов, осложняться олигурической острой почечной недостаточностью или протекать по типу быстропрогрессирующего ГН [1, 2, 5].

Среди факторов патогенеза ХГС, влияющих на его течение, в т. ч. на развитие системных проявлений, включая криоглобулинемический ГН, пристальное внимание уделяют изучению Th2-пути иммунного ответа, в частности интерлейкина-6 (ИЛ-6) – многофункционального цитокина, участвующего в эндогенной регуляции иммунных и воспалительных процессов в организме [8, 9].

Предпринятое нами обследование больных ХГС показало, что ассоциированный с ХГС криоглобулинемический ГН у 90 % больных сопровождается экскрецией ИЛ-6 с мочой, уровень которой пропорционален тяжести поражения почек. Наиболее высокий уровень экскреции выявляется при развитии остронефритического и нефротического синдромов и прямо не коррелирует с уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови, отражая активность местной (локально-почечной) иммуновоспалительной реакции [10]. С другой стороны, рассмотрение изменений уровня ИЛ-6 в сыворотке крови и моче больных
ХГН, ассоциированным с криоглобулинемическим васкулитом, в зависимости от особенностей поражения печени и почек способствует пониманию общих механизмов повреждения этих органов при хронической инфекции вируса гепатита С (HCV) и обоснованию методов патогенетической терапии.

В лечении НСV-ассоциированого криоглобулинемического васкулита используют средства, влияющие на различные механизмы развития васкулита: противовирусные препараты, глюкокортикостероиды, циклофосфан в сочетании с плазмаферезом. Учитывая роль В-лимфацитов в моноклональной
продукции IgMk (анти HCVIgG) – основного компонента смешанной КГ II типа, участвовавшего в развитии клинических проявлений криоглобулинемического васкулита, в последнее десятилетие предпринимаются попытки введения в схемы лечения тяжелых его форм селективного ингибитора
CD20 В-лимфоцитов – ритуксимаба [1, 5, 11]. Ритуксимаб представляет собой химерные моноклональные антитела, специфически связывающиеся с трансмембранным антигеном CD20 на поверхности В-лимфоцитов. Механизм его действия объясняют комплемент- и антитело-зависимой цитотоксичностью и индукцией апоптоза В-лимфоцитов.

Мы наблюдали больную циррозом печени в исходе ХГС с криоглобулинемическим васкулитом, протекающим с рядом системных поражений – кожной сосудистой пурпурой, артралгиями и артритами, полиневропатией, в т. ч. с рецидивирующим криоглобулинемическим ГН тяжелого течения. Иммуносупрессивная терапия преднизолоном, циклофосфаном в комбинации с плазмаферезами в течение 2 лет оказалась неэффективной в отношении активности ГН, что подтвердилось в т. ч. высоким уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови и в моче больной. Клинический эффект был достигнут при использовании ритуксимаба, о чем свидетельствовали также нормализация уровня продукции ИЛ-6 и его экскреции. Больная П. 61 года, экономист. В 1961 г. перенесла желтушную форму острого вирусного гепатита, в 1979-м – операцию по поводу грыжи межпозвоночного диска.

С 1995 г. стали беспокоить артралгии и артриты коленных суставов, в связи с чем периодически внутрисуставно ей вводили кеналог. С того же периода отмечает подъемы АД до 150 и 90 мм рт. ст., повышение массы тела. При обследовании по месту жительства диагностировано ожирение (масса тела – 116 кг), выявлено повышение сывороточного уровня мочевой кислоты, глюкозы. Нерегулярно принимала эналаприл с кратковременным эффектом.

В 2002 г. после стрессовой ситуации в семье с развитием психогенной анорексии в течение года потеряла 21 кг массы тела. С лета 2004 г. отметила появление геморрагической сыпи на коже голеней, которая затем рецидивировала. Сыпь усиливалась после переохлаждения, физической нагрузки
и спонтанно регрессировала, оставляя после себя стойкую гиперпигментацию кожи голеней по типу “гольфов”.

В январе 2005 г. после протезирования зубов состояние резко ухудшилось: геморрагические высыпания распространились на область бедер, нижнюю половину живота, присоединились судороги икроножных мышц, отмечено повышение АД до 210/110 мм рт. ст., появились и стали нарастать отеки голеней, одышка. При обследовании в стационаре в январе 2005 г. выявлены гепатомегалия (размеры печени по Курлову 12(3) × 10–9 см), спленомегалия (12 см), увеличение СОЭ (65 мм/ч), протеинурия (1,6 г/сут), эритроцитурия (24 тыс. в пробе Нечипоренко), функция почек сохранна. Отмечены 3-кратное повышение уровня аминотрансфераз, нарастание уровня глюкозы до 7,7 ммоль/л, повышение ревматоидного фактора (РФ) до 245 МЕ/мл, снижение гемолитической активности комплемента (СН50-0). Тогда же впервые в сыворотке крови обнаружены HCV Ab и HCV RNA, криоглобулины. При эхокардиографии диагностированы гипертрофия левого желудочка, дилатация
правого желудочка и левого предсердия, легочная гипертензия (давление в легочной артерии – 53 мм рт. ст.), жидкость в полости перикарда 100 мл, при компьютерной томографии легких – усиление легочного рисунка за счет сосудистого компонента, жидкость в обоих плевральных синусах.

Для уточнения характера поражения печени проведена биопсия печени, выявившая мелкоузловлй цирроз печени умеренной степени активности.

Больная направлена в клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ГБОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития России. При обследовании в клинике в конце февраля 2005 г. – гиперпигментация кожи голеней, периферические отеки, снижение чувствительности и парестезии в дистальных отделах рук и ног, мигрирующие артриты плечевых, коленных, голеностопных суставов, гепатоспленомегалия. В легких выслушивается крепитация преимущественно в нижних отделах слева. В сыворотке крови уровень общего белка – 6,2 г/дл, альбумина – 3,6 г/дл, г-глобулины – 0,55г/дл, глюкоза – 190 мг/дл, РФ -245 МЕ, криокрит 15 %, комплемент (СР50)– 0 гем. ЕД, АНФ – отр.
Репликация вируса гепатита С (HCV RNA в сыворотке крови, генотип 1В), уровень аминотрансфераз превышали верхнюю границу нормы в 2 раза. Протеинурия (4,6 г/сут), эритроцитурия (густо в камере в пробе Нечипоренко), артериальная гипертония (190 и 100 мм рт. ст.), функция почек в пределах
нормы (креатинин 1,0 мг/дл, СКФ – 82 мл/мин). При ультразвуковом исследовании размеры почек в пределах нормы, толщина паренхимы – 15 мм. Произведен пересмотр образцов ткани печени, полученных при биопсии: потверждено наличие цирроза печени – класс В по Чайлд–Пью.

Проведена компьютерная томография органов грудной клетки: выявлена усиленная васкуляризация в средних и нижних отделах, уплотнение междолькового интерстиция в базальных отделах. В плевральных полостях наличие жидкостного компонента справа с поперечным размером до 26 мм, слева до 14 мм. Эти изменения с учетом клинической картины и показателей эхокардиографии (дилатация правого желудочка, левого предсердия, повышение давления в легочной артерии) расценены как легочный васкулит.

Клинический диагноз: цирроз печени (класс В по Чайлд–Пью) в исходе хронического гепатита С умеренной степени активности с синдромом портальной гипертензии (спленомегалия), системными проявлениями: криоглобулинемический васкулит с поражением кожи (сосудистая пурпура), суставов
(артралгии, артриты), периферической нервной системы (сенсорная полиневропатия), легких (легочный васкулит), почек (хронический криоглобулинемический гломерулонефрит, смешанная форма с сохранной функцией почек). Сахарный диабет 2 типа в фазе декомпенсации, диабетическая ретинопатия.

Назначено лечение сеансами плазмафереза (№ 6) в сочетании с “пульсами” преднизолона (суммарная доза – 2000 мг в/в) и циклофосфана (600 мг) с последующим назначением 50 мг ПЗ внутрь, постоянной антигипертензивной терапии. В результате уменьшились отеки (масса тела снизилась на 3 кг), уменьшилась СПУ с 4,8 до 1,9 г/сут, нормализовалось АД (130 и 80 мм рт. ст.).

Однако лечение осложнялось развитием повторных респираторных инфекций, в начале апреля левосторонней нижнедолевой пневмонией с лихорадкой до 39 °С, кашлем с мокротой, что потребовало массивной антибактериальной терапии (максипим 2 г в сутки, амоксиклав 1000 мг/сут) и вновь привело к увеличению протеинурии до 6,8 г/сут, повышению артериального давления до 150 и 90 мм рт. ст. Кроме того, у больной отмечено нарастание уровня глюкозы крови до 230 мг/дл, появление глюкозурии (2 %о), в связи с чем она была переведена на инсулинотерапию. Из-за декомпенсации сахарного диабета и инфекционных осложнений начато снижение дозы преднизолона внутрь с поддержкой в/в введениями преднизолона (500 мг), в результате отмечена стабилизация
протеинурии на уровне 2,8–3,8 г/сут. В августе 2005 г. (доза преднизолона внутрь в этот период составила 25 мг/сут) отмечено существенное нарастание активности печеночно-го процесса: увеличение АСТ в 6 раз, АЛТ – в 7,5 раз, при динамическом контроле в клинике в сентябре 2005 г. гипертрансаминаземия сохранялась, выявлена высокая вирусная нагрузка – HCV RNA 2 × 108 копий/мл, умеренное снижение уровня сывороточного альбумина (3,2 г/дл). Повысилась и активность гломерулонефрита (протеинурия увеличилась до 4,8 г/сут, эритроцитурия до 6000 в пробе Нечипоренко), в связи с чем вновь введен ПЗ в/в 1000 мг.

С учетом высокого уровня виремии и нарастания активности печеночного процесса начата комбинированная противовирусная терапия: ПегИНФ-α-2β 120 мкг/нед, рибавирин 1200 мг/сут, продолжено снижение дозы преднизолона до полной отмены в марте 2006 г. Со 2-й недели противовирусного лечения отмечено развитие рибавирининдуцированной анемии (Hb – 83 г/л при уровне в сыворотке крови железа – 230 мкг/дл, трансферрина – 237 мг/дл). Доза рибавирина уменьшена до 800 и затем до 600 мг/сут. В связи с сохраняющейся анемией начата терапия эпоэтином бета (Рекормоном) в дозе 6000 МЕ в неделю подкожно. На 4-й неделе лечения концентрация
гемоглобина повысилась до 100 г/л, что позволило увеличить дозу рибавирина до 800 мг/сут. В результате ПВТ показатели сывороточных аминотрансфераз нормализовались, уровень виремии снизился до 2 × 103 копий в мл, криоглобулины не выявились, уровень гемолитической активности комплемента повысился с 0 до 24 гем. ЕД. Протеинурия была в пределах 2,5–3,0 г/сут.

В августе 2006 г. после инсоляции отмечено новое обострение криоглобулинемического гломерулонефрита с развитием нефротического и остронефритического синдромов (протеинурия – 8,2 г/сут., эритроцитурия – сплошь в п/зр, общий белок – 4,6 г/дл, альбумин сыворотки крови – 2,0 г/дл,
артериальная гипертония до 180/100 мм рт. ст.) и впервые формирование отечно-асцитического синдрома. Был исследован уровень ИЛ-6 в сыворотке крови и моче – выявлено его значительное повышение (ИЛ-6 в сыворотке крови 83 пг/мл, в моче 60 пг/мл при норме 0–5 пг/мл). Возобновлены
“пульс”-терапия преднизолоном (суммарно 2000 мг в/в) и плазмаферезы с удалением 2 литров плазмы за сеанс (№ 5) с восполнением плазмой и раствором альбумина, отмечено снижение протеинурии до 3,4 г/сут. Вновь назначен преднизолон внутрь в дозе 25 мг/сут. Однако декомпенсация сахарного
диабета обусловила быстрое снижение дозы преднизолона до 10 мг/сут. Повторно введен “пульс” ПЗ – 1500 в/в, однако сохранялся нефротический синдром (альбумин сыворотки – 2,7 г/дл), что сочеталось с обострением васкулита – нарастанием криоглобулинемии (криокрит 5 %), снижением уровня
комплемента вплоть до неопределяемого, повышение РФ до 240 ЕД (норма – 0–20 ЕД), сохранением высокого уровня IL-6 в крови (110 пг/мл) и моче (54 пг/мл). Таким образом, несмотря на активную иммуносупрессивную терапию, у больной наблюдались признаки выраженного иммунного воспаления в почках, в т. ч. многократное увеличение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови и моче. В связи с неэффективностью иммуносупрессивной и противовирусной терапии, а также высокой активностью криоглобулинемического ГН представлялось обоснованным усиление иммуносупрессии путем применения моноклональных антител к CD-20 антигену В-лимфоцитов. Ритуксимаб вводили по стандартной схеме – 375 мг/м2 один раз в неделю (№ 4) с предварительным в/в введением преднизолона (500–200–100–100 мг). Лечение ритуксимабом в течение месяца привело к быстрому и стойкому снижению протеинурии (до 1,8 г/сут), титра РФ до 115 МЕ, исчезновению криоглобулинов из сыворотки крови. Одновременно снизился и уровень ИЛ-6 до нормальных значений в сыворотке крови (2,6 пг/мл) и моче (0,6 пг/мл). После окончания стандартного курса ритуксимаба была возобновлена ПВТ, отмененная на время лечения ритуксимабом – ПегИНФα2а 180 мкг/нед в сочетании с рибавирином
800 мг/сут.

Таким образом, у больной HCV-инфекцией, проявившейся впервые за 10 лет до установления диагноза ХГС (уже на стадии сформировавшегося цирроза печени) симптомами криоглобулинемического васкулита с поражением почек, криоглобулинемический нефрит принял рецидивирующее течение
с развитием в дебюте и при обострениях нефротического и остронефритического синдромов. Несмотря на длительную иммуносупрессивную терапию ПЗ, в т. ч. в/в в высоких дозах и сеансов плазмофереза, у больной сохранялось активное иммунное воспаление в почках, что подтверждалось в т. ч. повышением экскреции с мочой ИЛ-6. Лечение затруднялось развитием рецидивирующей инфекции респираторного тракта, требующей повторных курсов антибиотиков, нарастанием виремии,
повышением уровня трансаминаз, декомпенсацией сахарного диабета и потребности в инсулине. Присоединение противовирусной терапии ПегИНФ-α и рибавирином способствовало снижению уровня виремии, криоглобулинемии и активности печеночного процесса, но не оказало положительного влияния на течение криоглобулинемического ГН. Напротив, через 6 месяцев проведения ПВТ отмечено очередное обострение криоглобулинемического ГН, которое не удалось купировать указанными патогенетическими средствами. И только после назначения анти-CD-20 моноклональных антител (ритуксимаба) удалось достичь стойкого снижения протеинурии более чем на 50 %, стабилизации АД и сохранения нормальной СКФ, при этом отмечена нормализация уровня ИЛ-6 в сыворотке крови и моче, что свидетельствовало о снижении активности иммунного воспаления в почке.

Впервые связь уровня ИЛ-6 в моче с активностью иммуновоспалительного поражения почек была описана Iwano et al. (1993) у больных волчаночным нефритом. Было установлено, что активные формы волчаночного нефрита сопровождаются повышением экспрессии ИЛ-6 с мочой [17]. Точно установить источник появления ИЛ-6 в моче было затруднительно, поскольку экскреция ИЛ-6 с мочой могла быть связанной с проникновением ИЛ-6 из крови через проницаемую гломерулярную базальную мембрану или секрецией в канальцах. На основании того, что уровень ИЛ-6 в моче у больных волчаночным нефритом не коррелировал с уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови, Iwano et al. (1993) выдвинули гипотезу,
согласно которой повышение содержания ИЛ-6 в моче у этих больных волчаночным нефритом может быть следствием его выработки локально в почке, в частности пролиферирующими клетками клубочков [17]. В клинических исследованиях K. Harada и соавт. (2002) показано, что при IgA-нефропатии риск развития почечной недостаточности в 7,8 раза выше у больных с повышенным уровнем ИЛ-6 в моче, чем у больных с низким уровнем ИЛ-6 (меньше 1 пг/мл) [14]. М. Dalla Vestra (2005) описали расширение мезангия и утолщение базальной клубочковой мембраны у больных с гиперпродукцией ИЛ-6 и
предположили, что ИЛ-6 влияет на продукцию внеклеточного матрикса мезангиальными клетками и подоцитами. В недавно проведенных исследованиях М. Tomiyama-Hanayamа (2009) показано, что блокирование ИЛ-6 рецепторов в ткани почки предотвращает прогрессирование протеинурии и пролиферации мезангиальных клеток

Патогенетическая роль ИЛ-6 в развитии криоглобулинемического васкулита с поражением почек была подтверждена наличием высокодостоверной прямой связи между повышенным уровнем ИЛ-6 в сыворотке крови и частотой выявления КГ: в группе больных с повышенным уровнем ИЛ-6 КГ и связанные с ней клинические проявления были обнаружены у 23 (53 %), тогда как среди 80 больных противоположной группы – у 21 (26 %) (р = 0,0039)). У больных ХГС с криоглобулинемическим
ГН была обнаружена прямая кореляция между величиной экскреции ИЛ-6 с мочой и клинико-лабораторными признаками активности ГН: уровнем эритроцитурии, функциональными почечными показателями, тяжестью артериальной гипертензии. В то же время не было выявлено прямой связи между уровнем ИЛ-6 в моче и сыворотке крови, а также между уровнем ИЛ-6 в моче и выраженностью протеинурии, что указывает на локально-почечное происхождение “мочевого” показателя ИЛ-6 и его значение как маркера активности иммунного воспаления в почке.

Таким образом, данное клиническое наблюдение подтверждает значение сывороточного и мочевого показателей ИЛ-6 в мониторировании течения и оценке результатов лечения больных криогобулинемическим васкулитом с тяжелым поражением почек. Об эффективности показанного в этом случае иммуносупрессивного лечения на активность иммунного воспаления в почке свидетельствовало снижение уровня в первую очередь мочевого показателя ИЛ-6. Приведенное клиническое наблюдение наглядно демонстрирует, что при недостаточном ответе или рефрактерности к стандартной иммуносупрессивной терапии, проявляющейся в т. ч. и высоким уровнем ИЛ-6 в моче больных, оправданно применение средств с более специфическим действием на иммуноглобулинпродуцирующий клон В-лимфацитов, в частности ингибитора трансмембранного
антигена CD-20 – ритуксимаба. При этом снижение в моче уровня маркера активности иммунного воспаления в почке – ИЛ-6 – является информативным показателем эффективности иммунносупрессивного лечения и создает условие для последующей этиотропной терапии. Представляется, что с расширением технических возможностей этот подход найдет более широкое практическое применение.