Введение

В настоящее время врачам самых разных специальностей приходится сталкиваться с заболеваниями, связанными с нарушением обмена веществ. Одним из таких страданий является болезнь Фабри (БФ), характерная особенность которой заключена в системном поражении организма. Для врача, впервые столкнувшегося с ней, она становится экзаменом на профессиональную зрелость, т.к. диагностика и лечение данной патологии требуют выхода за рамки узкой специализации [1].

Целью данной работы является рассмотрение особенностей полиорганной патологии у взрослых пациентов с БФ. Возможно, это поможет ранней диагностике и проведению эффективного воздействия на звенья патологического процесса.

Историческая справка

Болезнь Фабри, или болезнь Андерсона–Фабри, была впервые описана независимо друг от друга в 1898 г. дерматологами Джоном Фабри и Уильямом Андерсоном. Предположение о том, что данное заболевание является болезнью накопления, было высказано в 1947 г. Pompen и соавт. Подтверждение диагноза БФ с помощью биопсии кожи было осуществлено в 1953 г. H. Hornbostel и K. Scriba [2]. В 1962 г. Wiseс и соавт. описали заболевание как семейное. В 1963 г. C.C. Sweeley и B. Klionsky классифицировали заболевание как сфинголипидоз [3]. Н. Opitzс и соавт. в 1965 г. установили Х-сцепленный рецессивный характер наследования. В 1967 г. Brady и соавт. показали, что в основе заболевания лежит недостаточность α-галактозидазы А.

В 1989 г. был секвенирован ген α-галактозидазы А, что дало возможность с помощью генно-инженерных методов синтезировать данный фермент in vitro и создать препараты для заместительной ферментной терапии (ЗФТ) заболевания.

Патогенез болезни

БФ – вторая по частоте встречаемости лизосомная болезнь накопления [4]. Клиническая картина обусловлена мутациями в гене GLA, расположенном на Х-хромосоме и кодирующем фермент α-галактозидазу А. Больной мужчина обязательно передаст мутантную Х-хромосому всем своим дочерям без исключения (т.е. в 100% случаев), а вот сыновья у него будут здоровыми. Дочери имеют одну нормальную и одну мутантную хромосомы, т.е. являются гетерозиготами. Оставаясь, как правило, клинически здоровыми, они могут передавать мутантную хромосому и, следовательно, патологический аллель половине своих потомков. Женщины-носительницы также могут иметь проявления заболевания и в некоторых случаях столь же тяжелые, как и больные мужчины. Поскольку у мужчин только одна Х-хромосома (а вторая – Y), у мальчиков при наличии патологической Х-хромосомы всегда развивается классическая картина заболевания. У женщин две Х-хромосомы. Если одна из них мутантная, у таких женщин возникают клинические проявления, но они менее выраженные, позже развиваются и медленнее прогрессируют, почти всегда это атипичные формы болезни. Если же у женщины по причине феномена лайонизации здоровая хромосома инактивируется, тогда также развивается классическая картина БФ. Гипотетически возможен вариант наличия в организме женщины двух мутантных Х-хромосом – одна от отца, другая от матери (вероятность такого события крайне мала, учитывая распространенность заболевания). Женщина может передать мутантную Х-хромосому как сыновьям, так и дочерям (при наличии одной мутантной Х-хромосомы вероятность составляет 50%). Около 5% случаев связаны с т.н. мутациями de novo. Таким образом, отсутствие семейной истории заболевания не исключает наличия БФ.

Классические гомизиготные больные мужчины без резидуальной α-галактозидазы А активности имеют выраженные неврологические (боль), кожные (ангиокератомы), почечные (протеинурия, почечная недостаточность), кардиоваскулярные (кардиомиопатия, аритмия), кохлеовестибулярные, цереброваскулярные (транзиторные ишемические атаки, инсульты) проявления болезни. Гетерозиготные женщины имеют симптоматику от слабой до ярко выраженной [5]. Мутации вызывают уменьшение лизосомальной активности α-галактозидазы А, в результате чего происходит неполное расщепление гликосфинголипидов. В лизосомах откладываются галабиозилцерамид и глоботриаозилцерамид (Gb3) [6]. При нормальной функции клеток галабиозилцерамид и глоботриаозилцерамид расщепляются лизосомальными ферментами и удаляются из клетки. Однако в отсутствие фермента патологические субстраты накапливаются в клетках, что нарушает их нормальную функцию. Продукты накопления аккумулируются в клетках центральной нервной системы, в гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудов, роговицы, почек, сердечной мышцы. Накопление начинается с периода внутриутробного развития, поражаются различные ткани, повреждение прогрессирует, становится необратимым. Нарушение функции эндотелия и стенок сосудов вызывает обструктивные процессы, аналогичные атеросклеротическим поражениям [7]. Поражается иммунная система, что вызывает воспаление и повреждение органов [8]. При рассмотрении патологического процесса необходимо учитывать организацию строения тела человека. Иерархически от простого к сложному она выглядит следующим образом: атомы, молекулы, клетки, межклеточное вещество, ткани, органы, системы органов, целостный организм человека. Более высокие ступени обладают большей дифференциацией. В то же время некоторые органы выполняют несколько функций и относятся к разным системам: так, вилочковая железа является функциональным звеном как иммунной, так и эндокринной систем, поджелудочная железа – эндокринной и пищеварительной, мужская уретра – мочевыделительной, репродуктивной и т.д. Патологический процесс затрагивает в той или иной степени все уровни иерархии. Изолированного поражения какой-то определенной структуры не бывает. Степень и характер вовлечения структур дают особенности протекания болезни, в т.ч. и боли. Например, при БФ помимо цепочки нервная клетка–периферические нервы–нервная система поражаются клетки, ткани, органы других систем, что привносит дополнительные составляющие боли [9]. Рассмотрение механизмов болезни может происходить на разных уровнях иерархии. Чем он ниже, тем сложнее его исследование. Увидеть повреждение миелиновой оболочки при полиневропатии проще, чем изменение спина электрона. За миллионы лет эволюции на человека воздействовало множество различных стрессоров. Рациональная природа не стала на каждый повреждающий агент придумывать свой индивидуальный ответ. Были выработаны стандартные механизмы реагирования, заботливо отобранные естественным отбором.

К типовым патологическим процессам относятся расстройства кровообращения; нарушения обмена веществ в тканях; некроз; воспаление; атрофия; гипертрофия; опухоли. Здесь также выстраивается иерархия. Внутри каждого типа также имеются подтипы. Например, расстройства кровообращения включают гиперемию артериальную (местная и общая) и венозную (местная и общая), стаз, ишемию, кровотечение, инфаркт, тромбоз, эмболию. Далее подразделяются и подтипы. Например, различают следующие виды местной ишемии: ангиоспастическую; обтурационную; компрессионную. Один тип патологического процесса может запустить другой. Например, расстройства кровообращения и нарушения обмена веществ в тканях при БФ могут приводить к некрозу в конкретном органе. Соответственно, это меняет и характер патологического процесса. А в каждом типе один из его подтипов может вызывать другой. Например, тромбоз вызывает эмболию, затем ишемию и инфаркт. Механизм боли при БФ слагается из общих, не зависимых от природы повреждения компонентов, и частных, привносимых данной нозологией. В то же время один симптом, выявляемый при рутинном неврологическом осмотре, например жгучая боль в нижних конечностях, может быть вызван различными причинами. Например, у пациента могут быть одновременно БФ и сахарный диабет [10]. Практический врач, поставив диагноз БФ пациенту с полиневропатией, проводя патогенетическое лечение основного заболевания (агалсидазой), нейтрализует пусковой механизм, частную болевую составляющую. Также он может выполнять воздействие на общие патофизиологические болевые механизмы, например, назначая прегабалин. При таком подходе учитывается системный характер процесса, и лечение не ограничивается воздействием только на невропатическую составляющую. Следовательно, для уменьшения боли при БФ необходимо учитывать типы патологических процессов, их стадии, вовлечение тех или иных систем организма.

Клиника

Выделяют две формы болезни: классическую – с началом в детском или подростковом возрасте, полиорганным поражением, и атипичную – с поздним началом, изолированным поражением одного органа (например, почек, сердца или головного мозга). Симптомы заболевания делятся на ранние и поздние [11]. К ранним относятся головная боль, головокружение, снижение слуха, шум в ушах, снижение уровня психической активности, повышенная утомляемость, депрессия, акропарестезии; пониженное потоотделение, приводящее к перегреванию и снижению переносимости жары; ангиокератомы, расстройства желудочно-кишечного тракта; дискомфорт, боль в кистях и стопах, появляющиеся при повышении окружающей температуры или при физических упражнениях [12].

По мере прогрессирования болезни могут присоединяться следующие симптомы: усталость, нарушающая трудоспособность; повторяющиеся приступы спастических болей в животе, ускоренная перистальтика кишечника, возникающие вскоре после еды, диарея тошнота, образование дивертикулов [13–15]; головные боли; снижение слуха или шум в ушах [16, 17]; отеки голеней; боль в груди или сердцебиение. Поздними осложнениями, определяющими смертность после 30 лет, являются поражение почек, приводящее к потере белка с мочой (протеинурия), с возможным развитием почечной недостаточности [18, 19]; поражение сердца, включая изменения его формы и функций, неритмичные сокращения сердца, недостаточность клапанов сердца [20–22]; нарушения нормального кровотока в головном мозге. Это может вызывать головокружение, в некоторых случаях инсульты [23–26]. Почечные, кардиоваскулярные, цереброваскулярные осложнения уменьшают ожидаемую продолжительность жизни мужчин и женщин, не получающих заместительной терапии, на 20 и 10 лет соответственно по сравнению со всей популяцией [27]. Несмотря на отсутствие серьезной органной дисфункции в раннем детском возрасте, БФ демонстрирует значительное ухудшение качество жизни пациентов [28, 29].

Поражение периферической нервной системы. Боль является самым ранним симптомом заболевания, она нарушает повседневную деятельность на ранних этапах жизни. Невропатическая боль отмеена у 59% мальчиков (медиана возраста – 7 лет) и у 41% девочек (медиана возраста – 9 лет) с БФ [30]. При БФ можно выделить невропатическую боль – постоянное жжение, покалывание, ощущение дискомфорта, и кризы Фабри – периодически возникающие, сильные, жгучие, изнуряющие боли, продолжающиеся от нескольких минут до нескольких дней [31].

Патогенетически при БФ поражаются преимущественно тонкие нервные волокна, чаще всего C- и Aδ- [32–35]. Клинически это проявляется в периодической боли и жжении в дистальных отделах конечностей [36], часто возникающих при повышении температуры окружающей среды. Отсутствует прямая зависимость между степенью выраженности боли и функционированием тонких безмиелиновых волокон. По мере старения пациента и развития болезни боль может уменьшаться, в то время как функционирование волокон будет ухудшаться [37, 38]. Невропатия тонких нервных волокон иногда может быть единственным симптомом БФ в зрелом возрасте [39]. Дисфункция тонких миелиновых и безмиелиновых волокон вызывает симпатические и парасимпатические расстройства.

Симпатическая дисфункция объясняет гипогидроз [40], уменьшение продукции слюны и слезной жидкости, непереносимость физических упражнений и перегревания [41], потерю сознания в жару и при переутомлении. В этом случае ставится ошибочный диагноз «вегето-сосудистой дистонии». В отличие от невропатии, возникающей при других болезнях, страдает температурная чувствительность, при сохранной вибрационной и тактильной холодовая чувствительность нарушается больше, чем тепловая [42, 43]. Может поражаться срединный нерв при туннельном синдроме [44]. В зрелом возрасте невропатия тонких нервных волокон может быть единственным симптомом БФ [39].

У гетерозиготных пациенток даже без клинической манифестации заболевания может быть периферическая невропатия, подтверждаемая биопсией [45], но не выявляемая при электронейромиографии [46].

У пациентов могут наблюдаться нарушения сна, обструктивное апноэ во время сна, синдром беспокойных ног, связанный с невропатической болью [47].

Очень часто практические врачи на начальной стадии болезни, наблюдая в клинической картине только боли, расценивают их как результат физической активности ребенка, его роста и т.д. В тех случаях, когда боль сопровождается субфебрильной температурой, повышенной СОЭ, ставится ошибочный диагноз ревматизма [48, 49].

Однако имеется работа, в которой показано, что наличие акропарестезии или хронической боли в конечностях не специфично для БФ у российских детей и подростков [50].

Поражение центральной нервной системы. Помимо периферической страдает и центральная нервная система.

В головном мозге больных могут обнаруживаться различные морфологические изменения: стеноз мелких сосудов, деформация артерий, тромбоз, гипоперфузия, кардиальные эмболы, повреждение белого вещества. Поражаются небольшие перфорантные артерии в перивентрикулярной области, области ствола мозга и базальных ганглиев. Характерны пульвинарные кальцификаты. Вследствие отложения гликосфинголипидов в эндотелиальных клетках сосудов происходит замедление скорости кровотока [51, 52]. Неспецифическое поражение белого вещества головного мозга нарастает с возрастом, встречается одинаково часто у мужчин и женщин [53]. Субарахноидальные кровоизлияния встречаются редко [54]. Асептический менингит бывает редко [51, 55].

У пациентов наблюдаются замедленные походка и движения рук, они более подвержены депрессии, сонливы днем, имеют низкое качество жизни. Это все коррелирует со степенью тяжести болезни. Однако у пациентов отсутствуют двигательные экстрапирамидные симптомы, значительные когнитивные нарушения, гипоосмия, ортостатическая недостаточность, расстройства сна на стадии быстрого движения глаз, которые обычно имеются при нейродегенеративных заболеваниях [56]. Пациенты находятся в состоянии постоянного стресса, связанного с болями, соматической патологией, психосоциальной стигматизированностью [57]. Иногда имеется психиатрическая патологии, наблюдаются суицидальные попытки [58, 59]. Однако выраженные когнитивные нарушения не характерны [60]. Тем не менее дети с БФ имеют более слабое когнитивное и исполнительное функционирование, чем здоровые сверстники [61].

Несмотря на отсутствие серьезной органной дисфункции в раннем детском возрасте, пациенты с БФ имеют худшее качество жизни по сравнению с их здоровыми сверстниками [62], что сказывается на их психике во взрослом возрасте.

Подростки больше страдают от клинических проявлений болезни, чем дети младшего возраста. Подростковый возраст является критическим моментом в развитии личности пациента, в течение которого эффективные междисциплинарные вмешательства могут быть использованы для предотвращения низкого качества жизни и психосоциального функционирования во взрослом возрасте [62].

БФ следует рассматривать в дифференциальной диагностике пациентов с ювенильным инсультом, особенно при положительной личностной или семейной истории цереброваскулярных событий, криптогенной этиологии, вертебробазилярной локализации, коморбидной дисфункции почек и сердца [63–65].

При болезни также могут выявляться кохлеовестибулярные расстройства и дисфункция вегетативной нервной системы [51].

Помимо неврологических определяются нарушения в других системах и органах. Их рассмотрение необходимо для того, чтобы невролог знал, на что необходимо обратить внимание при направлении к врачу другой специальности.

Желудочно-кишечные нарушения. Большинство пациентов с БФ имеют желудочно-кишечные симптомы (тошнота, диарея, боли в животе, дивертикулы, раннее насыщение), которые оказывают негативное влияние на качество их жизни [66]. Желудочно-кишечные нарушения имеются у 18% детей (медиана возраста – 5 лет у мальчиков и 9,5 года у девочек) [67]. Часто желудочно-кишечные нарушения принимают за симптомы других заболеваний [68]. По мере прогрессирования болезни нарастают желудочно-кишечные расстройства, образуются дивертикулы в кишечнике [69–71].

Отологические нарушения. Частыми симптомами являются шум в ушах, снижение слуха. Отологические симптомы у пациентов с БФ не угрожают жизни, но они серьезно снижают ее качество. У большинства пациентов имеется нейросенсорная тугоухость, кондуктивная или смешанная встречается реже. Достаточно серьезными нарушениями слуха страдают 85% мужчин старше 50 лет и 75% женщин старше 60 лет. Около половины пациентов мужского пола старше 50 лет и половина пациенток старше 60 лет страдают от звона в ушах [72].

Снижение слуха имеется у 90% пациентов, и после 44 лет ни один из больных не имеет нормального слуха [60]. Однако нарушения слуха, связанные с БФ, обычно развиваются у взрослых, а шум в ушах может быть более ранним признаком и появиться в детстве [73]. Иногда рутинная аудиометрия, проводимая в связи со снижением слуха и звоном в ушах, позволяет заподозрить БФ [74].

Офтальмологические нарушения. Офтальмологические проявления заболевания Фабри распространены даже у маленьких детей [75], у взрослых они более выражены. Специфичны патология сосудов конъюнктивы и сетчатки, помутнение роговицы и хрусталика. Обычно они не вызывают значительного нарушения зрения, однако могут выступать в качестве маркеров болезни. Описаны случаи невропатии зрительного нерва [76–78]. Одним из ранних и патогномоничных симптомов является мутовчатая кератопатия, легко обнаруживаемая при рутинном осмотре глаза с помощью щелевой лампы [79]. Являясь наружным органом, легко доступным для изучения без применения инвазивных технологий, глаз может использоваться для мониторирования протекания болезни и контроля результатов лечения [80]. Выраженные офтальмологические проявления коррелируют с тяжестью нарушения обмена и позволяют выявлять пациентов, которым грозит риск развития ранних тяжелых проявлений БФ [81].

Дерматологические нарушения. Дерматологическими проявлениями БФ являются ангиокератомы телангиоэктазии, лимфодема, ангидроз или гипогидроз, псевдоакромегалические черты лица [82, 83]. Пациенты часто имеют характерный внешний вид, напоминающий больных акромегалией: грубые черты лица, утопленный лоб, густые брови, выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, широкая переносица, грушевидный нос.

Нефрологические нарушения. Отложения гликосфинголипидов происходят в различных клетках почек: эндотелиальных, мезангиальных, интерстициальных, подоцитах [84]. Гломерулярные и сосудистые изменения наблюдаются до развития явной протеинурии и снижения скорости клубочковой фильтрации. Сочетание акропарестезии, легкой альбуминурии, отложений в гломерулярных эндотелиальных клетках, артериопатии может представлять собой клинико-морфологическое сочетание, предвещающее потенциально прогрессивное заболевание почек [85, 86].

У детей с заболеванием Фабри гистологические данные накопления GL-3, клеточных и сосудистых повреждений присутствуют в тканях почек на самых ранних стадиях заболевания, отмечаются до наступления микроальбуминурии и развития клинически значимых почечных явлений (например, снижение скорости гломерулярной фильтрации) [87]. У пациентов старше 11 лет без клинических признаков нефропатии Фабри может происходить значительное GL3-накопление в подоцитах [88]. С возрастом патология почек прогрессирует. Постепенное ухудшение функции почек проявляется протеинурией, уремией, гипертензией. Это приводит к терминальной почечной недостаточности – одной из ведущих причин преждевременной смерти [89]. Для выявления и мониторинга заболеваний почек при БФ может использоваться определение в моче биомаркеров (прозапозин, активатор белка GM2 – GM2AP, Lyso-Gb3) [90, 91]. Уровни экскреции с мочой Gb3 и креатинина у детей и взрослых с БФ напрямую связаны с видами мутаций [92].

Ранняя и своевременная диагностика нефропатии Фабри имеет решающее значение, т.к. позднее начало замещающей ферментной терапии не может остановить прогрессивную дисфункцию почек. Это может быть связано с трудностями в диагностике заболевания Фабри у детей и отсутствием чувствительного неинвазивного биомаркера ранней нефропатии Фабри. Точное измерение скорости гломерулярной фильтрации и регулярная оценка протеинурии и микроальбуминурии полезны, хотя и недостаточно чувствительны для выявления ранних поражений почек. Недавние исследования подтверждают ценность биопсии почек в предоставлении гистологической информации, относящейся к функции почек и прогнозу. Биопсия почек потенциально может быть использована для планирования лечения у молодых пациентов с Фабри [88, 93, 94]. Определение альбуминурии, скорости гломерулярной фильтрации, выполнение нефральной биопсии позволяют на ранней стадии заболевания выявлять дисфункцию почек при БФ [94, 95].

Кардиологические нарушения. К кардиологическим проявлениям БФ относятся гипертрофия левого желудочка, аритмии, клапанная патология, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, внезапная смерть. В ходе болезни происходит постепенное замещение мышечной ткани соединительной. Вначале фиброз происходит в среднем слое миокарда на заднебоковой стенке, затем он распространяется трансмурально [96, 97]. Кардиомиопатия – потенциально обратимая причина сердечной недостаточности при БФ [98]. Концентрическая гипертрофия левого желудочка служит наиболее частым кардиологическим симптомом. Она может имитировать необструктивную гипертрофическую кардиомиопатию [99]. Аритмии связаны с аномальным накоплением гликолипидов в лизосомах проводящих тканей. Внезапная сердечная смерть может быть связанной с брадикардией или тахикардией [100, 101]. Поражения сердца могут появляться в раннем возрасте [102]. Автономная регуляция сердечно-сосудистой системы не страдает [103]. Иногда для диагностики может потребоваться эндомиокардиальная биопсия [104].

Легочные нарушения. У пациентов с БФ обструктивная болезнь легких встречается в 10 раз чаще, чем во всей популяции, могут быть одышка, хрипы в легких, сухой кашель [105, 106]. По мере развития болезни у пациентов наблюдается снижение объема форсированного выдоха за секунду. В бронхиолах происходит гиперплазия гладких мышечных клеток. Вначале поражаются воздушные пути малого диаметра, затем вовлекаются более крупные бронхи. Отсутствуют данные о поражении интерстиция легких [107].

Диагностика

Каждый врач может находить у пациента только те болезни, которые он может находить. Если доктор не знает, что существует данная патология, он и не будет ее искать. Не определив, что же на самом деле у пациента, врач ставит стандартный, привычный для него диагноз, назначает стандартное лечение и получает стандартный результат. Расплатой за стандартность мышления врача становится прогрессирование заболевания, постепенное развитие полиорганной патологии.

Сложность диагностики БФ обусловлена разнообразием симптомов, одновременным поражением множества органов и систем [108], мимикрией под другую патологию [109]. Болезнь часто встречается, но редко диагностируется.

Каждый узкий специалист тщательнейшим образом занимается только «своей» патологией. Врачи уподобляются землекопам в поле – каждый копает свою яму, погружается все глубже и глубже и абсолютно ничего не знает, что же происходит вокруг. При наличии полиорганной патологии необходимо взглянуть на проблему шире и лечить не десяток одновременно протекающих болезней, а заподозрить наследственное заболевание [110].

В результате особенностей патологического процесса, связанного с постепенным накоплением в лизосомах галабиозилцерамида и глоботриаозилцерамида, клинические проявления болезни в раннем возрасте минимальны, симптоматика нарастает постепенно. Весь спектр фатальных изменений можно наблюдать только у взрослого. Другими словами, симптомы начинают проявляться в детстве, а диагноз ставится только у взрослых [111]. В среднем от появления симптомов до диагноза проходит примерно 10 лет [112].

Педиатр первичного звена зачастую не имеет весомых оснований для предположения о наличии у пациента БФ. Ставятся диагнозы, связанные с какой-то одной пораженной системой. Они сохраняются, добавляются новые, и никто не пытается их снять. Таким образом, получается парадоксальная ситуация. В детстве нет ярких симптомов, ошибочный диагноз ставит врач первичного звена, отсутствует государственная система обязательной диагностики данной патологии у детей, хотя заместительная терапия весьма эффективна. У взрослого наличествует яркая симптоматика, правильный диагноз ставится в специализированном медучреждении, однако на поздних стадиях заместительная терапия уже не может быть достаточно эффективной, особенно если имеется необратимое поражение органов. Следовательно, очень важно поставить правильный диагноз в детстве, чтобы осуществить ЗФТ как можно раньше [113].

«Золотым» стандартом диагностики БФ является определение активности лизосомного фермента α-галактозидазы А в плазме, лейкоцитах, сыворотке крови, сухих пятнах крови, слезной жидкости, в любом биоптате или культуре клеток кожных фибробластов. У мужчин сниженная активность α-галактозидазы А служит достаточно информативным признаком болезни. Однако у трети женщин с БФ, а также у носителей активность этого фермента может быть нормальной, поэтому надежно исключить или подтвердить диагноз позволяет только генетический тест (секвенирование ДНК гена GLA) [114]. При подтверждении диагноза и выявлении мутации у пробанда целесообразно обследовать на наличие этой мутации всех родственников пробанда, которые могут нести одну с ним X-хромосому. Количественное определение сфинголипидов может использоваться для мониторинга состояния пациента, т.к. улучшение на фоне патогенетической терапии сопровождается снижением содержания Lyso-GL3 в плазме. В России ферментную и генетическую диагностику БФ выполняют в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН и в лаборатории молекулярно-генетической диагностики Научного центра здоровья детей.

У всех гемизиготных и свыше 90% гетерозиготных носителей имеется в моче повышенный уровень Gb3. Для всех мужчин с пониженной активностью α-галактозидазы А или атипичными симптомами измерение уровня Gb3 в моче, секвенирование ДНК гена GLA обязательны [114].

Очень информативна диагностика у новорожденных [115, 116].

Возможна пренатальная диагностика с определением активности лизосомного фермента α-галактозидазы А и секвенирование ДНК гена GLA в ворсинках хориона или культивированных амниотических клетках. С этической точки зрения это можно проводить на плодах мужского пола. Возможна предимплантационная диагностика [117].

Поскольку сильная невропатическая боль, гипогидроз, нарушение холодовой перцепции характерны для БФ, их лабораторное тестирование может служить для оценки эффективности проводимого лечения [118–120].

Для оценки степени выраженности и прогрессирования БФ у взрослых пациентов могут применяться Mainz Severity Score Index (MSSI) и the Fabry Outcome Survey Mainz Severity Score Index (FOS-MSSI) [121].

С социальной точки зрения с помощью стандартных опросников необходимо оценивать качество жизни пациентов [122].

Диффузионно-тензорная визуализация (DTI) более чувствительна по сравнению с рутинной магнитно-резонансной томографией (МРТ) для обнаружения изменений в мозговой ткани при БФ. Она позволяет оценивать как динамику болезни, так и эффективность проводимой терапии [123]. С возрастом на МРТ обнаруживается ухудшение состояния нервной ткани [124].

При наличии органной патологии может применяться биопсия [125–127].

Лечение

При БФ применяют симптоматическую (обезболивающие препараты, антигипертензивная терапия, диализ, трансплантация почек, искусственный водитель ритма, антидепрессанты) [128]. Для профилактики инсультов могут использоваться статины [129].

Для купирования невропатической боли эффективны карбамазепин, фенитоин, габапентин [130].

Начиная с 2001 г. проводят ЗФТ рекомбинантными препаратами альфа-галактозидазы А [131]. При применении данных препаратов отмечается уменьшение невропатической боли [132–138]. Улучшается функционирование C-, Aδ-, Aβ-нервных волокон, интрадермальных рецепторов вибрации [139]. Отмечается улучшение функции потоотделения, переносимости жары, температурной чувствительности [138, 140]. Происходит улучшение при лечении синдрома беспокойных ног [141].

В настоящее время нет убедительных данных о влиянии ЗФТ на частоту возникновения инсультов [138, 142, 143]. Cлух также не улучшается [144]. Наблюдается улучшение структуры и функции сердца [98, 145, 146].

Заместительное ферментное лечение эффективно при гипертрофии левого желудочка [147, 148].

Терапия эффективна на ранних стадиях заболеваний почек, в тяжелых случаях при необратимых изменениях в почках ЗФТ уже не может быть достаточно эффективной [147–150].

У молодых пациентов ЗФТ улучшает функционирование мезангиальных и гломерулярных эндотелиальных клеток [151]. Данная терапия может улучшать проксимальную кожную иннервацию у пациентов с хорошим функционированием почек, но она неэффективна для восстановления тонких нервных волокон у больных с патологией почек [152]. В тяжелых случаях может применяться трансплантация почки [153].

При раннем начале лечения отмечается улучшение функционирования желудочно-кишечного тракта [154–156].

У пациентов с развившимся фиброзом и выраженной органной патологией данные препараты неэффективны [157, 158]. Раннее начало ЗФТ позволяет предотвращать поражение внутренних органов [159].

Дети, получающие ЗФТ, имеют более высокие баллы по показателям общего когнитивного функционирования, а также меньше проблем с вниманием, памятью и исполнительным функционированием. Применение ЗФТ может смягчать негативное воздействие болезни на нейрокогнитивное функционирование у детей [160]. В ходе некоторых исследований показана безопасность долгосрочной ЗФТ для детей, позволяющей замедлить или предотвратить прогрессирование серьезных осложнений БФ [161, 162].

В настоящее время в России лицензировано два препарата для лечения БФ: агалсидаза альфа и агалсидаза бета. Пациенты должны получать ЗФТ пожизненно. С точки зрения эффективности лечения эти препараты равнозначны [163–165]. При снижении дозировки агалсидазы-бета самочувствие пациентов мужчин ухудшается [166]. В ответ на введение данных препаратов у некоторых больных вырабатываются антитела (иммуноглобулин IgG), что влияет на безопасность и эффективность лечения. При введении агалсидазы-бета антител вырабатывается больше, чем при введении агалсидазы-альфа. При применении агалсидазы-альфа не вырабатываются IgE [167]. При хорошей переносимости лечения в условиях стационара возможно проведение инфузий ферментных препаратов на дому медицинскими сотрудниками, имеющими опыт введения белковых препаратов. Пациенты с БФ считают терапию на дому более комфортной, менее стрессовой, меньше влияющей на семейную жизнь, чем стационарная терапия [168].

Сейчас развиваются новые терапевтические направления – лечение белками шаперонами и генная терапия [167–177].

Использование комбинации сапосина B с модифицированной α-N-ацетилгалактозаминидазой находится на стадии исследований [177].

Также рассматривается возможность использования энзимных активаторов, молекул, редуцирующих GLA субстрат, молекул, активирующих промоторы генов GLA [179].

Заключение

Полиорганное поражение при БФ – серьезная клиническая проблема. Диагностика и комплексное сопровождение данных пациентов требуют мультидисциплинарного подхода, включающего генетическое тестирование, интерпретацию тестов, генетическое консультирование, долговременное мониторирование симптомов болезни, выработку рекомендаций по лечению, координацию терапии [180]. Повышение осведомленности о БФ способствует ранней диагностике и назначению патогенетического лечения детям и подросткам, что помогает избегать прогрессирования болезни и необратимых изменений органов у взрослых пациентов.