Болезнь Фабри (болезнь Андерсона–Фабри) – Х-сцепленная рецессивная лизосомальная болезнь накопления, возникающая вследствие недостаточной активности лизосомальной гидролазы (альфа-галактозидазы А), приводящей к прогрессирующей аккумуляции глоботриаозилцерамида (Gb3) в различных клетках, преимущественно эндотелиальных и клетках гладкой мускулатуры сосудов, с поражением различных органов. Болезнь Фабри проявляется прогрессирующей почечной и сердечной недостаточностью, невропатической болью, инсультами, кожными и желудочно-кишечными симптомами. Клинические проявления начинаются в детстве, но у многих пациентов диагностируется только во взрослом состоянии. В данном обзоре приведены все основные аспекты заболевания: эпидемиология, патофизиология, клинические проявления в различных системах, диагностика, лечение, профилактика и воздействие на качество жизни.
Введение
В настоящее время врачам самых разных специальностей приходится сталкиваться с заболеваниями, связанными с нарушением обмена веществ. Одним из таких страданий является болезнь Фабри (БФ), характерная особенность которой заключена в системном поражении организма. Для врача, впервые столкнувшегося с ней, она становится экзаменом на профессиональную зрелость, т.к. диагностика и лечение данной патологии требуют выхода за рамки узкой специализации [1].
Целью данной работы является рассмотрение особенностей полиорганной патологии у взрослых пациентов с БФ. Возможно, это поможет ранней диагностике и проведению эффективного воздействия на звенья патологического процесса.
Историческая справка
Болезнь Фабри, или болезнь Андерсона–Фабри, была впервые описана независимо друг от друга в 1898 г. дерматологами Джоном Фабри и Уильямом Андерсоном. Предположение о том, что данное заболевание является болезнью накопления, было высказано в 1947 г. Pompen и соавт. Подтверждение диагноза БФ с помощью биопсии кожи было осуществлено в 1953 г. H. Hornbostel и K. Scriba [2]. В 1962 г. Wiseс и соавт. описали заболевание как семейное. В 1963 г. C.C. Sweeley и B. Klionsky классифицировали заболевание как сфинголипидоз [3]. Н. Opitzс и соавт. в 1965 г. установили Х-сцепленный рецессивный характер наследования. В 1967 г. Brady и соавт. показали, что в основе заболевания лежит недостаточность α-галактозидазы А.
В 1989 г. был секвенирован ген α-галактозидазы А, что дало возможность с помощью генно-инженерных методов синтезировать данный фермент in vitro и создать препараты для заместительной ферментной терапии (ЗФТ) заболевания.
Патогенез болезни
БФ – вторая по частоте встречаемости лизосомная болезнь накопления [4]. Клиническая картина обусловлена мутациями в гене GLA, расположенном на Х-хромосоме и кодирующем фермент α-галактозидазу А. Больной мужчина обязательно передаст мутантную Х-хромосому всем своим дочерям без исключения (т.е. в 100% случаев), а вот сыновья у него будут здоровыми. Дочери имеют одну нормальную и одну мутантную хромосомы, т.е. являются гетерозиготами. Оставаясь, как правило, клинически здоровыми, они могут передавать мутантную хромосому и, следовательно, патологический аллель половине своих потомков. Женщины-носительницы также могут иметь проявления заболевания и в некоторых случаях столь же тяжелые, как и больные мужчины. Поскольку у мужчин только одна Х-хромосома (а вторая – Y), у мальчиков при наличии патологической Х-хромосомы всегда развивается классическая картина заболевания. У женщин две Х-хромосомы. Если одна из них мутантная, у таких женщин возникают клинические проявления, но они менее выраженные, позже развиваются и медленнее прогрессируют, почти всегда это атипичные формы болезни. Если же у женщины по причине феномена лайонизации здоровая хромосома инактивируется, тогда также развивается классическая картина БФ. Гипотетически возможен вариант наличия в организме женщины двух мутантных Х-хромосом – одна от отца, другая от матери (вероятность такого события крайне мала, учитывая распространенность заболевания). Женщина может передать мутантную Х-хромосому как сыновьям, так и дочерям (при наличии одной мутантной Х-хромосомы вероятность составляет 50%). Около 5% случаев связаны с т.н. мутациями de novo. Таким образом, отсутствие семейной истории заболевания не исключает наличия БФ.
Классические гомизиготные больные мужчины без резидуальной α-галактозидазы А активности имеют выраженные неврологические (боль), кожные (ангиокератомы), почечные (протеинурия, почечная недостаточность), кардиоваскулярные (кардиомиопатия, аритмия), кохлеовестибулярные, цереброваскулярные (транзиторные ишемические атаки, инсульты) проявления болезни. Гетерозиготные женщины имеют симптоматику от слабой до ярко выраженной [5]. Мутации вызывают уменьшение лизосомальной активности α-галактозидазы А, в результате чего происходит неполное расщепление гликосфинголипидов. В лизосомах откладываются галабиозилцерамид и глоботриаозилцерамид (Gb3) [6]. При нормальной функции клеток галабиозилцерамид и глоботриаозилцерамид расщепляются лизосомальными ферментами и удаляются из клетки. Однако в отсутствие фермента патологические субстраты накапливаются в клетках, что нарушает их нормальную функцию. Продукты накопления аккумулируются в клетках центральной нервной системы, в гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудов, роговицы, почек, сердечной мышцы. Накопление начинается с периода внутриутробного развития, поражаются различные ткани, повреждение прогрессирует, становится необратимым. Нарушение функции эндотелия и стенок сосудов вызывает обструктивные процессы, аналогичные атеросклеротическим поражениям [7]. Поражается иммунная система, что вызывает воспаление и повреждение органов [8]. При рассмотрении патологического процесса необходимо учитывать организацию строения тела человека. Иерархически от простого к сложному она выглядит следующим образом: атомы, молекулы, клетки, межклеточное вещество, ткани, органы, системы органов, целостный организм человека. Более высокие ступени обладают большей дифференциацией. В то же время некоторые органы выполняют несколько функций и относятся к разным системам: так, вилочковая железа является функциональным звеном как иммунной, так и эндокринной систем, поджелудочная железа – эндокринной и пищеварительной, мужская уретра – мочевыделительной, репродуктивной и т.д. Патологический процесс затрагивает в той или иной степени все уровни иерархии. Изолированного поражения какой-то определенной структуры не бывает. Степень и характер вовлечения структур дают особенности протекания болезни, в т.ч. и боли. Например, при БФ помимо цепочки нервная клетка–периферические нервы–нервная система поражаются клетки, ткани, органы других систем, что привносит дополнительные составляющие боли [9]. Рассмотрение механизмов болезни может происходить на разных уровнях иерархии. Чем он ниже, тем сложнее его исследование. Увидеть повреждение миелиновой оболочки при полиневропатии проще, чем изменение спина электрона. За миллионы лет эволюции на человека воздействовало множество различных стрессоров. Рациональная природа не стала на каждый повреждающий агент придумывать свой индивидуальный ответ. Были выработаны стандартные механизмы реагирования, заботливо отобранные естественным отбором.
К типовым патологическим процессам относятся расстройства кровообращения; нарушения обмена веществ в тканях; некроз; воспаление; атрофия; гипертрофия; опухоли. Здесь также выстраивается иерархия. Внутри каждого типа также имеются подтипы. Например, расстройства кровообращения включают гиперемию артериальную (местная и общая) и венозную (местная и общая), стаз, ишемию, кровотечение, инфаркт, тромбоз, эмболию. Далее подразделяются и подтипы. Например, различают следующие виды местной ишемии: ангиоспастическую; обтурационную; компрессионную. Один тип патологического процесса может запустить другой. Например, расстройства кровообращения и нарушения обмена веществ в тканях при БФ могут приводить к некрозу в конкретном органе. Соответственно, это меняет и характер патологического процесса. А в каждом типе один из его подтипов может вызывать другой. Например, тромбоз вызывает эмболию, затем ишемию и инфаркт. Механизм боли при БФ слагается из общих, не зависимых от природы повреждения компонентов, и частных, привносимых данной нозологией. В то же время один симптом, выявляемый при рутинном неврологическом осмотре, например жгучая боль в нижних конечностях, может быть вызван различными причинами. Например, у пациента могут быть одновременно БФ и сахарный диабет [10]. Практический врач, поставив диагноз БФ пациенту с полиневропатией, проводя патогенетическое лечение основного заболевания (агалсидазой), нейтрализует пусковой механизм, частную болевую составляющую. Также он может выполнять воздействие на общие патофизиологические болевые механизмы, например, назначая прегабалин. При таком подходе учитывается системный характер процесса, и лечение не ограничивается воздействием только на невропатическую составляющую. Следовательно, для уменьшения боли при БФ необходимо учитывать типы патологических процессов, их стадии, вовлечение тех или иных систем организма.
Клиника
Выделяют две формы болезни: классическую – с началом в детском или подростковом возрасте, полиорганным поражением, и атипичную – с поздним началом, изолированным поражением одного органа (например, почек, сердца или головного мозга). Симптомы заболевания делятся на ранние и поздние [11]. К ранним относятся головная боль, головокружение, снижение слуха, шум в ушах, снижение уровня психической активности, повышенная утомляемость, депрессия, акропарестезии; пониженное потоотделение, приводящее к перегреванию и снижению переносимости жары; ангиокератомы, расстройства желудочно-кишечного тракта; дискомфорт, боль в кистях и стопах, появляющиеся при повышении окружающей температуры или при физических упражнениях [12].
По мере прогрессирования болезни могут присоединяться следующие симптомы: усталость, нарушающая трудоспособность; повторяющиеся приступы спастических болей в животе, ускоренная перистальтика кишечника, возникающие вскоре после еды, диарея тошнота, образование дивертикулов [13–15]; головные боли; снижение слуха или шум в ушах [16, 17]; отеки голеней; боль в груди или сердцебиение. Поздними осложнениями, определяющими смертность после 30 лет, являются поражение почек, приводящее к потере белка с мочой (протеинурия), с возможным развитием почечной недостаточности [18, 19]; поражение сердца, включая изменения его формы и функций, неритмичные сокращения сердца, недостаточность клапанов сердца [20–22]; нарушения нормального кровотока в головном мозге. Это может вызывать головокружение, в некоторых случаях инсульты [23–26]. Почечные, кардиоваскулярные, цереброваскулярные осложнения уменьшают ожидаемую продолжительность жизни мужчин и женщин, не получающих заместительной терапии, на 20 и 10 лет соответственно по сравнению со всей популяцией [27]. Несмотря на отсутствие серьезной органной дисфункции в раннем детском возрасте, БФ демонстрирует значительное ухудшение качество жизни пациентов [28, 29].
Поражение периферической нервной системы. Боль является самым ранним симптомом заболевания, она нарушает повседневную деятельность на ранних этапах жизни. Невропатическая боль отмеена у 59% мальчиков (медиана возраста – 7 лет) и у 41% девочек (медиана возраста – 9 лет) с БФ [30]. При БФ можно выделить невропатическую боль – постоянное жжение, покалывание, ощущение дискомфорта, и кризы Фабри – периодически возникающие, сильные, жгучие, изнуряющие боли, продолжающиеся от нескольких минут до нескольких дней [31].
Патогенетически при БФ поражаются преимущественно тонкие нервные волокна, чаще всего C- и Aδ- [32–35]. Клинически это проявляется в периодической боли и жжении в дистальных отделах конечностей [36], часто возникающих при повышении температуры окружающей среды. Отсутствует прямая зависимость между степенью выраженности боли и функционированием тонких безмиелиновых волокон. По мере старения пациента и развития болезни боль может уменьшаться, в то время как функционирование волокон будет ухудшаться [37, 38]. Невропатия тонких нервных волокон иногда может быть единственным симптомом БФ в зрелом возрасте [39]. Дисфункция тонких миелиновых и безмиелиновых волокон вызывает симпатические и парасимпатические расстройства.
Симпатическая дисфункция объясняет гипогидроз [40], уменьшение продукции слюны и слезной жидкости, непереносимость физических упражнений и перегревания [41], потерю сознания в жару и при переутомлении. В этом случае ставится ошибочный диагноз «вегето-сосудистой дистонии». В отличие от невропатии, возникающей при других болезнях, страдает температурная чувствительность, при сохранной вибрационной и тактильной холодовая чувствительность нарушается больше, чем тепловая [42, 43]. Может поражаться срединный нерв при туннельном синдроме [44]. В зрелом возрасте невропатия тонких нервных волокон может быть единственным симптомом БФ [39].
У гетерозиготных пациенток даже без клинической манифестации заболевания может быть периферическая невропатия, подтверждаемая биопсией [45], но не выявляемая при электронейромиографии [46].
У пациентов могут наблюдаться нарушения сна, обструктивное апноэ во время сна, синдром беспокойных ног, связанный с невропатической болью [47].
Очень часто практические врачи на начальной стадии болезни, наблюдая в клинической картине только боли, расценивают их как результат физической активности ребенка, его роста и т.д. В тех случаях, когда боль сопровождается субфебрильной температурой, повышенной СОЭ, ставится ошибочный диагноз ревматизма [48, 49].
Однако имеется работа, в которой показано, что наличие акропарестезии или хронической боли в конечностях не специфично для БФ у российских детей и подростков [50].
Поражение центральной нервной системы. Помимо периферической страдает и центральная нервная система.
В головном мозге больных могут обнаруживаться различные морфологические изменения: стеноз мелких сосудов, деформация артерий, тромбоз, гипоперфузия, кардиальные эмболы, повреждение белого вещества. Поражаются небольшие перфорантные артерии в перивентрикулярной области, области ствола мозга и базальных ганглиев. Характерны пульвинарные кальцификаты. Вследствие отложения гликосфинголипидов в эндотелиальных клетках сосудов происходит замедление скорости кровотока [51, 52]. Неспецифическое поражение белого вещества головного мозга нарастает с возрастом, встречается одинаково часто у мужчин и женщин [53]. Субарахноидальные кровоизлияния встречаются редко [54]. Асептический менингит бывает редко [51, 55].
У пациентов наблюдаются замедленные походка и движения рук, они более подвержены депрессии, сонливы днем, имеют низкое качество жизни. Это все коррелирует со степенью тяжести болезни. Однако у пациентов отсутствуют двигательные экстрапирамидные симптомы, значительные когнитивные нарушения, гипоосмия, ортостатическая недостаточность, расстройства сна на стадии быстрого движения глаз, которые обычно имеются при нейродегенеративных заболеваниях [56]. Пациенты находятся в состоянии постоянного стресса, связанного с болями, соматической патологией, психосоциальной стигматизированностью [57]. Иногда имеется психиатрическая патологии, наблюдаются суицидальные попытки [58, 59]. Однако выраженные когнитивные нарушения не характерны [60]. Тем не менее дети с БФ имеют более слабое когнитивное и исполнительное функционирование, чем здоровые сверстники [61].
Несмотря на отсутствие серьезной органной дисфункции в раннем детском возрасте, пациенты с БФ имеют худшее качество жизни по сравнению с их здоровыми сверстниками [62], что сказывается на их психике во взрослом возрасте.
Подростки больше страдают от клинических проявлений болезни, чем дети младшего возраста. Подростковый возраст является критическим моментом в развитии личности пациента, в течение которого эффективные междисциплинарные вмешательства могут быть использованы для предотвращения низкого качества жизни и психосоциального функционирования во взрослом возрасте [62].
БФ следует рассматривать в дифференциальной диагностике пациентов с ювенильным инсультом, особенно при положительной личностной или семейной истории цереброваскулярных событий, криптогенной этиологии, вертебробазилярной локализации, коморбидной дисфункции почек и сердца [63–65].
При болезни также могут выявляться кохлеовестибулярные расстройства и дисфункция вегетативной нервной системы [51].
Помимо неврологических определяются нарушения в других системах и органах. Их рассмотрение необходимо для того, чтобы невролог знал, на что необходимо обратить внимание при направлении к врачу другой специальности.
Желудочно-кишечные нарушения. Большинство пациентов с БФ имеют желудочно-кишечные симптомы (тошнота, диарея, боли в животе, дивертикулы, раннее насыщение), которые оказывают негативное влияние на качество их жизни [66]. Желудочно-кишечные нарушения имеются у 18% детей (медиана возраста – 5 лет у мальчиков и 9,5 года у девочек) [67]. Часто желудочно-кишечные нарушения принимают за симптомы других заболеваний [68]. По мере прогрессирования болезни нарастают желудочно-кишечные расстройства, образуются дивертикулы в кишечнике [69–71].
Отологические нарушения. Частыми симптомами являются шум в ушах, снижение слуха. Отологические симптомы у пациентов с БФ не угрожают жизни, но они серьезно снижают ее качество. У большинства пациентов имеется нейросенсорная тугоухость, кондуктивная или смешанная встречается реже. Достаточно серьезными нарушениями слуха страдают 85% мужчин старше 50 лет и 75% женщин старше 60 лет. Около половины пациентов мужского пола старше 50 лет и половина пациенток старше 60 лет страдают от звона в ушах [72].
Снижение слуха имеется у 90% пациентов, и после 44 лет ни один из больных не имеет нормального слуха [60]. Однако нарушения слуха, связанные с БФ, обычно развиваются у взрослых, а шум в ушах может быть более ранним признаком и появиться в детстве [73]. Иногда рутинная аудиометрия, проводимая в связи со снижением слуха и звоном в ушах, позволяет заподозрить БФ [74].
Офтальмологические нарушения. Офтальмологические проявления заболевания Фабри распространены даже у маленьких детей [75], у взрослых они более выражены. Специфичны патология сосудов конъюнктивы и сетчатки, помутнение роговицы и хрусталика. Обычно они не вызывают значительного нарушения зрения, однако могут выступать в качестве маркеров болезни. Описаны случаи невропатии зрительного нерва [76–78]. Одним из ранних и патогномоничных симптомов является мутовчатая кератопатия, легко обнаруживаемая при рутинном осмотре глаза с помощью щелевой лампы [79]. Являясь наружным органом, легко доступным для изучения без применения инвазивных технологий, глаз может использоваться для мониторирования протекания болезни и контроля результатов лечения [80]. Выраженные офтальмологические проявления коррелируют с тяжестью нарушения обмена и позволяют выявлять пациентов, которым грозит риск развития ранних тяжелых проявлений БФ [81].
Дерматологические нарушения. Дерматологическими проявлениями БФ являются ангиокератомы телангиоэктазии, лимфодема, ангидроз или гипогидроз, псевдоакромегалические черты лица [82, 83]. Пациенты часто имеют характерный внешний вид, напоминающий больных акромегалией: грубые черты лица, утопленный лоб, густые брови, выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, широкая переносица, грушевидный нос.
Нефрологические нарушения. Отложения гликосфинголипидов происходят в различных клетках почек: эндотелиальных, мезангиальных, интерстициальных, подоцитах [84]. Гломерулярные и сосудистые изменения наблюдаются до развития явной протеинурии и снижения скорости клубочковой фильтрации. Сочетание акропарестезии, легкой альбуминурии, отложений в гломерулярных эндотелиальных клетках, артериопатии может представлять собой клинико-морфологическое сочетание, предвещающее потенциально прогрессивное заболевание почек [85, 86].
У детей с заболеванием Фабри гистологические данные накопления GL-3, клеточных и сосудистых повреждений присутствуют в тканях почек на самых ранних стадиях заболевания, отмечаются до наступления микроальбуминурии и развития клинически значимых почечных явлений (например, снижение скорости гломерулярной фильтрации) [87]. У пациентов старше 11 лет без клинических признаков нефропатии Фабри может происходить значительное GL3-накопление в подоцитах [88]. С возрастом патология почек прогрессирует. Постепенное ухудшение функции почек проявляется протеинурией, уремией, гипертензией. Это приводит к терминальной почечной недостаточности – одной из ведущих причин преждевременной смерти [89]. Для выявления и мониторинга заболеваний почек при БФ может использоваться определение в моче биомаркеров (прозапозин, активатор белка GM2 – GM2AP, Lyso-Gb3) [90, 91]. Уровни экскреции с мочой Gb3 и креатинина у детей и взрослых с БФ напрямую связаны с видами мутаций [92].
Ранняя и своевременная диагностика нефропатии Фабри имеет решающее значение, т.к. позднее начало замещающей ферментной терапии не может остановить прогрессивную дисфункцию почек. Это может быть связано с трудностями в диагностике заболевания Фабри у детей и отсутствием чувствительного неинвазивного биомаркера ранней нефропатии Фабри. Точное измерение скорости гломерулярной фильтрации и регулярная оценка протеинурии и микроальбуминурии полезны, хотя и недостаточно чувствительны для выявления ранних поражений почек. Недавние исследования подтверждают ценность биопсии почек в предоставлении гистологической информации, относящейся к функции почек и прогнозу. Биопсия почек потенциально может быть использована для планирования лечения у молодых пациентов с Фабри [88, 93, 94]. Определение альбуминурии, скорости гломерулярной фильтрации, выполнение нефральной биопсии позволяют на ранней стадии заболевания выявлять дисфункцию почек при БФ [94, 95].
Кардиологические нарушения. К кардиологическим проявлениям БФ относятся гипертрофия левого желудочка, аритмии, клапанная патология, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, внезапная смерть. В ходе болезни происходит постепенное замещение мышечной ткани соединительной. Вначале фиброз происходит в среднем слое миокарда на заднебоковой стенке, затем он распространяется трансмурально [96, 97]. Кардиомиопатия – потенциально обратимая причина сердечной недостаточности при БФ [98]. Концентрическая гипертрофия левого желудочка служит наиболее частым кардиологическим симптомом. Она может имитировать необструктивную гипертрофическую кардиомиопатию [99]. Аритмии связаны с аномальным накоплением гликолипидов в лизосомах проводящих тканей. Внезапная сердечная смерть может быть связанной с брадикардией или тахикардией [100, 101]. Поражения сердца могут появляться в раннем возрасте [102]. Автономная регуляция сердечно-сосудистой системы не страдает [103]. Иногда для диагностики может потребоваться эндомиокардиальная биопсия [104].
Легочные нарушения. У пациентов с БФ обструктивная болезнь легких встречается в 10 раз чаще, чем во всей популяции, могут быть одышка, хрипы в легких, сухой кашель [105, 106]. По мере развития болезни у пациентов наблюдается снижение объема форсированного выдоха за секунду. В бронхиолах происходит гиперплазия гладких мышечных клеток. Вначале поражаются воздушные пути малого диаметра, затем вовлекаются более крупные бронхи. Отсутствуют данные о поражении интерстиция легких [107].
Диагностика
Каждый врач может находить у пациента только те болезни, которые он может находить. Если доктор не знает, что существует данная патология, он и не будет ее искать. Не определив, что же на самом деле у пациента, врач ставит стандартный, привычный для него диагноз, назначает стандартное лечение и получает стандартный результат. Расплатой за стандартность мышления врача становится прогрессирование заболевания, постепенное развитие полиорганной патологии.
Сложность диагностики БФ обусловлена разнообразием симптомов, одновременным поражением множества органов и систем [108], мимикрией под другую патологию [109]. Болезнь часто встречается, но редко диагностируется.
Каждый узкий специалист тщательнейшим образом занимается только «своей» патологией. Врачи уподобляются землекопам в поле – каждый копает свою яму, погружается все глубже и глубже и абсолютно ничего не знает, что же происходит вокруг. При наличии полиорганной патологии необходимо взглянуть на проблему шире и лечить не десяток одновременно протекающих болезней, а заподозрить наследственное заболевание [110].
В результате особенностей патологического процесса, связанного с постепенным накоплением в лизосомах галабиозилцерамида и глоботриаозилцерамида, клинические проявления болезни в раннем возрасте минимальны, симптоматика нарастает постепенно. Весь спектр фатальных изменений можно наблюдать только у взрослого. Другими словами, симптомы начинают проявляться в детстве, а диагноз ставится только у взрослых [111]. В среднем от появления симптомов до диагноза проходит примерно 10 лет [112].
Педиатр первичного звена зачастую не имеет весомых оснований для предположения о наличии у пациента БФ. Ставятся диагнозы, связанные с какой-то одной пораженной системой. Они сохраняются, добавляются новые, и никто не пытается их снять. Таким образом, получается парадоксальная ситуация. В детстве нет ярких симптомов, ошибочный диагноз ставит врач первичного звена, отсутствует государственная система обязательной диагностики данной патологии у детей, хотя заместительная терапия весьма эффективна. У взрослого наличествует яркая симптоматика, правильный диагноз ставится в специализированном медучреждении, однако на поздних стадиях заместительная терапия уже не может быть достаточно эффективной, особенно если имеется необратимое поражение органов. Следовательно, очень важно поставить правильный диагноз в детстве, чтобы осуществить ЗФТ как можно раньше [113].
«Золотым» стандартом диагностики БФ является определение активности лизосомного фермента α-галактозидазы А в плазме, лейкоцитах, сыворотке крови, сухих пятнах крови, слезной жидкости, в любом биоптате или культуре клеток кожных фибробластов. У мужчин сниженная активность α-галактозидазы А служит достаточно информативным признаком болезни. Однако у трети женщин с БФ, а также у носителей активность этого фермента может быть нормальной, поэтому надежно исключить или подтвердить диагноз позволяет только генетический тест (секвенирование ДНК гена GLA) [114]. При подтверждении диагноза и выявлении мутации у пробанда целесообразно обследовать на наличие этой мутации всех родственников пробанда, которые могут нести одну с ним X-хромосому. Количественное определение сфинголипидов может использоваться для мониторинга состояния пациента, т.к. улучшение на фоне патогенетической терапии сопровождается снижением содержания Lyso-GL3 в плазме. В России ферментную и генетическую диагностику БФ выполняют в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН и в лаборатории молекулярно-генетической диагностики Научного центра здоровья детей.
У всех гемизиготных и свыше 90% гетерозиготных носителей имеется в моче повышенный уровень Gb3. Для всех мужчин с пониженной активностью α-галактозидазы А или атипичными симптомами измерение уровня Gb3 в моче, секвенирование ДНК гена GLA обязательны [114].
Очень информативна диагностика у новорожденных [115, 116].
Возможна пренатальная диагностика с определением активности лизосомного фермента α-галактозидазы А и секвенирование ДНК гена GLA в ворсинках хориона или культивированных амниотических клетках. С этической точки зрения это можно проводить на плодах мужского пола. Возможна предимплантационная диагностика [117].
Поскольку сильная невропатическая боль, гипогидроз, нарушение холодовой перцепции характерны для БФ, их лабораторное тестирование может служить для оценки эффективности проводимого лечения [118–120].
Для оценки степени выраженности и прогрессирования БФ у взрослых пациентов могут применяться Mainz Severity Score Index (MSSI) и the Fabry Outcome Survey Mainz Severity Score Index (FOS-MSSI) [121].
С социальной точки зрения с помощью стандартных опросников необходимо оценивать качество жизни пациентов [122].
Диффузионно-тензорная визуализация (DTI) более чувствительна по сравнению с рутинной магнитно-резонансной томографией (МРТ) для обнаружения изменений в мозговой ткани при БФ. Она позволяет оценивать как динамику болезни, так и эффективность проводимой терапии [123]. С возрастом на МРТ обнаруживается ухудшение состояния нервной ткани [124].
При наличии органной патологии может применяться биопсия [125–127].
Лечение
При БФ применяют симптоматическую (обезболивающие препараты, антигипертензивная терапия, диализ, трансплантация почек, искусственный водитель ритма, антидепрессанты) [128]. Для профилактики инсультов могут использоваться статины [129].
Для купирования невропатической боли эффективны карбамазепин, фенитоин, габапентин [130].
Начиная с 2001 г. проводят ЗФТ рекомбинантными препаратами альфа-галактозидазы А [131]. При применении данных препаратов отмечается уменьшение невропатической боли [132–138]. Улучшается функционирование C-, Aδ-, Aβ-нервных волокон, интрадермальных рецепторов вибрации [139]. Отмечается улучшение функции потоотделения, переносимости жары, температурной чувствительности [138, 140]. Происходит улучшение при лечении синдрома беспокойных ног [141].
В настоящее время нет убедительных данных о влиянии ЗФТ на частоту возникновения инсультов [138, 142, 143]. Cлух также не улучшается [144]. Наблюдается улучшение структуры и функции сердца [98, 145, 146].
Заместительное ферментное лечение эффективно при гипертрофии левого желудочка [147, 148].
Терапия эффективна на ранних стадиях заболеваний почек, в тяжелых случаях при необратимых изменениях в почках ЗФТ уже не может быть достаточно эффективной [147–150].
У молодых пациентов ЗФТ улучшает функционирование мезангиальных и гломерулярных эндотелиальных клеток [151]. Данная терапия может улучшать проксимальную кожную иннервацию у пациентов с хорошим функционированием почек, но она неэффективна для восстановления тонких нервных волокон у больных с патологией почек [152]. В тяжелых случаях может применяться трансплантация почки [153].
При раннем начале лечения отмечается улучшение функционирования желудочно-кишечного тракта [154–156].
У пациентов с развившимся фиброзом и выраженной органной патологией данные препараты неэффективны [157, 158]. Раннее начало ЗФТ позволяет предотвращать поражение внутренних органов [159].
Дети, получающие ЗФТ, имеют более высокие баллы по показателям общего когнитивного функционирования, а также меньше проблем с вниманием, памятью и исполнительным функционированием. Применение ЗФТ может смягчать негативное воздействие болезни на нейрокогнитивное функционирование у детей [160]. В ходе некоторых исследований показана безопасность долгосрочной ЗФТ для детей, позволяющей замедлить или предотвратить прогрессирование серьезных осложнений БФ [161, 162].
В настоящее время в России лицензировано два препарата для лечения БФ: агалсидаза альфа и агалсидаза бета. Пациенты должны получать ЗФТ пожизненно. С точки зрения эффективности лечения эти препараты равнозначны [163–165]. При снижении дозировки агалсидазы-бета самочувствие пациентов мужчин ухудшается [166]. В ответ на введение данных препаратов у некоторых больных вырабатываются антитела (иммуноглобулин IgG), что влияет на безопасность и эффективность лечения. При введении агалсидазы-бета антител вырабатывается больше, чем при введении агалсидазы-альфа. При применении агалсидазы-альфа не вырабатываются IgE [167]. При хорошей переносимости лечения в условиях стационара возможно проведение инфузий ферментных препаратов на дому медицинскими сотрудниками, имеющими опыт введения белковых препаратов. Пациенты с БФ считают терапию на дому более комфортной, менее стрессовой, меньше влияющей на семейную жизнь, чем стационарная терапия [168].
Сейчас развиваются новые терапевтические направления – лечение белками шаперонами и генная терапия [167–177].
Использование комбинации сапосина B с модифицированной α-N-ацетилгалактозаминидазой находится на стадии исследований [177].
Также рассматривается возможность использования энзимных активаторов, молекул, редуцирующих GLA субстрат, молекул, активирующих промоторы генов GLA [179].
Заключение
Полиорганное поражение при БФ – серьезная клиническая проблема. Диагностика и комплексное сопровождение данных пациентов требуют мультидисциплинарного подхода, включающего генетическое тестирование, интерпретацию тестов, генетическое консультирование, долговременное мониторирование симптомов болезни, выработку рекомендаций по лечению, координацию терапии [180]. Повышение осведомленности о БФ способствует ранней диагностике и назначению патогенетического лечения детям и подросткам, что помогает избегать прогрессирования болезни и необратимых изменений органов у взрослых пациентов.
2. Hornbostel H., Scriba K. Excision of skin in diagnosis of Fabry,s angiokeratoma with cardiovasorenal syndrome as phosphatide storage disease. Klin. Wochen. 1953;31:68–69.
3. Sweeley C.C., Klionsky B. Fabry,s disease: classifications as a sphingolipidosis and partial characterization of a novel glycolipid. J. Biol. Chem 1963;238:3148–3150.
4. Fuller M., et al. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006.
5. Germain D.P. Fabry disease. Orphanet. J. Rare Dis. 2010;5:30. Doi: 10.1186/1750-1172-5-30.
6. Ferraz M.J., Kallemeijn W.W., Mirzaian M., et al. Gaucher disease and Fabry disease: new markers and insights in pathophysiology for two distinct glycosphingolipidoses. Biochim. Biophys. Acta. 2014;1841(5):811–25. Doi: 10.1016/j.bbalip.2013.11.004.
7. Schiffmann R., Moore D.F. Neurological manifestations of Fabry disease. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 22.
8. Mauhin W., Lidove O., Masat E., et al. Innate and Adaptive Immune Response in Fabry Disease. JIMD. Rep. 2015;22:1–10. Doi: 10.1007/8904_2014_371.
9. Фирсов К.В., Котов А.С. Неврологические проявления при болезни Фабри. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2016;116(9):98–105. Doi: 10.17116/jnevro 20161169198-105.
10. Фирсов К.В., Котов А.С. Неврологические проявления болезни Фабри у детей и подростков. Русский журнал детской неврологии. 2017;12(3):51–57. Doi: 10.17650/2073-8803-2017-12-3-51-57.
11. Sawai S. Fabry Disease: Pathogenesis, Clinical Symptoms, and Treatment with Enzyme Replacement Therapy. Brain Nerve. 2015;67(9):1099–108. Doi:10.11477/mf.1416200266.
12. Hopkin R.J., Jefferies J.L., Laney D.A., et al. Fabry Pediatric Expert Panel. The management and treatment of children with Fabry disease: A United States-based perspective. Mol. Genet. Metab. 2016;117(2):104–13. Doi: 10.1016/j.ymgme.2015.10.007.
13. Politei J., Thurberg B.L., Wallace E., et al. Gastrointestinal involvement in Fabry disease. So important, yet often neglected. Clin. Genet. 2016;89(1):5–9. Doi: 10.1111/cge.12673.
14. Buda P., Książyk J., Tylki-Szymanska A. Gastroenterological complications of Anderson-Fabry disease. Curr. Pharm. Des. 2013;19(33):6009–6013.
15. Keshav S. Gastrointestinal manifestations of Fabry disease. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 28.
16. Keilmann A., Hegemann S., Conti G., et al. Fabry disease and the ear. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 25.
17. Ries M., Kim H.J., Zalewski C.K., et al. Neuropathic and cerebrovascular correlates of hearing loss in Fabry disease. Brain. 2007;130(Pt. 1):143–150.
18. Waldek S., Feriozzi S. Fabry nephropathy: a review – how can we optimize the management of Fabry nephropathy? BMC. Nephrol. 2014;15:72. Doi: 10.1186/1471-2369-15-72.
19. Basic-Jukic N., Kes P., Coric M., et al. Renal complications of Fabry disease. Curr. Pharm. Des. 2013;19(33):6046–6050.
20. Mursă A., Ginghină C., Jurcut R. Fabry disease – a primer for cardiologists. Rom. J. Intern. Med. 2014;52(4):216–222.
21. Namdar M. Electrocardiographic Changes and Arrhythmia in Fabry Disease. Front Cardiovasc. Med. 2016;3:7. Doi: 10.3389/fcvm.2016.00007.
22. Pieruzzi F., Pieroni M., Zachara E., et al. Heart involvement in Anderson-Fabry disease: Italian recommendations for diagnostic,follow-up and therapeutic management. G. Ital. Cardiol. (Rome). 2015;16(11):630–8. Doi: 10.1714/2066.22434.
23. Shi Q., Chen J., Pongmoragot J., et al. Prevalence of Fabry disease in stroke patients--a systematic review and meta-analysis. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2014;23(5):985–92. Doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.08.010.
24. Kolodny E., Fellgiebel A., Hilz M.J., et al. Cerebrovascular involvement in Fabry disease: current status of knowledge. Stroke. 2015;46(1):302–13. Doi: 10.1161/STROKEAHA.114.006283.
25. Moore D.F., Kaneski C.R., Askari H., et al. The cerebral vasculopathy of Fabry disease. J. Neurol. Sci. 2007;257(1–2):258–63.
26. Muqtadar H., Testai F.D. Single gene disorders associated with stroke: a review and update on treatment options. Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 2012;14(3):288–97. Doi: 10.1007/s11936-012-0179-4.
27. Germain D.P. Fabry disease. Orphanet. J. Rare Dis. 2010;5:30. Doi: 10.1186/1750-1172-5-30.
28. Ries M., Gupta S., Moore D.F., et al. Pediatric Fabry disease. Pediatrics. 2005;115(3):344–55. Epub 2005 Feb 15. PubMed PMID: 15713906.
29. Desnick R.J., Brady R.O. Fabry disease in childhood. J Pediatr. 2004 May;144(5 Suppl):S20-6. Review. PubMed. PMID:15126980.
30. Hopkin R.J., Bissler J., Banikazemi M., et al. Characterization of Fabry disease in 352 pediatric patients in the Fabry Registry. Pediatr. Res. 2008;64(5):550–555. Doi: 10.1203/PDR.0b013e318183f132. PubMed PMID: 18596579.
31. Biegstraaten M., Linthorst G.E., van Schaik I.N., et al. Fabry disease: a rare cause of neuropathic pain. Curr. Pain Headache Rep. 2013;17(10):365. Doi: 10.1007/s11916-013-0365-4.
32. Bersano A., Lanfranconi S., Valcarenghi C., et al. Neurological features of Fabry disease: clinical, pathophysiological aspects and therapy. Acta. Neurol. Scand. 2012;126(2):77–97. Doi:10.1111/j.1600-0404.2012.01661.x.
33. Bertelsen A.K., Tøndel C., Krohn J., et al. Small fibre neuropathy in Fabry disease. J. Neurol. 2013;260(3):917-9. Doi: 10.1007/s00415-012-6800-3.
34. Dütsch M., Marthol H., Stemper B., et al. Small fiber dysfunction predominates in Fabry neuropathy. J. Clin. Neurophysiol. 2002;19(6):575–586.
35. Üçeyler N., Sommer C. Fabry disease: diagnosis and treatment. Schmerz. 2012;26(5):609–19. Doi: 10.1007/s00482-012-1238-1.
36. MacDermot J., MacDermot K.D. Neuropathic pain in Anderson-Fabry disease: pathology and therapeutic options. Eur. J. Pharmacol. 2001;429(1-3):121–125.
37. Biegstraaten M., Binder A., Maag R., et al. The relation between small nerve fibre function, age, disease severity and pain in Fabry disease. Eur. J. Pain. 2011;15(8):822–829. Doi: 10.1016/j.ejpain.2011.01.014.
38. Biegstraaten M., Hollak C.E., Bakkers M., et al.Small fiber neuropathy in Fabry disease. Mol. Genet. Metab. 2012;106(2):135–41. Doi: 10.1016/j.ymgme.2012.03.010.
39. Samuelsson K., Kostulas K., Vrethem M., et al. Idiopathic small fiber neuropathy: phenotype, etiologies, and the search for fabry disease. J. Clin. Neurol. 2014;10(2):108–18. Doi: 10.3988/jcn.2014.10.2.108.
40. Schiffmann R., Scott I.J. Pathophysiology and assessment of neuropathic pain in Fabry disease. Acta Paediatr. 2002;91:48–52.
41. Dütsch M., Hilz M.J. Neurological complications in Fabry disease. Rev. Med. Interne. 2010; 31(Suppl. 2):243–50. Doi: 10.1016/S0248-8663(10)70021-7.
42. Maag R., Binder A., Maier C., et al. Detection of a characteristic painful neuropathy in Fabry disease: a pilot study. Pain Med. 2008;9(8):1217–23. Doi: 10.1111/j.1526-4637.2008.00470.x.
43. Luciano C.A., Russell J.W., Banerjee T.K., et al. Physiological characterization of neuropathy in Fabry’s disease. Muscle Nerve. 2002;26(5):622–629.
44. Ghali J., Murugasu A., Day T., et al. Carpal tunnel syndrome in Fabry disease. JIMD. Rep. 2012;2:17–23. Doi: 10.1007/8904_2011_37.
45. Liguori R., Di Stasi V., Bugiardini E., et al. Small fiber neuropathy in female patients with fabry disease. Muscle Nerve. 2010;41(3):409–12. Doi: 10.1002/mus.21606.
46. Clavelou P., Besson G. Neurological aspects of Fabry disease. Presse Med. 2007;36(Spec. 1):1S65–1568.
47. Domínguez R.O., Michref A., Tanus E., et al. Restless legs syndrome in Fabry disease: clinical feature associated to neuropathic pain is overlooked. Rev. Neurol. 2007;45(8):474–478.
48. Sheth K.J., Bernhard G.C. The arthropathy of Fabry disease. Arthritis Rheum. 1979;22:781–783.
49. Politei J., Remondino G., Heguilen R., et al. When arthralgia is not arthritis. Eur. J. Rheumatol. 2016;3(4):182–4. Doi: 10.5152/eurjrheum.2016.15073. Epub 2016 Apr 5. PubMed PMID: 28149664; PubMed Central PMCID: PMC5283568.
50. Namazova-Baranova L.S., Baranov A.A., Pushkov A.A., et al. Fabry disease in children: a federal screening programme in Russia. Eur. J. Pediatr. 2017 Sep 4. Doi: 10.1007/s00431-017-2992-y
51. Clavelou P., Besson G., Elziere C., et al. Neurological aspects of Fabry’s disease. Rev. Neurol (Paris). 2006;162(5):569–580.
52. Tuttolomondo A., Pecoraro R., Simonetta I., et al. Neurological complications of Anderson-Fabry disease. Curr. Pharm. Des. 2013;19(33):6014–6030.
53. Ginsberg L. Nervous system manifestations of Fabry disease: data from FOS – the Fabry Outcome Survey. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 23.
54. Cormican M.T., Paschalis T., Viers A., Alleyne C.H. Jr. Unusual case of subarachnoid haemorrhage in patient with Fabry’s disease: case report and literature review. BMJ. Case Rep. 2012;2012. pii: bcr0220125727. Doi: 10.1136/bcr.02.2012.5727.
55. Clavelou P., Besson G. Neurological aspects of Fabry disease. Presse Med. 2007;36(Spec. 1):1S65–1568.
56. Löhle M., Hughes D., Milligan A., et al. Clinical prodromes of neurodegeneration in Anderson-Fabry disease. Neurology. 2015 Apr 7;84(14):1454-64. Doi: 10.1212/WNL.0000000000001450.
57. Müller M.J. Neuropsychiatric and psychosocial aspects of Fabry disease. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 29.
58. Grewal R.P. Psychiatric disorders in patients with Fabry’s disease. Int. J Psychiatry Med. 1993;23(3):307–312.
59. Müller M.J., Müller K.M., Dascalescu A., et al. Psychiatric and neuropsychological signs and symptoms in patients with fabry disease: literature review. Fortschr. Neurol. Psychiatr. 2005;73(11):687–693.
60. Low M., Nicholls K., Tubridy N., et al. Neurology of Fabry disease. Intern. Med. J. 2007l;37(7):436–447.
61. Bugescu N., Alioto A., Segal S., et al. The neurocognitive impact of Fabry disease on pediatric patients. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2015;168B(3):204-10. Doi: 10.1002/ajmg.b.32297. Epub 2015 Mar 4. PubMed PMID: 25739920.
62. Bugescu N., Naylor P.E., Hudson K., et al. The Psychosocial Impact of Fabry Disease on Pediatric Patients. J. Pediatr. Genet. 2016;5(3):141–9. Doi: 10.1055/s-0036-1584357. Epub 2016 Jun 13. PubMed PMID: 27617155; PubMed Central. PMCID: PMC4999331.
63. Viana-Baptista M. Stroke and Fabry disease. J. Neurol. 2012;259(6):1019–28. Doi: 10.1007/s00415-011-6278-4.
64. Mendióroz M., Fernández-Cadenas I., Montaner J. Neurological manifestations of Fabry disease. Rev. Neurol. 2006;43(12):739–745.
65. Fancellu L., Borsini W., Romani I., et al. Exploratory screening for Fabry’s disease in young adults with cerebrovascular disorders in northern Sardinia. BMC. Neurol. 2015;15:256. Doi: 10.1186/s12883-015-0513-z. PubMed PMID: 26652600; PubMed Central PMCID: PMC4676830.
66. Keshav S. Gastrointestinal manifestations of Fabry disease. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 28. PubMed PMID: 21290669.
67. Hopkin R.J., Bissler J., Banikazemi M., et al. Characterization of Fabry disease in 352 pediatric patients in the Fabry Registry. Pediatr. Res. 2008;64(5):550–555. Doi: 10.1203/PDR.0b013e318183f132. PubMed PMID: 18596579.
68. Buda P., Wieteska-Klimczak A., Ksiazyk J., et al. Diagnostic problems in a 17-year-old patient with gastrointestinal manifestations of Fabry disease. Med. Wieku. Rozwoj. 2011;15(1):69–72. Polish. PubMed PMID: 21786514.
69. Politei J., Thurberg B.L., Wallace E., et al. Gastrointestinal involvement in Fabry disease. So important, yet often neglected. Clin. Genet. 2016;89(1):5–9. Doi: 10.1111/cge.12673.
70. Buda P., Książyk J., Tylki-Szymanska A. Gastroenterological complications of Anderson-Fabry disease. Curr. Pharm. Des. 2013;19(33):6009–6013.
71. Keshav S. Gastrointestinal manifestations of Fabry disease. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 28.
72. Keilmann A., Hegemann S., Conti G., Hajioff D. Fabry disease and the ear. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 25.PubMed PMID: 21290702.
73. Keilmann A. Inner ear function in children with Fabry disease. Acta. Paediatr. Suppl. 2003;92(443):31–32; discussion 27. PubMed PMID: 14989463 .
74. Keilmann A., Hajioff D., Ramaswami U; FOS Investigators. Ear symptoms in children with Fabry disease: data from the Fabry Outcome Survey. J. Inherit. Metab. Dis. 2009;32(6):739–744. Doi: 10.1007/s10545-009-1290-x. Epub 2009 Oct 27. PubMed PMID: 19876760.
75. Allen L.E., Cosgrave E.M., Kersey J.P., Ramaswami U. Fabry disease in children: correlation between ocular manifestations, genotype and systemic clinical severity. Br. J. Ophthalmol. 2010;94(12):1602–1605. Doi: 10.1136/bjo.2009.176651. Epub 2010 Jun 24. PubMe. PMID: 20576773.
76. Abe H., Sakai T., Sawaguchi S., et al. Ischemic optic neuropathy in a female carrier with Fabry’s disease. Ophthalmol. 1992;205(2):83–88.
77. Pitz S., Grube-Einwald K., Renieri G., Reinke J. Subclinical optic neuropathy in Fabry disease. Ophthalmic. Genet. 2009;30(4):165–171. Doi:10.3109/13816810903148004.
78. Kumagai K., Mitamura Y., Mizunoya S., et al. A case of anterior ischemic optic neuropathy associated with Fabry’s disease. Jpn. J. Ophthalmol. 2008;52(5):421–423. Doi: 10.1007/s10384-008-0572-4.
79. Sivley M.D. Fabry disease: a review of ophthalmic and systemic manifestations. Optom. Vis. Sci. 2013;90(2):e63–78. Doi: 10.1097/OPX.0b013e31827ec7eb.
80. Sodi A., Ioannidis A., Pitz S. Ophthalmological manifestations of Fabry disease. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 26.
81. Kalkum G., Pitz S., Karabul N., et al. Paediatric Fabry disease: prognostic significance of ocular changes for disease severity. BMC. Ophthalmol. 2016;16(1):202. PubMed PMID: 27852300; PubMed Central PMCID: PMC5112699 .
82. Giuseppe P., Daniele R., Rita B.M. Cutaneous complications of Anderson-Fabry disease. Curr. Pharm. Des. 2013;19(33):6031–6036.
83. Lidove O., Jaussaud R., Aractingi S. Dermatological and soft-tissue manifestations of Fabry disease: characteristics and response to enzyme replacement therapy. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 24.
84. Basic-Jukic N., Kes P., Coric M., Basic-Kes V. Renal complications of Fabry disease. Curr. Pharm. Des. 2013;19(33):6046–6050. Review. PubMed PMID: 23448456.
85. Tondel C., Bostad L., Hirth A., Svarstad E. Renal biopsy findings in children and adolescents with Fabry disease and minimal albuminuria. Am. J. Kidney Dis. 2008;51(5):767–776. Doi: 10.1053/j.ajkd.2007.12.032. Epub 2008 Mar 20. Erratum in: Am. J. Kidney Dis. 2009 Mar;53(3):567. PubMed PMID: 18436087.
86. Tondel C., Bostad L., Laegreid L.M., et al. Prominence of glomerular and vascular changes in renal biopsies in children and adolescents with Fabry disease and microalbuminuria. Clin. Ther. 2008;30(Suppl. B):42. PubMed PMID: 18395135.
87. Wijburg F.A., Bénichou B., Bichet D.G., et al. Characterization of early disease status in treatment-naive male paediatric patients with Fabry disease enrolled in a randomized clinical trial. PLoS One. 2015;10(5):e0124987. Doi: 10.1371/journal.pone.0124987. ECollection 2015. PubMed PMID: 25955246; PubMed Central PMCID: PMC4425695.
88. Tondel C., Kanai T., Larsen K.K., et al. Foot process effacement is an early marker of nephropathy in young classic Fabry patients without albuminuria. Nephron. 2015;129(1):16–21. Doi: 10.1159/000369309. Epub 2014 Dec 17. PubMed PMID: 25531941.
89. Cybulla M., Kurschat C., West M., et al.Kidney transplantation and enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease. J. Nephrol. 2013;26(4):645–651. Doi: 10.5301/jn.5000214. Epub 2012 Sep 19. Review. PubMed PMID: 23023720.
90. Manwaring V., Heywood W.E., Clayton R., et al. The identification of new biomarkers for identifying and monitoring kidney disease and their translation into a rapid mass spectrometry-based test: evidence of presymptomatic kidney disease in pediatric Fabry and type-I diabetic patients. J. Proteome. Res. 2013;12(5):2013–2021. Doi: 10.1021/pr301200e. Epub 2013 Apr 2. PubMed PMID: 23464927.
91. Auray-Blais C., Ntwari A., Clarke J.T., et al. How well does urinary Lyso-Gb3 function as a biomarker in Fabry disease? Clin. Chim. Acta. 2010;411(23-24):1906-1914. Doi: 10.1016/j.cca.2010.07.038. Epub 2010 Aug 14. PubMed PMID: 20716442.
92. Auray-Blais C., Cyr D., Ntwari A., et al. Urinary globotriaosylceramide excretion correlates with the genotype in children and adults with Fabry disease. Mol. Genet. Metab. 2008;93(3):331–340. Epub 2007 Nov 26. PubMed PMID: 18023222.
93. Najafian B., Mauer M., Hopkin R.J., Svarstad E. Renal complications of Fabry disease in children. Pediatr. Nephrol. 2013;28(5):679–687. Doi: 10.1007/s00467-012-2222-9. Epub 2012 Aug 17. Review. PubMed PMID: 22898981; PubMed Central PMCID: PMC3811930.
94. Ramaswami U., Najafian B., Schieppati A., et al. Assessment of renal pathology and dysfunction in children with Fabry disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010;5(2):365–370. Doi: 10.2215/CJN.08091109. Epub 2010 Jan 7. Review. PubMed PMID: 20056758; PubMed Central PMCID: PMC4909119.
95. Tondel C., Ramaswami U., Aakre K.M., et al. Monitoring renal function in children with Fabry disease: comparisons of measured and creatinine-based estimated glomerular filtration rate. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25(5):1507–1513. Doi: 10.1093/ndt/gfp658. Epub 2009 Dec 27. PubMed PMID: 20038520.
96. Seydelmann N., Wanner C., Störk S., et al. Fabry disease and the heart. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;29(2):195-204. Doi: 10.1016/j.beem.2014.10.003. Epub 2014 Oct 16. Review. PubMed PMID: 25987173.
97. Weidemann F., Ertl G., Wanner C., Krämer J. The Fabry cardiomyopathy – diagnostic approach and current treatment. Curr. Pharm. Des. 2015;21(4):473–478. Review. PubMed PMID: 25483948.
98. Putko B.N., Wen K., Thompson R.B., et al. Anderson-Fabry cardiomyopathy: prevalence, pathophysiology, diagnosis and treatment. Heart Fail Rev. 2015;20(2):179–191. Doi: 10.1007/s10741-014-9452-9. Review. PubMed PMID: 25030479.
99. Pieruzzi F., Pieroni M., Zachara E., et al
100. Acharya D., Doppalapudi H., Tallaj J.A. Arrhythmias in Fabry cardiomyopathy. Card. Electrophysiol. Clin. 2015;7(2):283–291. Doi: 10.1016/j.ccep.2015.03.014. Epub 2015 Apr 1. Review. PubMed PMID: 26002392.
101. Acharya D, Robertson P., Kay G.N., et al. Arrhythmias in Fabry cardiomyopathy. Clin. Cardiol. 2012;35(12):738–740. Doi: 10.1002/clc.22047. Epub 2012 Aug 9. PubMed PMID: 22886820.
102. Kampmann C., Wiethoff C.M., Whybra C., et al. Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease in children and adolescents. Acta Paediatr. 2008;97(4):463–469. Doi: 10.1111/j.1651-2227.2008.00700.x. PubMed PMID: 18363956.
103. Biegstraaten M., van Schaik I.N., Wieling W., et al. Autonomic neuropathy in Fabry disease: a prospective study using the Autonomic Symptom Profile and cardiovascular autonomic function tests. BMC. Neurol. 2010;10:38. Doi: 10.1186/1471-2377-10-38.
104. Smid B.E., van der Tol L., Cecchi F., et al. Uncertain diagnosis of Fabry disease: consensus recommendation on diagnosis in adults with left ventricular hypertrophy and genetic variants of unknown significance. Int. J. Cardiol. 2014;177(2):400–408. Doi: 10.1016/j.ijcard.2014.09.001. Epub 2014 Sep 20. Review. PubMed PMID: 25442977.
105. Franzen D., Krayenbuehl P.A., Lidove O., et al. Pulmonary involvement in Fabry disease: overview and perspectives. Eur. J. Intern. Med. 2013;24(8):707–713. Doi: 10.1016/j.ejim.2013.05.003.
106. Svensson C.K., Feldt-Rasmussen U., Backer V. Fabry disease, respiratory symptoms,and airway limitation – a systematic review. Eur. Clin. Respir. J. 2015;2. Doi: 10.3402/ecrj.v2.26721.
107. Franzen D., Krayenbuehl P.A., Lidove O., et al. Pulmonary] involvement in Fabry disease: overview and perspectives. Eur. J. Intern. Med. 2013;24(8):707–713. Doi: 10.1016/j.ejim.2013.05.003. Epub 2013 May 30. Review. PubMed PMID: 23726861.
108. Tuttolomondo A., Pecoraro R., Simonetta I., et al. Anderson-Fabry disease: a multiorgan disease. Curr. Pharm. Des. 2013;19(33):5974–5996.
109. Shribman S.E., Shah A.R., Werring D.J., Cockerell O.C. Fabry disease mimicking multiple sclerosis: Lessons from two case reports. Mult. Scler. Relat. Disord. 2015;4(2):170–175. Doi: 10.1016/j.msard.2015.01.001.
110. Hoffmann B., Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed. Dtsch. Arztebl. Int. 2009;106(26):440–7. Doi: 10.3238/arztebl.2009.0440.
111. Carubbi F., Bonilauri L. Fabry disease: raising awareness of the disease among physicians. Intern. Emerg. Med. 2012;7(Suppl. 3):227–231. Doi:10.1007/s11739-012-0821-x.
112. Thomas A.S., Mehta A.B. Difficulties and barriers in diagnosing Fabry disease: what can be learnt from the literature? Expert. Opin. Med. Diagn. 2013;7(6):589–599. Doi: 10.1517/17530059.2013.846322.
113. Ellaway C. Paediatric Fabry disease. Transl. Pediatr. 2016;5(1):37–42. Doi: 10.3978/j.issn.2224-4336.2015.12.02.
114. Winchester B., Young E. Biochemical and genetic diagnosis of Fabry disease. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 18.
115. Matern D., Gavrilov D., Oglesbee D., et al. Newborn screening for Lysosomal storage disorders. Semin. Perinatol. 2015;39(3):206–216. Doi: 10.1053/j.semperi.2015.03.005. Epub 2015 Apr 16.
116. Nakamura K., Hattori K., Endo F. Newborn screening for Lysosomal storage disorders. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2011;157C(1):63–71. Doi: 10.1002/ajmg.c.30291.
117. Germain D.P. Fabry disease. Orphanet. J. Rare Dis. 2010;5:30. Doi: 10.1186/1750-1172-5-30.
118. Schiffmann R., Scott L.J. Pathophysiology and assessment of neuropathic pain in Fabry disease. Acta Paediatr. Suppl. 2002;91(439):48–52.
119. Cleeland C.S. Pain assessment: the advantages of using pain scales in Lysosomal storage diseases. Acta Paediatr. Suppl. 2002;91(439):43–47.
120. Burlina A.P., Sims K.B., Politei J.M., et al. Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel. BMC Neurol. 2011;11:61. Doi: 10.1186/1471-2377-11-61.
121. Whybra C., Bähner F., Baron K. Measurement of disease severity and progression in Fabry disease. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 32.
122. Arends M., Hollak C.E., Biegstraaten M. Quality of life in patients with Fabry disease: a systematic review of the literature. Orphanet. J. Rare Dis. 2015;10:77. Doi: 10.1186/s13023-015-0296-8.
123. Fellgiebel A., Albrecht J., Dellani P.R., et al. Quantification of brain tissue alterations in Fabry disease using diffusion-tensor imaging. Acta Paediatr. 2007;96(455):33–36.
124. Low M., Nicholls K., Tubridy N., et al. Neurology of Fabry disease. Intern. Med. J. 2007;37(7):436–447.
125. van der Tol L., Svarstad E., Ortiz A., et al. Chronic kidney disease and an uncertain diagnosis of Fabry disease: approach to a correct diagnosis. Mol. Genet. Metab. 2015;114(2):242–247. Doi: 10.1016/j.ymgme.2014.08.007.
126. Smid B.E., van der Tol L., Cecchi F., et al. Uncertain diagnosis of Fabry disease: consensus recommendation on diagnosis in adults with left ventricular hypertrophy and genetic variants of unknown significance. Int. J. Cardiol. 2014;177(2):400–408. Doi: 10.1016/j.ijcard.2014.09.001.
127. Najafian B., Mauer M., Hopkin R.J., Svarstad E. Renal complications of Fabry disease in children. Pediatr. Nephrol. 2013;28(5):679–687. Doi: 10.1007/s00467-012-2222-9.
128. Cybulla M., Kurschat C., West M., et al. Kidney transplantation and enzyme replacement therapy in patientswith Fabry disease. J. Nephrol. 2013;26(4):645–651. Doi: 10.5301/jn.5000214. Epub 2012 Sep 19.
129. Politei J.M. Can we use statins to prevent stroke in Fabry disease? J. Inherit. Metab. Dis. 2009;32(4):481–487. Doi: 10.1007/s10545-009-1156-2.
130. Schuller Y., Linthorst G.E., Hollak C.E., et al. Pain management strategies for neuropathic pain in Fabry disease – a systematic review. BMC. Neurol. 2016;16(1):25. Doi: 10.1186/s12883-016-0549-8.
131. Thomas A.S., Hughes D.A. Fabry disease. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2014;12(Suppl. 1):88–101.
132. Burlina A.P., Sims K.B., Politei J.M., et al. Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel. BMC. Neurol. 2011;11:61. Doi: 10.1186/1471-2377-11-61.
133. Alegra T., Vairo F., de Souza M.V., et al. Enzyme replacement therapy for Fabry disease: A systematic review and meta-analysis. Genet. Mol. Biol. 2012;35(Suppl. 4):947–954.
134. Schiffmann R., Moore D.F. Neurological effects of enzyme replacement therapy in Fabry disease. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., editors. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 39.
135. Sommer C., Uçeyler N., Duning T., et al. Pain therapy for Fabry’s disease. Internist (Berl). 2013;54(1):121–122, 124–130. Doi: 10.1007/s00108-012-3204-5.
136. Dütsch M., Hilz M.J. Neurological complications in Fabry disease. Rev. Med. Interne. 2010;31(Suppl. 2):S243–50. Doi: 10.1016/S0248-8663(10)70021-7.
137. Schiffmann R., Floeter M.K., Dambrosia J.M., et al. Enzyme replacement therapy improves peripheral nerve and sweat function in Fabry disease. Muscle Nerve. 2003;28(6):703–710.
138. Schiffmann R. Neuropathy and Fabry disease: pathogenesis and enzyme replacement therapy. Acta Neurol. Belg. 2006;106(2):61–65.
139. Hilz M.J., Brys M., Marthol H., et al. Enzyme replacement therapy improves function of C-, Adelta-, and Abeta-nerve fibers in Fabry neuropathy. Neurology. 2004;62(7):1066–1072.
140. Lidove O., Jaussaud R., Aractingi S. Dermatological and soft-tissue manifestations of Fabry disease: characteristics and response to enzyme replacement therapy. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 24.
141. Domínguez R.O., Michref A., Tanus E., Amartino H. Restless legs syndrome in Fabry disease: clinical feature associated to neuropathic pain is overlooked. Rev. Neurol. 2007;45(8):474–478.
142. Toyooka K. Fabry disease. Handb. Clin. Neurol. 2013;115:629–42. Doi:10.1016/B978-0-444-52902-2.00037-0.
143. Lidove O., Barbey F., Joly D. Treatment of Fabry disease: Successes, failures, and expectations. Nephrol. Ther. 2016. pii: S1769-7255(16)00034-1. Doi: 10.1016/j.nephro.2016.02.003.
144. Keilmann A., Hegemann S., Conti G., Hajioff D. Fabry disease and the ear. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 25.
145. Acharya D., Doppalapudi H., Tallaj J.A. Arrhythmias in Fabry cardiomyopathy. Card. Electrophysiol. Clin. 2015;7(2):283–291. Doi: 10.1016/j.ccep.2015.03.014. Epub 2015 Apr 1.
146. Seydelmann N., Wanner C., Störk S., et al. Fabry disease and the heart. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;29(2):195–204. Doi: 10.1016/j.beem.2014.10.003. Epub 2014 Oct 16.
147. Rombach S.M., Smid B.E., Linthorst G.E., et al. Natural course of Fabry disease and the effectiveness of enzyme replacement therapy: a systematic review and meta-analysis: effectiveness of ERT in different disease stages. J. Inherit. Metab. Dis. 2014;37(3):341–352. Doi: 10.1007/s10545-014-9677-8.
148. Lidove O., Barbey F., Joly D. Treatment of Fabry disease: Successes, failures, and expectations. Nephrol. Ther. 2016 Mar 8. pii: S1769-7255(16)00034-1. Doi: 10.1016/j.nephro.2016.02.003.
149. Basic-Jukic N., Kes P., Coric M., Basic-Kes V. Renal complications of Fabry disease. Curr. Pharm. Des. 2013;19(33):6046–6050.
150. Waldek S., Feriozzi S. Fabry nephropathy: a review – how can we optimize the management of Fabry nephropathy? BMC. Nephrol. 2014;15:72. Doi: 10.1186/1471-2369-15-72.
151. Tondel C., Bostad L., Larsen K.K., et al. Agalsidase benefits renal histology in young patients with Fabry disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;24(1):137–148. Doi: 10.1681/ASN.2012030316. PubMed PMID: 23274955; PubMed Central PMCID: PMC3537211.
152. Üçeyler N., He L., Schönfeld D., et al. Small fibers in Fabry disease: baseline and follow-up data under enzyme replacement therapy. J. Peripher. Nerv. Syst. 2011;16(4):304–314. Doi: 10.1111/j.1529-8027.2011.00365.x.
153. Cybulla M., Kurschat C., West M., et al. Kidney transplantation and enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease. J. Nephrol. 2013;26(4):645–651. Doi: 10.5301/jn.5000214. Epub 2012 Sep 19. Review. PubMed PMID: 23023720.
154. Politei J., Thurberg B.L., Wallace E., et al. Gastrointestinal involvement in Fabry disease. So important, yet often neglected. Clin. Genet. 2016;89(1):5–9. Doi: 10.1111/cge.12673.
155. Keshav S. Gastrointestinal manifestations of Fabry disease. In: Mehta A., Beck M., Sunder-Plassmann G., ed. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006. Chapter 28.
156. El-Abassi R., Singhal D., England J.D. Fabry’s disease. J. Neurol. Sci. 2014;344(1–2):5–19. Doi: 10.1016/j.jns.2014.06.029. Epub 2014 Jun 21.
157. Weidemann F., Sanchez-Niño M.D., Politei J., et al. Fibrosis: a key feature of Fabry disease with potential therapeutic implications. Orphanet. J. Rare Dis. 2013;8:116. Doi: 10.1186/1750-1172-8-116.
158. Pieruzzi F., Salerno F., Di Giacomo A., et al. Clinical and histological findings in Fabry nephropathy. G. Ital. Nefrol. 2013;30(6). pii: gin/30.6.6.
159. Moller A.T., Jensen T.S. Neurological manifestations in Fabry’s disease. Nat. Clin. Pract. Neurol. 200;3(2):95–106.
160. Bugescu N., Alioto A., Segal S., et al. The neurocognitive impact of Fabry disease on pediatric patients. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2015;168B(3):204–210. Doi: 10.1002/ajmg.b.32297. Epub 2015 Mar 4. PubMed PMID: 25739920.
161. Ramaswami U., Parini R., Pintos-Morell G., et al. FOS Investigators. Fabry disease in children and response to enzyme replacement therapy: results from the Fabry Outcome Survey. Clin. Genet. 2012;81(5):485–490. Doi: 10.1111/j.1399-0004.2011.01671.x. Epub 2011 Apr 25. PubMed PMID: 21457233.
162. Martin-Suárez I., Suárez-Marrero C. Beneficial effects of long-term enzyme replacement therapy in a child with Fabry disease. Int. J. Clin. Pract. 2010;64(7):995. Doi: 10.1111/j.1742-1241.2009.02323.x. PubMed PMID: 20584233.
163. El Dib R.P., Nascimento P., Pastores G.M. Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2013;2:CD006663. Doi: 10.1002/14651858.CD006663.pub3.
164. Pisani A., Visciano B., Roux G.D., et al. Enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: state of the art and review of the literature. Mol. Genet. Metab. 2012;107(3):267–275. Doi: 10.1016/j.ymgme.2012.08.003. Epub 2012 Aug 11.
165. Riccio E., Capuano I., Visciano B., et al. Enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: state of the art and review of the literature. G. Ital. Nefrol. 2013;30(5). pii: gin/30.5.5.
166. Ghali J., Nicholls K., Denaro C., et al. Australian State Fabry Disease Treatment Centres. Effect of reduced agalsidase Beta dosage in fabry patients: the Australian experience. JIMD. Rep. 2012;3:33–43. Doi: 10.1007/8904_2011_44.
167. Deegan P.B. Fabry disease, enzyme replacement therapy and the significance of antibody responses. J. Inherit. Metab. Dis. 2012;35(2):227–243. Doi: 10.1007/s10545-011-9400-y.
168. Milligan A., Hughes D., Goodwin S., et al. Intravenous enzyme replacement therapy: better in home or hospital? Br. J. Nurs. 2006;15(6):330–333. PubMed PMID: 16628169.
169. Mauhin W., Lidove O., Masat E., et al. Innate and Adaptive Immune Response in Fabry Disease. JIMD. Rep. 2015;22:1–10.Doi:10.1007/8904_2014_371.
170. Thomas A.S., Hughes D.A. Fabry disease. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2014;12(Suppl. 1):88–101.
171. Politei J.M., Pagano M.A. Peripheral neuropathy in Anderson-Fabry disease: its physiology, evaluation and treatment. Rev. Neurol. 2004;38(10):979–983.
172. MacDermot J., MacDermot K.D. Neuropathic pain in Anderson-Fabry disease: pathology and therapeutic options. Eur. J. Pharmacol. 2001;429(1–3):121–125.
173. Rozenfeld P., Neumann P.M. Treatment of fabry disease: current and emerging strategies. Curr. Pharm. Biotechnol. 2011;12(6):916–922. Doi: 1389-2010/11 $58.00+.00.
174. Ruiz de Garibay A.P., Solinís M.A., Rodríguez-Gascón A. Gene therapy for fabry disease: a review of the literature. BioDrugs. 2013;27(3):237–246. Doi: 10.1007/s40259-013-0032-7.
175. Sánchez-Fernández E.M., García Fernández J.M., Mellet C.O. Glycomimetic-based pharmacological chaperones for Lysosomal storage disorders: lessons from Gaucher, GM1-gangliosidosis and Fabry diseases. Chem. Commun. (Camb). 2016;52(32):5497–5515. Doi: 10.1039/c6cc01564f.
176. Suzuki Y. Chaperone therapy update: Fabry disease, GM1-gangliosidosis and Gaucher disease. Brain Dev. 2013;35(6):515–523. Doi: 10.1016/j.braindev.2012.12.002.
177. Valayannopoulos V. Enzyme replacement therapy and substrate reduction therapy in Lysosomal storage disorders with expression. Handb. Clin. Neurol. 2013;113:1851–1857. Doi: 10.1016/B978-0-444-59565-2.00055-1.
178. Kusano E, Saito O, Akimoto T, Asano Y. Fabry disease: experience of screening dialysis patients for Fabry disease. Clin Exp Nephrol. 2014 Apr;18(2):269–273. Doi: 10.1007/s10157-013-0897-2.
179. Motabar O., Sidransky E., Goldin E., Zheng W. Fabry disease – current treatment and new drug development. Curr. Chem. Genomics. 2010;4:50–56. Doi: 10.2174/1875397301004010050.
180. Laney D.A., Bennett R.L., Clarke V., et al. Fabry disease practice guidelines: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J. Genet. Couns. 2013;22(5):555–564. Doi: 10.1007/s10897-013-9613-3.
English
