За последнее десятилетие благодаря развивающимся возможностям интернет-коммуникаций создаются международные регистры пациентов с социально значимыми заболеваниями. Это позволяет оценивать распространенность заболеваний в «планетарном» масштабе и выявлять серьезные угрозы для здоровья населения, которые могут быть недооценены на уровне отдельной страны в силу недостатка эпидемиологических данных. К таким угрозам для России относятся хроническая болезнь почек (ХБП) и сахарный диабет 2 типа (СД2): заболевания тесно связанные, взаимоусугубляющие и поражающие каждое по отдельности до 10% общей популяции.

По данным Диабетического атласа за 2015 г. (7-е издание) [1], выпускаемого Международной федерацией диабета (IDF) и объединяющего статистические показатели 230 национальных диабетических ассоциаций из 170 стран и территорий, на 01.01.2016 415 млн взрослой популяции Земли страдают сахарным диабетом. Из них 193 млн (46,5%) остаются недиагностированными. Еще 318 млн имеют нарушение толерантности к глюкозе и составляют группу риска (преддиабет). Смертность от СД превышает совокупные потери от ВИЧ, туберкулеза и малярии (рутинная статистика недооценивает вклад СД в смертность).

Сахарный диабет 2 типа составляет 90% от общего числа больных СД, причем все чаще этот тип диабета диагностируется у подростков и детей. Распространенность диабета в развитых странах составляет 9,1% населения (50% не диагностированы). РФ занимает 5-е место в десятке стран с наибольшим распространением СД. Число граждан РФ, страдающих СД, составляет 12,1 млн. По смертности от СД Россия занимает 4-е место в мире после Китая, Индии и США, причем 26% приходится на раннюю смертность – в возрасте до 60 лет.

Хроническая болезнь почек, по многочисленным эпидемиологическим исследованиям, поражает от 7,5 до 15,0% общей популяции [2, 3]. При этом диабетическая нефропатия (ДН) наблюдается у 20–40% больных СД и остается лидирующей причиной терминальной стадии ХБП (ТХБП) в США и странах Западной Европы [4]. Данные отечественного эпидемиологического исследования 2010 г. также подтвердили распространенность ДН от 20 до 50% (в среднем 43%) среди больных СД в различных регионах РФ [5, 6]. Однако в локальных регистрах статистические данные были в 2–4 раза ниже, что свидетельствует о недостатках учета осложнений СД. По данным регистра Российского диализного общества (РДО) [7], в 2011 г. СД отмечен как причина ТХБП в 17,7% случаев, в качестве сопутствующего заболевания – в 1,6%, что не отражает истинной картины взаимоотношений СД и ХБП, поскольку большая часть СД не получают заместительной почечной терапии (ЗПТ) и не отражены в регистре РДО, а регистра больных ХБП до ЗПТ в России не существует.

Сочетание СД2 и ХБП существенно изменяет и отягощает течение каждой из двух патологий. При СД2 риск смерти в 2–3 раза выше в группе младше 55 лет и на 30 и 40% в группах >65 и >75 лет соответственно по сравнению со здоровыми. Если же СД2 сочетается с ХБП, то у больных младше 55 лет такое сочетание повышает смертность в 14 раз по сравнению со здоровыми, в возрастной категории 55–64 лет – в 7, в группе 65–74 лет – в 6 раз [8]. Как клиническая картина, так и особенности терапии СД2 в условиях снижения СКФ претерпевают значительные изменения, которые следует учитывать для успешного ведения этих больных. С другой стороны, наличие СД ускоряет прогрессирование ХБП и утяжеляет ее основные осложнения: оксидативный стресс, хроническое воспаление, белково-энергетическую недостаточность (БЭН), минеральные и костные нарушения (МКН), сердечно-сосудистую патологию. В то же время осведомленность врачей-эндокринологов в области ХБП, а врачей нефрологов – в области СД, как показывает практика, ограничивается отдельными фактами и не носит систематического характера. Целью данного обзора служит обсуждение ключевых особенностей сочетанной патологии ХБП и СД2, с учетом которых врач, наблюдающий такого пациента, сможет выбрать рациональную терапевтическую стратегию и максимально снизить риски неблагоприятных исходов.

Особенности контроля гликемии и целевые значения HbA1c в условиях ХБП 3–5-й стадий

Гетерогенность гемоглобина, открытая в 1958 г., установила наличие 5 субфракций: HbA (97%), HbA2 (2,5%) и фетальный Hb (0,5%) [9]. В результате неэнзимной реакции конденсации между альдегидной группой глюкозы и N-терминалом аминогруппы β-цепочки HbA0 около 6% HbA становится гликированным. Гликированный гемоглобин не вреден или функционально неполноцен и представлен тремя фракциями: A1a, A1b и А1с. Будучи наибольшей фракцией, А1с выражается в виде отношения А1с/общий Hb, что позволяет компенсировать внутри- и межиндивидуальные вариации его уровня. В 1969 г. было показано, что уровень HbA1c повышен у больных СД [10], а в 1971 г. исследователи связали уровень HbA1c со средним уровнем глюкозы крови за определенный промежуток времени и с прогнозом течения СД [11]. Примерно 50% А1с отражает экспозицию с глюкозой в течение 30 дней, 40% – экспозицию в 31–90 и 10% – в 91–120 дней [12].

В среднем эритроциты живут 117 дней у мужчин и 109 дней у женщин. В каждый конкретный момент в крови находится микс эритроцитов разного возраста и имеющих разную экспозицию с глюкозой. Состояния, сопровождающиеся усилением эритропоэза, будут приводить к увеличению доли молодых эритроцитов с непродолжительной экспозицией с глюкозой и, следовательно, к снижению уровня HbA1c; напротив, состояния, приводящие к увеличению числа старых эритроцитов, длительно экспонированных с глюкозой, будут приводить к росту HbA1c. В обоих случаях HbA1c будет неточно отражать степень гликемии. Влияние различных клинических ситуаций на степень достоверности HbA1c представлена в таблице [13–16].

В общей популяции уровень HbA1c четко коррелирует со степенью ГН и постпрандиальной гликемии. Показано, что жесткий контроль гликемии (HbA1c<6,5–7%) в общей популяции уменьшает частоту микроангиопатий [17].

При ХБП корреляция между HbA1c и уровнем гликемии довольно слаба и не превышает 0,6 [18]. Этому есть несколько причин. Во-первых, при ХБП всегда имеет место гиперинсулинемия, снижение глюконеогенеза и инсулинорезистентность независимо от наличия СД. Во-вторых, продолжительность жизни эритроцитов у больных ХБП 3–5-й стадий снижена до 2/3–1/3 от нормы и многие больные получают лечение препаратами эритропоэтина и железа на постоянной основе. Наличие ацидоза и спонтанной диссоциации мочевины (при уровне >30 ммоль/л) с образованием изоциановой кислоты ускоряют процесс гликирования. Микро- и макрокровопотери также не редкость среди больных ХБП. Наконец, процедуры гемо- и перитонеального диализа могут влиять на уровень гликемии, как повышая, так и понижая его. В тех случаях, когда у больного имеется много факторов, влияющих на уровень HbA1c помимо гликемии, лучше ориентироваться на ГН как на показатель, более достоверно отражающий степень коррекции СД.

Обширное ретроспективное исследование, включившее 250 тыс. больных СД, показало, что наличие ХБП является фактором риска развития гипогликемии, а гипогликемия в свою очередь тесно связана с повышением смертности, причем риск смерти максимален в первый день после перенесенной гипогликемии [19]. Обсервационное исследование 23 296 больных СД в сочетании с ХБП выявило повышение смертности от любых причин при достижении HbA1c <6,5% и >9% [20]. Рандомизированное исследование ACCORD [21] показало, что у больных СД без ХБП общая смертность достоверно не различалась в группах с жестким гликемическим контролем (HbA1c<6,5%) и либеральным контролем (7–7,9%), что должно немного остудить пыл поборников непримиримо жесткого контроля гликемии. Наличие ХБП само по себе увеличивало риск смерти на 87%, а при строгом гликемическом контроле – дополнительно на 31% [22].

Диета при сочетании ХБП и СД2

В развитых странах 25% больных на ЗПТ и до 45% больных ХБП 3–5-й стадий имеют в качестве причины ХБП или сопутствующее заболевание СД2 [26, 27]. Отечественные статистические данные за последние 5 лет позволяют предположить, что в недалеком будущем в российской популяции больных ХБП распространенность СД2 также возрастет [6]. Диета и образ жизни являются важнейшими составляющими успешного лечения больных как СД, так и ХБП [28]. Однако подходящие для каждого состояния рекомендации существенно расходятся и выработка советов, одинаково полезных для СД и ХБП, представляет собой серьезный вызовов для врача.

Основными постулатами при организации диеты для больных ХБП 3–5-й стадий являются ограничение потребления белка до 0,6 г/кг/сут, соблюдение калорийности 30–35 Ккал/кг/сут, постоянство ИМТ. Такие рекомендации опираются на результаты множества многолетних исследований, показавших, что ограничение белковой нагрузки обладает нефропротективным эффектом (снижает степень протеинурии и замедляет прогрессирование ХБП). D. Fouque и соавт. [29] показали, что малобелковая диета (МБД) позволяет на 40% удлинить время до начала ЗПТ, а Кокрановский обзор [30], базирующийся на 10 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) 2000 участников, показал, что соблюдение МБД в течение года снижает смерть органа на 32%. Повышенная калорийность питания обоснована возросшей потребностью организма больного уремией в энергии в условиях оксидативного стресса и хронического воспаления, являющихся главным фактором развития БЭН. Признаки БЭН наблюдаются у 48% больных ХБП 4-й стадии и у 20–70% с ХБП 5-й стадии [31]. Обеспечить необходимую калорийность МБД можно только за счет увеличения потребления углеводов и жиров.

Отдельного внимания заслуживают данные о наиболее благоприятном ИМТ для больных ХБП. Исследования убедительно показали, что в общей популяции ожирение уменьшает продолжительность жизни, особенно если возникает в возрасте до 65 лет [32, 33]. Однако в популяции ХБП было выявлено парадоксальное увеличение выживаемости среди лиц с ожирением по сравнению с имевшими нормальный или низкий ИМТ. Одно из самых больших исследований ожирения и смертности включило 400 тыс. диализных больных, поступивших на ЗПТ между 1995 и 2000 гг. [34]. В этом исследовании смертность от ССЗ была достоверно вдвое выше сред больных с ИМТ<22 по сравнению с ИМТ>37, также и общая смертность была в 2 раза выше у больных с ИМТ<19 по сравнению с ИМТ>37. Превосходство в выживаемости больных с избыточным весом и ожирением при ХБП было показано и в других работах. Одни исследователи связывали это с запасами энергии в жировой ткани, которые противостояли катаболическим эффектам ТХБП [35], другие считали, что большему весу соответствует большая мышечная масса [36], улучшающая исходы [37, 38].

Рекомендации по питанию для больных СД2 основаны на прямо противоположных принципах: увеличение потребления белка и снижение потребления углеводов; при наличии избыточного веса или ожирения – снижение массы тела на 7–10% от исходного (в идеале – достижение ИМТ<25); снижение калорийности рациона на 500 Ккал/сут (что обеспечивает наиболее физиологичный темп похудания без риска саркопении) [39]. Такие меры позволяют уменьшать инсулинорезистентность, улучшать метаболизм липидов, контролировать уровень гликемии с поддержанием HbA1c в целевом интервале <6,5% и, следовательно, уменьшать риски тяжелых осложнений и смерти.

Таким образом, принципиально важно понять: действительно ли ожирение является благом для больных ХБП независимо от наличия СД2, или следует рекомендовать нормализацию ИМТ в этом случае?

Прежде всего следует заметить, что преимущества ожирения были выявлены в работах, касающихся популяции больных на ЗПТ. Но количество таких больных соотносится с общей популяцией ХБП как 1:20, поскольку до ТХБП доживает меньшинство, а это значит, что большая часть больных выпала из статистического анализа. В популяции ТХБП больные ожирением более молодые по сравнению с имеющими нормальный вес. Это может быть связано с тем, что ожирение в более молодом возрасте достоверно связано с ТХБП [40]. Риск смерти повышен на 100% у лиц молодого возраста с ожирением по сравнению с лицами с идеальным весом, а риск ТХБП повышен у них на 600%. Поскольку молодые лица с ожирением быстрее достигают ТХБП, их возраст на момент начала ГД меньше и продолжительность жизни на ГД дольше. В исследовании R. deMutsert и соавт. [41] было показано, что относительный риск смерти для лиц с ИМТ>30 по сравнению с ИМТ 22,5–25 был =1,2 в группе ТХБП и =1,3 в группе без ТХБП. Иначе говоря, наличие ТХБП не повлияло на взаимоотношение ожирения и смертности. E.K. Hoogeveen и соавт. [42] показали, что если ограничиться только более молодой группой на ЗПТ (<65 лет), то ожирение не ассоциируется со снижением смертности по сравнению с ИМТ 22–24. Наконец было показано, что на выживаемость влияет не столько повышенный ИМТ, сколько тип ожирения и метаболический статус. Так, не было отмечено достоверной разницы в смертности между группами с ИМТ 22–24, 25–29 и >30, но было достоверное повышение риска смерти от ССЗ среди лиц с абдоминальным ожирением (талия >102 см у мужчин и >96 см у женщин) по сравнению с теми, кто не имел абдоминального ожирения (<95 см у мужчин и <87 см у женщин) [43]. Среди 5805 больных ХБП (СКФ<60 мл/мин или повышение соотношения А/Кр) достоверно более высокая смертность определялась при ИМТ 22–24,9 и >35, чем при ИМТ 25–29,9. Однако после поправки на объем талии достоверная связь со смертностью осталась в группе ИМТ 22–24,9, но не в группе ИМТ>35 [44]. Напротив, риск смерти возрастал линейно по мере возрастания объема талии после поправки на ИМТ и другие коварианты. Другое исследование, включившее 537 больных на ГД, показало, что повышение ИМТ на 1 кг/м2 снижало смертность на 11%, в то же время увеличение объема талии на 10 см повышало риск на 23%, аналогичная закономерность отмечена и для ССЗ [45]. Подобная картина наблюдается и в общей популяции [46]. Многие авторы делают следующий вывод: «метаболически здоровый» избыточный вес (ИМТ – 25–29,9) действительно снижает риск смерти, но абдоминальное ожирение независимо от ИМТ или ИМТ>30 является неблагоприятным фактором для больных ХБП. Кроме того, было показано, что умеренное снижение веса при ожирении и ХБП приводит к уменьшению гиперфильтрации и протеинурии [47, 48]. С учетом этих данных следует индивидуально подходить к рекомендации уменьшить вес больным СД2 и ХБП. Представляется целесообразным: 1) считать целевым ИМТ 25–29,9 для лиц >65 лет на ЗПТ независимо от наличия абдоминального ожирения и для больных <65 лет на всех стадиях ХБП в отсутствие абдоминального ожирения; 2) при ИМТ>30 и наличии абдоминального ожирения рекомендовать снижение веса на 7–10%; 3) всегда рекомендовать снижение веса при ИМТ>35 [49, 50].

Что касается потребления белка, то Кокрановский обзор, базирующийся на 12 РКИ, касающихся СД 1 и 2 типов [51], показал, что МБД может снижать прогрессирование ДН. Однако, поскольку повышение потребления углеводов при СД2 неприемлемо, белки и жиры являются важным источником энергии. Исходя из этого, больным 1–4-й стадий ХБП рекомендуется придерживаться потребления 0,75–1 г/кг белка, а на ЗПТ – 1–1,2 г/кг и достаточного количества ненасыщенных жиров. При снижении потребления белка в силу каких-либо причин необходимо назначение кетоаналогов аминокислот (Кетостерил®).

Назначение сахароснижающих препаратов в условиях уремии

Метформина гидрохлорид – наиболее распространенный препарат группы бигуанидов. Метформин – препарат выбора для больных с ИМТ>25 и СД2 без ХБП. Интенсивный контроль уровня глюкозы крови с помощью метформина, как показало британское исследование длительностью 10,7 года, достоверно снизил риск диабетических осложнений и общей смертности среди пациентов с избыточной массой тела и СД2, и этот результат был достоверно более выраженным, чем при лечении инсулином и сульфонилмочевиной (СМ) [52]. Кроме того, опубликованы исследования, утверждающие, что прием метформина позволяет снижать риск онкозаболеваний и увеличивать выживаемость при циррозе печени. Однако метформин потенциально связан с лактоацидозом. В отличие от классического лактоацидоза, возникающего вследствие нарушенной тканевой перфузии, метформининдуциорванный лактоацидоз характеризуется повышенным образованием лактата и его накоплением вследствие уменьшения гликонеогенеза и гликогенолиза, ингибирования потребления кислорода и нарушения митохондриальных функций [53]. В дополнение к образованию лактата у больных с нарушенной функцией почек, принимающих метформин, чаще возникают панкреатит и гипогликемия [54]. Количество случаев лактоацидоза в общей популяции больных СД2 незначительно (примерно 0,03 на 1000 пациенто-лет), но риск повышается у больных ХБП. Фактором риска развития лактоацидоза служит быстрое снижение канальцевой секреции, что редко случается при стабильной ХБП, но характерно для ОПП или быстрой дегидратации вследствие интеркуррентных заболеваний. Следовательно, больных ХБП (любых стадий) и СД2 полезно инструктировать прекращать прием метформина при развитии заболеваний с дегидратацией. Опираясь на исследования 1990-х гг, в которых фатальный исход лактоацидоза у больных поздними стадиями ХБП достигал 50% [55], большинство рекомендаций предлагает ограничиться применением метформина только для больных с СКФ>45мл/мин [56]. Тем не менее в последнее время использование метформина при ХБП стало более либеральным и в апреле 2016 г. Агентство по контролю лекарственных препаратов и продуктов питания США (FDA) пересмотрело критерии его применения и расширило возможность его применения больными с СКФ≥30 мл/мин [57]. Однако в когортном исследовании Szu Chun Hang и соавт. [58] сравнивали 2 группы больных СД2 и ХБП всех стадий, различавшихся только по приему метформина. Скорректированная смертность в группе метформина была на 35% выше при всех уровнях креатинина. Более того, авторы отмечают связь между дозой метформина и смертностью. Частота лактоацидоза была выше на 30% в группе метформина, но эта разница не была достоверной (р=0,19). Несмотря на определенные ограничения этого исследования, оно свидетельствует в пользу запрета на применение метформина больными СД2 с СКФ<45 мл/мин.

Производные СМ и меглитиниды, хотя и различаются структурно, имеют сходный принцип действия, повышая секрецию инсулина. СМ является альтернативой метформину для больных с нормальным весом (ИМТ<25), непереносимостью метформина или с противопоказаниями к его применению. Таким образом, производные СМ являются препаратом первой линии для большинства больных ХБП. Меглитиниды и производные СМ делятся на выводимые преимущественно почками или печенью. Для больных с СКФ<30 мл/мин подходящими препаратами являются короткодействующие и выводящиеся печенью: из производных СМ – гликлазид, толбутамид или глипизид, из меглитинидов – репаглинид и натеглинид [59]. Напротив, препараты с длительным периодом полувыведения (глибенкламид, хлорпропамид) должны избегаться из-за повышенного риска гипогликемии или применяться в сниженных дозах.

Глитазоны – селективные агонисты рецептора – активатора пролиферации пероксисом гамма (PPARγ), повышающие чувствительность к инсулину жировой ткани, скелетных мышц и клеток печени и увеличивающие потребление глюкозы клетками для энергетических целей и запасов. Поскольку в постмаркетинговых исследованиях было показано, что некоторые препараты этой группы повышают риск сердечно-сосудистых осложнений, пиоглитазон не должен применяться больными хронической сердечной недостаточностью (ХСН) или перенесших СН. Наиболее неблагоприятно сочетание с инсулином и применение больными, перенесшими инфаркт миокарда. Также имеется связь пиоглитазона с повышенным риском рака мочевого пузыря на 22%. Риск возрастает по мере роста продолжительности приема препарата (34% при продолжительности >24 месяцев) и кумулятивной дозы (75% при дозе >28000 мг) [60]. У женщин, принимавших пиоглитазон более 3,5 лет, повышен риск переломов. Частота переломов составила 1,9 на 100 пациенто-лет для пиоглитазона по сравнению с 1,1 на 100 пациенто-лет при использовании других препаратов. Это должно приниматься к сведению пациентами с ХБП 3–5-й стадий, которые и без того имеют повышенный риск переломов. Пиоглитазон экскретируется через ЖКТ, следовательно, формально может применяться больными с СКФ>4 мл/мин, однако, поскольку большинство этих больных имеют ССЗ, а также минеральные и костные нарушения (МКН-ХБП), пиоглитазон противопоказан больным ХБП 3–5-й стадий.

Глюкоза, принимаемая внутрь, инициирует гораздо большее выделение инсулина поджелудочной железой, чем эквивалентное количество глюкозы, введенное внутривенно [61]. В присутствии глюкозы в кишечнике выделяются специальные гормоны – инкретины, усиливающие секрецию инсулина. У больных СД2 отмечается более низкий уровень инкретинов в циркуляции, и это послужило причиной создания новых классов сахароснижающих препаратов – DPP 4-ингибиторов и инкретин миметиков. DPP 4 – это энзимы, которые расщепляют инкретины до того, как они осуществляют свое воздействие на секрецию инсулина. Саксаглиптин (DPP4-ингибитор), несмотря на выведение 85% через почки, лицензирован для использования больными ХБП с СКФ<50 мл/мин с адаптацией дозы (снижение до 2,5 мг/сут) и мониторированием функции почек [62]. Миметики инкретина – эксенатид и лираглютид – являются агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), одного из инкретинов. Они подавляют образование глюкагона, снижают выделение глюкозы печенью и замедляют опорожнение кишки, уменьшая скорость поступления глюкозы в кровь после еды. Дополнительным плюсом является снижение веса на 4–5% у больных ожирением. Эксенатид удаляется преимущественно гломерулярной фильтрацией и может применяться без коррекции дозы при СКФ>50 мл/мин. Среди больных с СКФ 30–50 мл/мин может наблюдаться ухудшение функции почек, обратимое при своевременной отмене препарата. Лираглютид с осторожностью применяется при СКФ 30–60 мл/мин и противопоказан при СКФ<30 мл/мин.

Инсулин чаще применяется больными СД2 и ХБП 3–5-й стадий, чем больными СД2 с сохранной функцией почек. Предпочтение отдается инсулину средней продолжительности действия. Наличие частичного пареза кишечника у больных СД2 и ХБП осложняет подбор дозы инсулина, поскольку замедляет абсорбцию веществ из пищи и приводит к несовпадению постпрандиального пика глюкозы в крови со временем введения инсулина. Это также отражается на частоте эпизодов гипогликемии у больных СД2 и поздними стадиями ХБП [63]. В этом случае предпочтительно сочетание короткодействующих производных сульфонилмочевины и инсулина. Инсулин – крупная молекула, которая не диализируется, что следует учитывать больным СД2 на ЗПТ [59].

Влияние СД2 на минеральные и костные нарушения при ХБП (МКН-ХБП)

По данным мета-анализа [64], наиболее частым вариантом МКН-ХБП для больных СД2 является адинамическая болезнь скелета (АБС). При ХБП без СД2 на АБС приходится только 26%, в то время как при наличии СД2 АБС наблюдается в 78% случаев [65].

Известно, что гипергликемия напрямую ингибирует секрецию ПТГ [66] и тормозит созревание остеобластов. У больных СД с плохим гликемическим контролем обнаруживают повышенный уровень костной фракции ЩФ, которая секретируется на ранних стадиях дифференциации остеобластов, и пониженный уровень остеокальцина, который секретируется на поздних стадиях дифференцировки остеобластов, что свидетельствует о замедлении дифференцировки остеобластов. Эти изменения корректируются при улучшении контроля гликемии [67].

Среди причин, приводящих к низкообменному варианту МКН-ХБП, особое место отводится конечным продуктам гликозилирования (КПГ). Простые сахара, в т.ч. глюкоза и фруктоза, могут неферментативно реагировать с аминогруппами протеинов, липидов и нуклеиновых кислот, образовывая обратимые соединения: Шиффовы основания и затем продукты Амадори (фруктозамин) [68–70]. Эти соединения подвергаются дальнейшим реакциям перегруппировки, дегидратации, конденсации и образуют необратимо перекрестно сшитые флуоресцентные дериваты, называемые КПГ. Накопление КПГ в различных тканях является естественным следствием старения организма, но в условиях гипергликемии и/или оксидативного стресса (характерных для СД2) процесс накопления значительно ускоряется. Такая модификация касается и белков костного матрикса: например, пентозидин связывается с молекулой коллагена через пентозные мостики с лизином и аргинином, что приводит к ухудшению качества кости и снижению сопротивляемости переломам [71, 72]. Повышение уровня пентозидина в крови и моче больных СД2 положительно коррелирует с риском переломов независимо от минеральной плотности кости (МПК) [73, 74]. Более того, присоединение КПГ к рецепторам КПГ на поверхности клеточных мембран вызывает оксидативный стресс и провоцирует реакции воспаления в различных клетках, в т.ч. в остеобластах и остеокластах, что нарушает равновесие в системе костеобразования и резорбции [75]. КПГ также ингибируют пролиферацию и миграцию стволовых клеток костного мозга, что сопровождается снижением их дифференциации в клетки костной ткани.

Повышенный уровень склеростина и снижение уровня инсулиноподобного фактора роста I, наблюдающиеся у больных СД2, приводят к ингибированию каноническогоWnt/β-катенин метаболического пути, важного для созревания остеобластов [76, 77]. Это также повышает риск переломов при СД2 независимо от уровня МПК.

Поскольку FGF23 секретируется остеобластами и остеоцитами, он может быть снижен у больных СД с подавленной функцией остеобластов. В недавнем исследовании изучали секрецию FGF23 и ПТГ через 2 и 4 часа после нагрузки фосфатом больных ХБП в сочетании с СД и без СД. В группе без СД нагрузка фосфатом вызывала повышение ПТГ и FGF23, а в группе с СД не отмечено достоверного изменения в ответ на нагрузку [78]. Таким образом, снижение функции остеобластов при СД приводит к отсутствию защитного механизма постпрандиального повышения ПТГ и FGF23 на нагрузку фосфатом. Это пролонгирует гиперфосфатемию, которая в сочетании с гиперкальциемией, характерной для низкообменного варианта МКН-ХБП, служит причиной ускоренной кальцификации сосудов у больных СД и ХБП преддиализных стадий. К началу ЗПТ больные СД2 имеют микро- и макроангиопатию, у них, как правило, возникают проблемы с сосудистым доступом, чаще развивается такое осложнение, как кальцифилаксия. Поэтому, несмотря на совершенствование методов ЗПТ, 5-летняя выживаемость больных СД2 на диализе не превышает 60%.

Исходя из вышесказанного, основными целями при лечении МКН-ХБП у больных СД2 становятся активация процессов обмена кости, снижение уровня фосфатов сыворотки, замедление сосудистой кальцификации.

Спектр анаболических препаратов пока ограничен малодоступным терипаратидом, поэтому в рутинной клинической практике можно пытаться активировать секрецию ПТГ при низкообменном типе МКН-ХБП опосредованно – через снижение кальция сыворотки. В комплекс терапевтических мероприятий включают низкокальциевую и низкофосфатную диету, снижение концентрации кальция в диализирующем растворе, отмену витамина D и безкальциевые фосфатсвязывающие препараты (безСаФСП). В условиях сочетания гиперфосфатемии и высоконормального кальция (2,45–2,55 ммоль/л) или гиперкальциемии (>2,55 ммоль/л) препаратом выбора становится севеламера карбонат на додиализном этапе и севеламера гидрохлорид (Ренагель®) или севеламера карбонат на этапе ЗПТ. Основным преимуществом севеламера гидрохлорид (Ренагель®) перед кальцийсодержащими фосфатсвязывающими препаратами (СаФСП) является доказанное снижение неблагоприятных исходов: общей и сердечно-сосудистой смертности.

Кокрановский системный обзор и мета-анализ, опубликованные на основании данных, имевшихся к марту 2010 г., не установил достоверной разницы между СаФСП и безСаФСП в отношении влияния на смертность [79]. Однако, используя данные, накопившиеся к 2012 г., S.A. Jamal и соавт. [80] продемонстрировали достоверное снижение смертности при использовании безСаФСП (севеламера и лантана карбоната) по сравнению с СаФСП. С 2012 г. не было опубликовано ни одного исследования, сравнивавшего лантана карбонат с СаФСП или севеламером. Поэтому новый мета-анализ [81] касается сравнения только севеламера с СаФСП в лечении гиперфосфатемии у больных ХБП. В мета-анализе объединены данные Кокрановского системного обзора 2011 г. [79], добавлены данные новых мета-анализов, опубликованных во временном интервале с марта 2009 по март 2015 г. и отобранных в соответствии с Кокрановской методикой [82]. В итоге собранный материал охватывает 25 исследований с 4770 участниками. Десять исследований – сравнение севеламера с ацетатом Са, 12 – севеламера с карбонатом Са и 3 исследования – севеламера со смешанной группой, включившей как ацетат, так и карбонат Са. Двадцать два исследования касались диализных больных, три – додиализных. Продолжительность исследований составила от 2 до 36 месяцев, 80% (20 исследований) – в пределах 18 месяцев. Гиперкальциемия оценивалась как превышение уровня 10 или 11 мг% (2,5 или 2,75 ммоль/л).

Мета-анализ продемонстрировал, что терапия севеламером снижает общую смертность на 46%. У больных, леченных севеламером, отмечен более низкий уровень кальция сыворотки и значительно реже возникали эпизоды гиперкальциемии; исходно низкий уровень ПТГ имел тенденцию к росту; достоверно снижался уровень общего холестерина. Суммарное число диспептических расстройств в популяции, получавшей севеламер, было незначительно выше, чем в популяции, леченной СаФСП, однако достоверных различий в таких проявлениях, как тошнота, рвота, диарея и запор, отмечено не было. В отличие от результатов Кокрановского обзора 2011 г. севеламер и СаФСП достоверно не различались по степени снижения уровня фосфора к концу исследования.

В исследовании DCOR [83] терапия севеламером гидрохлорида (Ренагель®) также снижала смертность прежде всего среди больных в возрасте старше 65 лет и больных, леченных не менее 24 месяцев. В INDEPENDANT-HD-исследовании [84] смертность была в 9 раз ниже в группе севеламера. Такой большой разрыв авторы объясняют влиянием дополнительных факторов: менее выраженной исходной кальцификацией и более высоким ИМТ у получавших севеламер.

Снижение СС-смертности логично вытекает из замедления процесса кальцификации сосудов при лечении севеламером гидрохлорида (Ренагель®): еще в исследовании RIND (2005) было показано, что через 18 месяцев терапии коронарная кальцификация в группе больных, получавших СаФСП, была в 11 раз выше по сравнению с таковой в группе пациентов, получавших севеламера гидрохлорид (Ренагель®) [85]. Но влияние на снижение других причин смерти можно объяснить только благотворным воздействием севеламера на такие показатели, как фетуин А, холестерин, FGF23, КПГ и маркеры воспаления. Действительно, в последние годы проведен ряд исследований, подтвердивших плейотропные эффекты севеламера.

Повышение КПГ при СД связано не только с гипергликемией, но и с поступлением КПГ с пищей, которые достоверно вносят вклад в общий уровень этих продуктов у больных диабетом [86, 87]. Уменьшение КПГ в диете является полезной стратегией лечения осложнений СД. Эта концепция была подтверждена в исследованиях, показавших, что потребление пищи с высоким содержанием КПГ является доказанным фактором развития инсулинорезистентности, повышения воспаления и снижения антиоксидантной защиты, включая NAD-зависимый протеин диацетилазу, сиртуин 1 (SIRT1), КПГ рецептор 1, адипонектин [88, 89]. В 8-недельном перекрестном исследовании intention-to-treat пациентов с СД и поражением почек [90] было показано, что севеламера карбонат связывает КПГ и снижает гликированный гемоглобин, сывороточный и клеточный уровни КПГ и маркеров воспаления. Другое РКИ, касавшееся влияния гидрохлорида (Ренагель®) на уровень КПГ (пентозидина), продолжительностью 12 месяцев одновременно тестировало скорость кальцификации коронарных артерий [91]. Было показано, что в группе пациентов, принимавших севеламера гидрохлорид (Ренагель®), пентозидин не накапливался, а повышение кальцификации коронарных артерий ≥15% от исходной отмечено у 35% больных, в то время как в группе, получавшей карбонат кальция, уровень пентозидина к концу исследования статистически достоверно повысился на 15%, а число больных с прогрессированием коронарной кальцификации более 15% от исходной составило 59%. Еще более убедительные результаты влияния севеламера карбоната на КПГ, анти- и прооксиданты у больных СД2 и ХБП получены в исследовании E. Yubero-Serrano и соавт. продолжительностью 6 месяцев, включившем 117 больных СД2 и ХБП 2–4-й стадий [92]. Больные были рандомизированы в 2 группы: для терапии севеламера карбонатом в дозе 1600 мг/сут и карбонатом кальция в дозе 1200 мг/сут. Севеламера карбонат снизил циркулирующие и клеточные КПГ (метилглиоксал и карбоксиметилизин), увеличил содержание антиоксидантов и снизил прооксиданты (что уменьшило степень хронического воспаления), но не изменил уровень HbA1c или соотношение А/Кр в целом у пациентов с СД2 и ХБП. Однако при анализе подгрупп дополнительно было отмечено, что у женщин севеламера карбонат снижал уровень HbA1c, а у больных европеоидной расы – уменьшал соотношение А/Кр.

Снижение уровня холестерина при лечении севеламером гидрохлорида (Ренагель®) было доказано более 10 лет назад в работе Chertov и соавт. [93] и подтверждалось в других работах [91, 94]. Этот эффект также можно отнести к защитным механизмам, снижающим прогрессирование атеросклероза.

Интересные результаты были получены в исследовании M. Yilmaz и соавт. [95], в котором изучалось влияние севеламера и ацетата кальция на функцию эндотелия и FGF23.

В исследование были включены 100 больных ХБП 4-й стадии с гиперфосфатемией (>1,94 ммоль/л), продолжительность составила 8 недель. Конечными точками был % изменения степени вазодилатации (первичная) и уровня FGF23 (вторичная). В группе севеламера получено достоверное снижение FGF23, СРБ, липопротеинов низкой плотности, повышение уровня системного ингибитора кальцификации – фетуина А – и улучшение эластичности стенок сосудов (по изменению степени вазодилатации), в группе ацетата кальция контролируемые параметры не изменились. Уровень фосфора сыворотки снизился в обеих группах, но достоверно более выраженно – в группе севеламера. Отмечено, что имела место обратная корреляция между FGF23 и изменением степени вазодилатации, независимая от фосфора, что подтверждает влияние FGF23 на сосудистую дисфункцию.

С учетом всего вышесказанного следует признать, что севеламер не только позволяет эффективно влиять на показатели фосфорно-кальциевого и костного обменов у больных СД2 и ХБП, но и обладает рядом дополнительных преимуществ, очень важных для комплексной терапии СД: замедление сосудистой кальцификации, снижение КПГ, улучшение липидного профиля, а в итоге – снижение прогрессирования ХБП, общей и сердечно-сосудистой смертности. В последнее время также широко внедряются не содержащие кальция фосфат-связывающие препараты на основе железа, т.к. эффективно снижают гиперфосфатемию при существенном уменьшении лекарственной нагрузки (в 3 раза), тем самым повышая приверженность пациентов к терапии.

Другими многообещающими препаратами в лечении низкообменного типа МКН-ХБП представляются витамин К2 и моноклональные антитела к склеростину.

Анаболическое действие на кость витамина К2 (менахинона, менатетреона) было изучено в исследовании с 2 группами (общее число – 40 больных, продолжительность терапии – 12 месяцев) [96]. Маркеры костеобразования (интактный остеокальцин и костная ЩФ) и маркер резорбции (NTx) повышались в группе, леченной витамином К2. ПТГ также достоверно увеличился с 50 до 90 пг/мл. Уровень остеопротегерина (ассоциированного с сосудистой кальцификацией) снижался. Однако не проводилось гистоморфометрического анализа костной ткани, что не позволяет с уверенностью оценивать степень активации обмена кости.

Успешно завершились РКИ III фазы антител к склеростину, веществу, продуцируемому остеоцитами и блокирующему дифференцировку остеобластов. В ходе исследований было показано, что препарат увеличивает МПК, снижает риск переломов и в отличие от терипаратида не требует ежедневных инъекций, а вводится 1 раз в 2–4 недели, что существенно увеличивает приверженность терапии [97].

Мы постарались осветить в данной статье наиболее насущные вопросы ведения больных СД2 и ХБП, но перечень проблем этим далеко не ограничивается. Остались в тени частота и особенности клинических проявлений и терапии таких осложнений, как ретинопатия, диабетическая стопа, гиперлипидемия, вторичный гиперпаратиреоз, которые тоже требуют пристального внимания со стороны нефрологов и эндокринологов. Мы рассчитываем продолжить обсуждение взаимного влияния ХБП и СД2 на эти осложнения и наиболее эффективные терапевтические подходы к их коррекции в следующих публикациях.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.