Введение

За последние 10–20 лет подход к проведению ГД у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (тХПН) претерпел существенные изменения. Сейчас в отделениях диализа лечение получают все больше пациентов, среди которых значительную часть составляют пожилые лица с множеством сопутствующих заболеваний. При этом во многих клиниках проводится политика сокращения расходов. Наряду с непрерывным усовершенствованием качества оказания медицинской помощи все больше внимания уделяется экономической целесообразности препаратов и процедур. В условиях современной высокой производственной загрузки отделений диализа диализатор как основной компонент оборудования для проведения ГД должен обеспечивать высокий клиренс малых молекул при низкой или средней скорости потока диализного раствора. Диализатор должен быть прост в подготовке к использованию, не требовать значительной системной антикоагуляции, и его конструкция должна позволять выполнять эффективную очистку аппарата от крови после процедуры. Компактный дизайн должен способствовать снижению объема биологически опасных отходов.

Высокопоточный ГД на сегодняшний день является рекомендуемым подходом к терапии пациентов с тХПН, в частности у лиц группы высокого риска [4]. При высокопоточном ГД используются высокопроницаемая диализная мембрана и диализный аппарат, который осуществляет точный контроль потока жидкости для выведения уремических токсинов и воды [5].

В данном обзоре представлены отличительные особенности и рабочие характеристики диализаторов Revaclear, установленных при выполнении высокопоточного гемодиализа

in vivo и in vitro, которые демонстрируют, что удаление малых и средних уремических молекул осуществляется на уровне, соответствующем или превышающем таковой у более габаритных высокопоточных диализаторов других торговых марок. В целом полученные данные свидетельствуют о том, что диализаторы Revaclear обладают существенным преимуществом для пациентов, врачей, а также для сотрудников диализных центров с клинической и практической точек зрения.

Факты:

Согласно результатам клинических и лабораторных исследований, диализаторы Revaclear обеспечивают:

• Эффективное удаление мочевины и других малых уремических молекул при меньшей площади контакта мембраны с кровью.
• Эффективный клиренс β2-микроглобулина (β2-м).
• Имеют лучшие характеристики потока крови и диализирующего раствора, а также лучшие динамические характеристики.
• Эффективный возврат крови после процедуры.
• Эффективное значение Kt/V при низком соотношении объема диализата к объему крови, что, возможно, позволит сократить издержки, связанные с использованием диализной воды.

Мембрана Poracton

Мембраны для высокопоточного ГД на сегодняшний день производятся из синтетических полимеров. Мембраны должны иметь оптимизированную площадь и структуру для достижения необходимой проницаемости и совместимости с кровью. На особенности строения диализной мембраны влияет выбор полимера, а также технологический процесс изготовления, при этом немаловажную роль играет и метод стерилизации изделия. Последние достижения в производстве половолоконных мембран для высокопоточного ГД обеспечивают эффективное очищение крови при ГД, необходимое для улучшения клинических результатов со стороны пациентов с тХПН.

Мембрана Poracton для диализаторов Revaclear разработана для проведения высокопоточного ГД и оптимизирована для наилучшего отношения клиренса к площади поверхности мембраны. Мембрана изготовлена из уникального синтетического полимерного материала, состоящего из смеси полиарилэфирсульфонов (ПАЭС) и поливинилпирролидона (ПВП). Внутренний диаметр мембраны составляет 190 мкм, толщина стенки капилляра – 35 мкм (рис.1), при этом минимальное сопротивление диффузии растворенных веществ сочетается со значительной внутренней фильтрацией, что оптимизирует конвективный перенос в условиях стандартного ГД. Сверхтонкая наружная поверхность стенки капилляра мембраны, контактирующая с кровью, служит барьером, определяющим проницаемость и способность удерживать растворенные вещества. Наружная поверхность стенки капилляра мембраны Poracton имеет высокую пористость с дискретным распределением диаметра пор. В совокупности это способствует эффективному выведению большого количества уремических токсинов во время ГД в сочетании с ограничением потери альбумина и более крупных белков.

Мембрана Poracton имеет уникальную трехслойную структуру, благодаря которой, как уже давно признано, достигается высокая проницаемость и биосовместимость мембраны [5]. Между внутренним слоем мембраны, контактирующим с кровью (толщиной 0,1–0,5 мкм), и внешним слоем с микродоменами находится промежуточный губчатый слой (толщиной около 10 мкм). Помимо механической прочности и малого сопротивления динамическому потоку жидкости такое уникальное строение мембраны позволяет решать важные проблемы ГД, такие как удаление малых и средних молекул, удержание альбумина, низкую тромбогенность и способность задерживать эндотоксины.

Как правило, во время проведения гемодиализа на внутренней поверхности мембраны диализаторов, которая контактирует с кровью, образуется значительный пограничный слой.

В результате скорость диффузии растворенных веществ через мембрану и клиренс удаляемых веществ снижаются. Высокая скорость потока крови, как и небольшие размеры диализатора Revaclear, имеют практическую значимость, поскольку оба этих фактора влияют на увеличение градиента скорости сдвига в капиллярах и уменьшают образование пограничного слоя на внутренней поверхности мембраны. Меньший внутренний диаметр мембраны Poracton является преимуществом; при определенной скорости потока крови и меньшем внутреннем диаметре достигается большее напряжение сдвига. Ундуляция волокон снижает сопротивление пограничного слоя и способствует транспорту удаляемых веществ из крови в диализирующий раствор. При разработке мембраны Poracton большое внимание уделялось оптимизации амплитуды и частоты ундуляций для равномерного и эффективного распределения потока диализирующего раствора в корпусе диализатора. В сочетании с большей плотностью волокон в изделии это привело к лучшему удалению всех уремических токсинов и увеличению клиренса на единицу площади поверхности мембраны.

Диализаторы Revaclear – это современные высокопоточные диализаторы, созданные для эффективного ГД в отделениях диализа с большим потоком пациентов. Для них характерна высокая производительность при меньших габаритах.

Дизайн коллектора во входном отверстии диализатора Revaclear обеспечивает равномерное распределение потока крови по капиллярам мембраны для исключения областей с замедленным потоком крови [6]. В результате эффективного распределения потока диализирующего раствора исчезает необходимость в высокой скорости потока диализата даже при скорости потока крови 400 мл/мин и выше. Уменьшенный внутренний диаметр просвета капилляров сокращает количество физиологического раствора, необходимого для эффективного возврата экстракорпорального объема крови в конце процедуры. Небольшие габариты и масса позволяют минимизировать количество биологически опасных отходов.

Оптимальный дизайн коллектора и новейшая технология мембраны Poracton позволили в диализаторах Revaclear компактнее разместить пучки волокон. В отличие от предыдущих поколений диализаторов Revaclear обеспечивают лучший клиренс на единицу площади поверхности мембраны, поэтому эффективность клиренса при использовании диализатора с площадью поверхности 1,8 м2 сравнима с клиренсом традиционных диализаторов с площадью поверхности мембраны, превышающей 2 м2. Результативный диализ может выполняться у большего числа или даже у всех пациентов с использованием среднегабаритного диализатора, при этом исчезает необходимость в хранении на складе диализаторов нескольких размеров.

Эффективность удаления уремических токсинов во время ГД

Сравнительная эффективность

Производительность диализаторов Revaclear изучалась в рандомизированном клиническом исследовании с перекрестным дизайном, проведенном профессором Alexander R. Rosenkranz из медицинского университета г. Грац (Австрия).

В исследовании участвовали 30 взрослых пациентов со стабильным состоянием, которым требовался ГД. Для подтверждения сохранения высокоэффективного клиренса токсинов при меньшей площади поверхности мембраны диализатор Revaclear с площадью поверхности мембраны 1,8 м2 сравнивали с диализатором FX 100 (площадь поверхности мембраны – 2,2 м2) «Fresenius Medical Care» на 24 пациентах. Еще в отношении 6 пациентов сравнивалось использование диализатора Revaclear с площадью поверхности мембраны 1,2 м2 и диализатора FX 60 (площадь поверхности мембраны – 1,4 м2). Программный ГД выполнялся в течение 240 минут при скорости потока крови QB 300 мл/мин и скорости потока диализирующего раствора 500 мл/мин. Каждому пациенту выполнялось по три сеанса гемодиализа подряд с использованием каждой модели диализатора в случайном порядке. Основным параметром оценки служило значение Kt/V по мочевине в конце сеанса, исходя из уровней мочевины в крови в пробах, забранных до и после диализа.

Данные промежуточного анализа первых 20 пациентов были представлены в тезисном докладе на конгрессе ERA-EDTA в 2013 г. [1]. Согласно результатам статистического анализа этих данных, получены подтверждения неменьшей эффективности диализаторов Revaclear в отношении диализной дозы (Kt/V по мочевине) по сравнению с более габаритными диализаторами FX. Снижение уровней мочевины, фосфатов и β2-м в плазме было схожим, так же как и общее содержание этих веществ в отработанном диализном растворе. При анализе чувствительности с использованием данных тех пациентов, которым диализ выполнялся только диализаторами Revaclear 1,8 м2 и FX 2,2 м2, были получены схожие результаты (табл. 1) [3].

Еще в одном клиническом исследовании, проведенном Beat von Albertini et al. (г. Лозанна, Швейцария), сравнивалась эффективность клиренса удаляемых веществ при использовании диализаторов Revaclear 1,8 м² и FX CorDiax 80 («Fresenius Medical Care) [2]. При выполнении ГД диализатором Revaclear» (средний поток диализа QB – 434 мл/мин, средняя продолжительность сеанса – 206 мин) снижение уровней мочевины в плазме составляло 77±3 %, а среднее снижение уровней β2-м – 72±2 %; эти значения были схожими с наблюдавшимися при использовании диализатора FX CorDiax. Клиренс мочевины, креатинина, фосфатов, β2-м оценивался при разной скорости потока крови и оказался схожим при использовании обоих типов диализаторов. Существенный клиренс β2-м при выполнении ГД (89±11 мл/мин при использовании диализатора Revaclear при QB 400 мл/мин) оценивался исследователями как беспрецендентный для высокопоточного ГД и приближающийся по степени к ГДФ. Такая величина диализного клиренса сопоставима с межсекторальным клиренсом β2-м в организме, что свидетельствует о том, что теперь фактором, ограничивающим выведение β2-м, является массообмен из внесосудистого пространства в кровоток [7].

Клиренс гепцидина

Диализаторы Revaclear использовались в клиническом исследовании, проведенном J. Zaritsky et al. , в котором оценивалось снижение уровней гепцидина в крови во время гемодиализа у детей и взрослых [3]. При выполнении ГД с помощью диализатора Revaclear наблюдалось снижение уровней гепцидина (установленное методом ИФА), при этом у взрослых пациентов клиренс составлял 128±44 мл/мин и в конце сеанса наблюдалось снижение на 33±14%. Соответствующие значения клиренса у детей составляли 141±40 л/мин при интрадиализном снижении на 53±12%. Эти данные о клиренсе гепцидина при использовании диализатора Revaclear соответствуют наилучшему описанному ранее клиренсу гепцидина.

Гепцидин (ММ – 2,8 кДа) является основным регулятором метаболизма железа и недавно был отнесен к уремическим токсинам. Уровни гепцидина в плазме коррелируют с содержанием железа в организме и воспалением, и это вещество играет важную роль в формировании устойчивости к стимуляторам эритропоэза. Установлена связь между высокими уровнями гепцидина и сердечно-сосудистыми осложнениями. Однако значимость эффективного удаления гепцидина гемодиализом еще не доказана.

Сравнение аккумулированного Kt/V с диализирующим потоком

Влияние скорости потока диализата на итоговую достигнутую дозу при использовании диализаторов Revaclear оценивалось в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании, проведенном д-ром Richard A Ward et al. [8]. Ранее было продемонстрировано значительное увеличение диализного клиренса и KoA мочевины при увеличении скорости потока диализирующего раствора в разных диализаторах предыдущих поколений [9]. Цель данного исследования заключалась в оценке того, наблюдается ли при использовании современного диализатора с усовершенствованным распределением потока диализирующего раствора схожая зависимость между клиренсом и скоростью потока диализата? В этом рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном изучалось две скорости потока (600 и 800 мл/мин). При медиане скорости потока крови 450 мл/мин соответствующие значения медианы соотношения скорости диализирующего раствора к потоку крови составляли 1,3 и 1,8 соответственно. В условиях исследования при использовании двух соотношений скорости потока были получены одинаковые значения Kt/V (однопуловая модель кинетики мочевины Kt/V 1,66±0,25 и 1,63±0,21), что свидетельствует о том, что диализаторы Revaclear открывают многообещающие перспективы сокращения использования диализной воды без влияния на эффективную диализную дозу.

В своем комментарии Vanholder et al. пришли к выводу, что технический прогресс в сфере устройств для диализа сейчас дошел до уровня, когда увеличение скорости потока диализирующего раствора уже не оказывает существенного влияния на адекватность диализа, и что дополнительная конвективная ультрафильтрация, а также замещение становятся все менее актуальными. Дизайн современных диализаторов может иметь значимые экономические и экологические преимущества и может улучшать качество жизни пациентов [10].

Использование диализаторов Revaclear для ГДФ

Гидропроницаемость мембраны Poracton достаточна для конвективного переноса; тем не менее диализаторы Revaclear, как и другие диализаторы с меньшим внутренним диаметром волокон мембраны, не оптимизированы для выполнения высокообъемной гемодиафильтрации в режиме постдилюции. В связи с меньшим размером волокон увеличивается сопротивление потоку. При гемодиафильтрации (ГДФ) в режиме постдилюции в результате высокой скорости ультрафильтрации происходит существенное сгущение крови в области волокон; это ограничивает достижение адекватной конвективной дозы. Выполнение ГДФ возможно при работе с моделями Revaclear 300 и 400, но в инструкции по их применению указана необходимость ограничения конвективной скорости потока до 60 мл/мин для исключения создания излишнего давления в кровопроводящих магистралях между насосом крови и диализатором. Тем не менее во многих случаях при некоторых оптимальных условиях выполнения процедуры возможно увеличение конвективной скорости потока до 60 мл/мин без срабатывания сигнала тревоги о недопустимом давлении. При меньшем гематокрите, т.е. при более высокой фракции плазмы в крови, предполагается достижение более высокой скорости конвективного потока во время ГДФ в режиме постдилюции. Как правило, приемлемая скорость потока крови составляет 350–450 мл/мин. Для сведения к минимуму сигналов тревоги во время сеансов ГДФ обычно рекомендуется использовать оборудование для диализа с автоматизированными функциями, такими как система UltraControl, предотвращающими создание избыточного трансмембранного давления во время сеанса [11].

В проведенном в Лозанне исследовании, описанном выше, von Albertini et al. сообщали о выполнении трех ГДФ в режиме постдилюции с использованием диализатора Revaclear [2]. Сообщалось, что во время 3,5-часовой процедуры при скорости потока крови 407±65 мин суммарный объем замещения составил 21±1 литр. Данные об уровнях гематокрита у пациентов представлены не были. При выполнении двух сеансов с оценкой одномоментного клиренса при QB 400 мл/мин и скорости потока замещающей жидкости (QS) 115 мл/мин средний клиренс β2-м был значительным и составлял 124 мл/мин.

Параметры потоков диализаторов Revaclear:

Для оптимального клиренса уремических токсинов крайне важно равномерное распределение потоков жидкости в диализаторе. Равномерное распределение потока крови по полым волокнам обеспечивает полноценный возврат крови в конце сеанса. В исследовании Dayong Gao из Вашингтонского университета изучалось распределение и динамика потоков диализирующего раствора и потока крови в диализаторе Revaclear (неопубликованные данные, компания «Gambro»).

В этом открытом исследовании, проведенном in vitro, для визуализации параметров потока в диализаторе выполнялась анатомическая магнитнорезонансная томография с высоким разрешением после введения низкомолекулярного контрастирующего вещества. Заданная скорость потока крови составляла 350, скорость диализного раствора – 500 мл/мин. Установленная скорость отражала среднюю скорость потока диализата или скорость потока внутри капилляров в различных участках. Gao et al. сообщили, что в диализаторах Revaclear распределение потока крови было очень хорошим и равномерным (рис. 2).

Таким образом, можно сделать вывод, согласно которому в диализаторах семейства Revaclear очень хорошее и равномерное распределение потоков крови и диализата и в результате происходит качественное выведение уремических токсинов в сочетании с низкой тромбогенностью. Параметры потоков отражают оптимизированный дизайн новых диализаторов Revaclear.

Обсуждение

Диализаторы Revaclear, новое поколение высокопоточных диализаторов производства компании «Gambro», имеют превосходные клинические, экономические и экологические характеристики. При проведении клинических исследований диализаторов Revaclear во время ГД было установлено выведение β2-м, который часто используется как маркер молекул средней молекулярной массы при уремии, причем такая степень выведения β2-м редко достигалась при использовании других высокопоточных диализаторов и приближалась к уровням удаления во время ГДФ.

Это преимущество может иметь большую клиническую значимость, т.к. при почечной недостаточности происходит накопление β2-м, который откладывается в разных тканях организма в виде амилоидных фибрилл. При анализе данных исследования HEMO у пациентов, получавших хронический гемодиализ, была установлена связь между более высокими уровнями β2-м и более высокой смертностью [12], а при большем клиренсе β2-м у пациентов, находившихся на диализе, происходило увеличение выживаемости на 3,7 года и более.

Диализаторы Revaclear имеют высокую производительность на единицу площади поверхности мембраны. Кроме того, необходимо отметить отличные характеристики скорости потока и равномерное распределение потока по полым волокнам мембраны, благодаря чему минимизируются участки с замедленным потоком, что могло бы негативно сказаться на эффективности диализа. Такое равномерное распределение свидетельствует об оптимальном дизайне мембраны и диализатора, вносит существенный вклад в клиническую эффективность, высокий клиренс удаляемых веществ и снижение тромбогенности.

Результаты исследований диализаторов Revaclear соответствуют данным, полученным Ouseph et al., которые в своем исследовании пришли к следующему выводу: диализные мембраны, фактически произведенные из схожих полимеров, могут значительно различаться по степени удаления уремических токсинов, поэтому особенно важно учитывать дизайн мембраны в целом [13].

При оценке в условиях реальной клинической практики оказалось, что диализаторы Revaclear соответствуют или превосходят ожидания и запросы сотрудников клиник с большим потоком пациентов, которые стараются сделать все возможное для оказания медицинской помощи пациентам. Сотрудники таких диализных центров высоко оценили диализаторы Revaclear за легкость в использовании и внешний вид по окончании лечения – маленький остаточный объем крови в диализаторе после отключения пациента.

Заключение

Разработка биосовместимых мембран с высокой гидравлической проницаемостью привела к внедрению высокопоточного гемодиализа, который существенно улучшил прогнозы пациентов с тХПН. Передовые технологии следующего поколения могут еще больше увеличить безопасность и эффективность терапии.

Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, семейство высокопоточных диализаторов Revaclear обладает важными особенностями, такими как:

• Эффективное удаление мочевины и других малых уремических молекул при меньшей площади контакта мембраны с кровью.
• Эффективный клиренс β2-м.
• Превосходные динамика и характеристики потоков крови и диализирующего эффективный возврат крови после процедуры.
• Эффективное достижение Kt/V при низком соотношении объема диализирующего раствора объему крови, что, возможно, позволит сократить расходы, связанные с использованием диализной воды.

Диализаторы Revaclear – это современные высокопоточные диализаторы, созданные для эффективного ГД в отделениях диализа с большим потоком пациентов, обладающие значительными клиническими и практическими преимуществами для пациентов, врачей и персонала, обеспечивающего проведение диализа.