1.1. Эпидемиология ANCA-ассоциированного быстропрогрессирующего гломерулонефрита

ANCA-ассоциированные васкулиты (ANCA-АВ) объединяют группу системных заболеваний, характеризующихся некротизирующим воспалением преимущественно мелких сосудов (капилляров, венул, артериол и мелких артерий), наличием циркулирующих антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA) со специфичностью к миелопероксидазе (MPO-ANCA) или протеиназе-3 (PR3-ANCA) и отсутствием (или небольшим количеством) иммунных депозитов и потребления комплемента (малоиммунные васкулиты) [62, 135, 136].

ANCA-АВ включают следующие клинические варианты: микроскопический полиангиит (МПА), гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), которые характеризуются полиморфной клинической картиной, обусловленной ишемическими повреждениями органов и тканей, кровоснабжаемых соответствующими сосудами, и представляют собой потенциально фатальное заболевание вследствие полиорганного повреждения жизненно важных органов [92].

Одним из наиболее клинически значимых проявлений ANCA-АВ и, возможно, самым серьезным, определяющим тяжесть течения заболевания и прогноз, считается быстропрогрессирующий пауци-иммунный (малоиммунный) гломерулонефрит [98, 148].

Поражение почек при ANCA-васкулите характеризуется развитием ГН с быстрым и прогрессирующим нарушением функции почек. Главным его морфологическим проявлением является пролиферация париетального эпителия капсулы Шумлянского–Боумена с интенсивным формированием экстракапиллярных клеточных или фиброзно-клеточных полулуний и, таким образом, клинический термин «быстропрогрессирующий гломерулонефрит» (БПГН) часто взаимозаменяемо используется с патологоморфологическим термином «полулунный гломерулонефрит» [106, 107].

Изучение на популяционном уровне эпидемиологии редких заболеваний, таких как ANCA-васкулит, распространенности и исходов ANCA-ассоциированного БПГН (ANCA-БПГН) – достаточно сложная задача. Источником данных об эпидемиологии ANCA-БПГН служат преимущественно регистры пациентов с острым почечным повреждением (ОПП) или с хронической болезнью почек (ХБП), которым была выполнена биопсия почки, что позволяет составить представление о распространенности его отдельных морфологических форм [192].

Среди всех случаев БПГН до 80% приходится на ANCA-БПГН, частота которого колеблется от 4 до 300 случаев/млн/год и в среднем, по оценкам многих исследователей, составляет 15–23 случаев в год на миллион населения [86, 107, 150, 182].

Вовлечение почек в патологический процесс отмечают у 70–80% пациентов с ГПА, у 80–90% с МПА и в 24–45% случаев ЭГПА, что значительно отягощает течение заболевания, ухудшает как общую выживаемость больных, так и почечную выживаемость [30, 42, 57, 140, 146, 148, 164, 166, 176].

Представляет интерес распространенность ANCA-ассоциированного васкулита в зависимости от географического региона и этнической принадлежности пациентов. Частота PR3-ANCA и МРО-ANCA васкулитов варьируется во всем мире, возможно, в результате сочетания генетических пулов и определенных факторов окружающей среды. Так, установлен факт большей частоты ГПА в холодном климате, а МПА – в теплом. Распространенность ГПА наиболее высока в странах Северной Европы, в то время как частота МПА и вероятность поражения почек возрастают по мере продвижения в южные широты и страны Азии. В странах Северной Европы наиболее высока распространенность ГПА, в то время как частота МПА и вероятность поражения почек возрастают по мере продвижения в южные широты и страны Азии [42, 43].

Предполагаемые показатели частоты ежегодных новых случаев ГПА или МПА близки и варьируются от 2 до 12 случаев/млн/год при общей распространенности от 23 до 160 случаев/млн/год [148].

Наибольшая заболеваемость ANCA-АВ отмечена в Швеции: 300 на 1 млн жителей, при этом антитела к МРО выявляют только у 35% больных, в то время как в Японии, наоборот, выше распространенность МПА (84% пациентов MPO-ANCA позитивны) и не было зарегистрировано ни одного случая ГПА [49, 71]. Проведенные в последние годы исследования показали, что заболеваемость МПА в Японии аналогична заболеваемости в Соединенном Королевстве [71]. В Южной Европе и Азии чаще регистрируются ANCA со специфичностью к МРО, чем к PR3, за исключением Новой Зеландии и Австралии [74, 149, 164, 163, 230]. Было сообщено, что заболеваемость ANCA-АВ со специфичностью к PR3 в Великобритании составляет 11,3 случая/млн/год и 3,0 на млн/год в Испании, в то время как заболеваемость со специфичностью к МРО составила 5,9 и 7,9 случая/млн /год соответственно [77, 228]. Предполагаемые ежегодные случаи ГПА или МПА близки и варьируются от 2 до 12 случаев/млн/год с распространенностью от 23 до 160 случаев/млн/год [148].

ЭГПА встречается гораздо реже, чем ГПА или MПA, с частотой 1–4 случая/млн/год и распространенностью около 10–20 случаев/млн/год [142, 167].

ANCA-АВ чаще ассоциируется с МРО-ANCA, чем с PR3-ANCA, в Южной Европе и Азии, за исключением Новой Зеландии и Австралии [74, 132, 149, 162, 163, 164].

Проведенные в последние годы исследования показали, что заболеваемость МПА в Японии аналогична таковой в Соединенном Королевстве [71].

Недавнее британское исследование продемонстрировало наличие пиков заболеваемости ГПА каждые 8–10 лет по сравнению с фоновой заболеваемостью (17,4 и 4,53 случая/млн/год соответственно) в отсутствие такой периодичности при MПA [103, 229].

Значительный научный интерес представляют результаты когортных исследований в Европе, США, Китае, Индии, в которых изучалась распространенность, патофизиология, патоморфология и клинические исходы серонегативных случаев пауци-иммунного ANCA-БПГН [4, 44, 46, 54, 89, 191–193, 221, 234]. По данным популяционного 10-летнего ретроспективного исследования, проведенного в Великобритании Hedger N. et al., среднегодовой показатель заболеваемости ANCA-БПГН составил 3,9 на 1 млн населения (диапазон – 3,3–4,7). При этом авторы установили, что 27% (35 из 128) из них были ANCA-негативными [91]. Исследование, проведенное Hung Р. et al. на Тайване, установило, что 38% больных (15 из 40) с пауци-иммунным БПГН были ANCA-негативными [103]. Однако следует отметить, что отсутствие единых определений «полулунного» и «пауци-иммунного» ГН (т.е. различные критерии, используемые для оценки наличия полулуний и интенсивности окрашивания иммуноглобулина в образцах почечных биоптатов) ограничивают сопоставимость результатов в опубликованных исследованиях.

ANCA-ассоциированный БПГН встречается в любом возрасте, включая детский и старческий, но типичный возраст начала заболевания приходится на 5–6-й десятилетия жизни, причем в ряде исследований показано, что мужчины болеют несколько чаще, чем женщины [118, 156, 227]. Было установлено, что соотношение мужчин и женщин выше при PR3-ANCA (1,3–1,9), чем при MPO-ANCA (0,3–0,8) [73, 76]. В когортном исследовании пациентов с ANCA-ГН, проведенном M. Hilhorst et al., соотношение мужчин и женщин составило 3:1 для пациентов с PR3-ANCA и 1,9:1 с МРО-ANCA [96].

1.2. Классификация и номенклатура ANCA-ассоциированного быстропрогрессирующего гломерулонефрита

Впервые термин БПГН был использован A. Ellis в 1942 г. для описания необычно молниеносного течения постстрептококкового гломерулонефрита (ГН) со стремительной потерей функции почек и формированием эпителиальных полулуний при морфологическом исследовании почечного биоптата [48].

Несколько лет спустя в экспериментальном исследовании при полулунном ГН были обнаружены антитела к гломерулярной базальной мембране (анти-ГБМ), что позволило объяснить роль анти-ГБМ антител в развитии БПГН, ассоциированного с синдромом Гудпасчера. В середине 1970-х гг. описана группа пациентов, которая соответствовала клиническим критериям БПГН, но при этом антитела к гломерулярной базальной мембране (ГБМ) не были обнаружены. Многие из этих случаев были связаны с симптомами системного сосудистого воспаления (системного васкулита), но в некоторых наблюдениях регистрировали изолированное заболевание почек. Особенностью данных случаев было отсутствие депонирования иммунных комплексов при иммунофлюоресцентном (ИФ) исследовании почечных биоптатов, что и обусловило появление термина «пауци-иммунный (малоиммунный) БПГН» [181].

Циркулирующие ANCA впервые обнаружили в 1982 г. D.J. Davies и et al. у 8 пациентов с некротизирующим полулунным пауци-иммунным ГН на фоне неклассифицированного васкулита. На основании результатов серологических исследований, которые свидетельствовали о перенесенной вирусной инфекции Ross River у 7 из 8 пациентов, высказано предположение о связи БПГН с данным вирусом [46].

Впоследствии в ряде исследований выявили ANCA более чем у 80% пациентов с некротизирующим пауци-иммунным ГН и, таким образом, в клиническую практику вошло понятие «ANCA-ассоциированный системный васкулит» [85, 241]. В 1990 г. Американская коллегия ревматологов (ACR) на основе анализа клинических характеристик пациентов предложила критерии классификации семи первичных форм диагностированного системного васкулита: гигантноклеточного артериита, артериита Такаясу, узелкового полиартериита (УП), пурпуры Шенлейна–Геноха, синдрома Чарга–Стросс (СЧС), гранулематоза Вегенера (ГВ) и гиперчувствительного васкулита. Однако следует отметить, что критерии ACR были разработаны с целью создания не номенклатуры и диагностических критериев системных васкулитов, а категорий классификационных, необходимых для проведения эпидемиологических и научных исследований, но не для их использования в клинической практике. Применение критериев ACR приводило к частым пересечениям между синдромами СЧС, ГВ и УП. Кроме того, критерии были разработаны до широкого распространения ANCA-тестирования, вследствие чего последние не могли быть учтены при дифференциальной диагностике между ГВ, СЧС, а также УП (отсутствие при последнем ANCA) и не охватывали все клинические варианты ANCA-АВ [175].

В 1994 г. на согласительной конференции в Чапел-Хилл (Chapel Hill Consensus Conference; США, Северная Каролина), посвященной номенклатуре системных васкулитов, были приняты определения, предложенные J. Lie, которые классифицировали васкулиты в соответствии с размером сосудов, вовлеченных в патологический процесс, и выделили васкулиты с преимущественным поражением сосудов крупного, среднего или мелкого калибров [136]. Также было предложено определение МПА, для которого характерно преимущественное поражение мелких сосудов (капилляров, венул или артериол). Одновременно было отмечено, что, напротив, при классическом УП в патологический процесс вовлекаются артерии среднего или малого калибра без развития ГН [111].

В последующем критерии системных васкулитов неоднократно пересматривались, как и названия отдельных нозологических форм, главным образом в связи с получением новой информации об их патогенезе. Так, в 2009 г. Европейская лига ревматологов (European Legue Against Rheumatism – EULAR), сохранив принцип градации васкулитов в зависимости от размеров пораженных сосудов, дала определение и опубликовала рекомендации по оценке, исследованию и мониторингу пациентов с системными васкулитами [29].

В связи с необходимостью создания новых критериев, характеризующихся высокой специфичностью и чувствительностью, способных с высокой достоверностью диагностировать системный васкулит, пересмотрена и принята группой ревматологов и патологов на международной согласительной конференции в Чапел-Хилл в 2012 г. новая классификация. В предложенной классификации по сравнению с предыдущей версией 1994 г. сохранился анатомический принцип подразделения системных васкулитов, были учтены особенности иммунных механизмов, включены дополнительные категории и уточнены определения нозологических форм.

В том же году на конференции Европейского общества по изучению васкулитов (EUVAS) была представлена обновленная классификация и номенклатура системных васкулитов, ранее утвержденная на международной согласительной конференции в Чапел-Хилл [3, 47, 110]. В соответствии с рекомендациями экспертов предложено заменить эпонимы с описательной номенклатурой синдромов (название заболевания по имени автора) на описание болезни и включить в ANCA-АВ следующие категории:

Микроскопический полиангиит (MПА): пауци-иммунный негранулематозный некротизирующий васкулит с вовлечением мелких сосудов, часто сопровождающийся некротизирующим ГН, легочным капилляритом и иногда некротизирующим артериитом с поражением артерий малого и среднего калибра;

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА; ранее гранулематоз Вегенера): васкулит с локализацией в сосудах малого калибра, при котором наблюдаются признаки не только васкулита, но и некротизирующего гранулематозного воспаления респираторного тракта, некротизирующего васкулита в артериях малого и среднего калибра и частое развитие некротизирующего ГН;

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА; ранее синдром Чардж–Стросса): некротизирующий васкулит с поражением мелких и средних сосудов, для которого характерны внесосудистые гранулемы, эозинофилия и инфильтрация ткани эозинофилами в ассоциации с астмой, аллергическим ринитом, полипозом носа или их комбинацией и развитием БПГН [110, 118].

В последние годы предлагают выделять четвертый, особый, вариант пауци-иммунного ГН – почечно-ограниченный васкулит, при котором отсутствуют системные проявления болезни [190]. Однако с выделением данного варианта ANCA-АВ согласны не все исследователи, которые расценивают почечно-ограниченный васкулит как часть спектра МПА [41, 94, 101].

В настоящее время под эгидой ACR и EULAR разрабатываются диагностические критерии первичных системных васкулитов. В международном наблюдательном исследовании DCVAS (Diagnostic Classification Criteria Vasculitis) принимают участие более 100 медицинских центров из 31 страны Азии, Австралии, Европы, Северной и Южной Америки. В исследование включены более 2000 пациентов с системным васкулитом и более 1500 пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями [43].

1.3. Этиология и патофизиология ANCA-ассоциированного васкулита

Как и в большинстве аутоиммунных заболеваний, этиология и патогенез АNCA-АВ несомненно являются многофакторной патологией с участием генетических нарушений, факторов врожденной и адаптивной иммунной системы, неблагоприятных воздействий окружающей среды, интенсивности и продолжительности повреждения [46, 94, 143].

Aнтинейтрофильные цитоплазматические антитела представляют собой гетерогенную популяцию аутоантител и являются представителями семейства антител, реагирующих с различными компонентами первичных гранул цитоплазмы нейтрофилов и лизосом моноцитов. Идентифицированы два различных образца иммунофлюоресцентного свечения антител – цитоплазматическое, направленное против протеиназы-3 (PR3-ANCA или с-ANCA), и перинуклеарное, направленное против миелопероксидазы (MPO-ANCA или р-ANCA) [55, 64, 93, 97, 102, 101, 111].

Связь между ANCA и патогенезом ANCA-ассоциированного заболевания остается неясной. Однако сам факт наличия ANCA-аутоантител отражает их аутоиммунную природу, несмотря на то что происхождение ANCA до настоящего времени неизвестно. Тем не менее в настоящее время существуют доказательства того, что ANCA непосредственно участвуют в патогенезе пауци-иммунного васкулита и с вовлечением мелких сосудов развитием БПГН[111].

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эти аутоантитела могут активировать нормальные человеческие полиморфноядерные лейкоциты. Предполагают, что ANCA вызывают преждевременную дегрануляцию и активацию нейтрофилов, что приводит к высвобождению литических ферментов и токсичных активных форм кислорода в месте повреждения [60]. Далее показано, что активация нейтрофилов ANCA в сосудистой стенке приводит к повреждению эндотелиальных клеток [185] и ANCA способствуют стабильной адгезии и последующей миграции нейтрофилов в эндотелий [173].

В большинстве (90%) случаев активного васкулита выявляют ANCA, при этом пациенты с ГПА имеют более тесную ассоциацию с PR3-ANCA (70–80%), чем с MPO-ANCA (10%). С другой стороны, большинство пациентов с МПА (60%) MPO-ANCA позитивны, но в 30% случаев они так же как и PR3-ANCA позитивны [158]. При почечно-ограниченном ANCA-АВ до 80% пациентов имеют МРО-ANCA, в то время как остальные – PR3-ANCA [190].

Во многих случаях клинические рецидивы заболевания совпадают с увеличением уровней циркулирующих аутоантител.

Несмотря на относительное преобладание антигенной специфичности при разных клинических вариантах ANCA-АВ, ни один подтип ANCA не позволяет дифференцировать фенотипы некротизирующего васкулита мелких сосудов. Следует отметить, что в европейской популяции до 10% пациентов с тремя наиболее распространенными фенотипами васкулита ANCA-негативны [4, 44].

Пауци-иммунный ГН понимается как сложный спектр заболеваний со значительным пересечением в плане клинического фенотипа и исходов. Кроме того, установлено вовлечение в его патогенез генетических, эпигенетических, экологических и инфекционных факторов, но убедительная модель патогенеза болезни все еще пока остается неуловимой.

Показано, что повышенный риск ANCA-АВ может быть связан с хроническим профессиональным воздействием экологических токсинов [237].

Данные наблюдения основаны на описании серии случаев, в которых сообщалось об очевидной ассоциации между экспозицией загрязняющих веществ в воздухе (например, двуокиси кремния) и развитием ANCA-АВ, главным образом МПА. Предполагают, что макрофаги фагоцитируют диоксид кремния, например, в легких, продуцируют провоспалительные цитокины, которые атакуют нейтрофилы и одновременно способствуют формированию антител против компонентов нейтрофилов. Частицы диоксида кремния транспортируются в региональные лимфатические узлы, что приводит к хронической активации Т-клеток и вызывает аутоиммунные реакции у чувствительных пациентов [30, 134, 177, 181, 239].

Индуцировать ANCA-АВ могут лекарственные препараты, такие как гидралазин, левамизол, миноциклин, D-пеницилламин, цефотаксим, изониазид, ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), аллопуринол, психоактивные средства (в частности, кокаин) и др. Для лекарственно-ассоциированного ANCA васкулита характерно наличие антител к МРО, эластазе и лактоферрину [51, 126, 168, 176, 195, 207, 211, 236].

У пациентов с гипертиреозом при применении пропилтиоурацила – ингибитора MPO может развиться синдром, подобный MPO-ANCA васкулиту [237].

В экспериментальных исследованиях при MPO-ANCA-васкулите с развитием БПГН, вызванным пропилтиоурацилом, были установлены отклонения в структуре и деградации внеклеточных нитей нейтрофилов (NETs). Этот процесс включает высвобождение волокон хроматина и внутрицитоплазматических белков, в т.ч. PR3, MPO, лактоферрин и др. [159]. Полагают, что NETs могут стимулировать образование аутоантител, а также служить в качестве каркаса для тромбоза, тем самым обеспечивая связь между инфекцией, аутоиммунной реакцией и тромбозом.

Все более признанными потенциальными причинами аутоиммунных заболеваний признаются инфекции [130, 203, 238]. К числу инфекционных агентов с установленными прямыми и/или опосредованными повреждающими эффектами, связанными с развитием васкулита, относят Staphylococcus aureus и грамотрицательные бактерии, а также многочисленные вирусы (Ross River, Cytomegalovirus, Epstein-Barr, Parvovirus, Human Immunodeficiency virus и др.) [54, 171, 248]. В частности, установлено, что 67% пациентов с ГПА служат хроническими носителями золотистого стафилококка, что потенциально может служить экзогенным стимулом продукции В-лимфоцитами PR3-ANCА и объяснением наблюдаемых сезонных колебаний частоты ГПА с увеличением от 1,6 до 31-кратного риска рецидивов ANCА-АВ у пациентов со стафилококковой инфекцией [62, 171, 203, 229].

Кроме того, по данным рандомизированного исследования, установлено, что триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SXT) является эффективным средством стимулирования ремиссии ANCА-АВ. Однако остается неясным, связан ли данный эффект с антимикробным действием или некоторыми другими свойствами TMP-SXT [200].

Инфекционный триггер (адгезия бактериального белка FimH) активирует нейтрофилы и эндотелиоциты, увеличивает количество молекул адгезии эндотелиальных клеток, а также количество циркулирующих эффекторных Т-клеток. Активированные нейтрофилы характеризуются повышенной экспрессией поверхностных антигенов ANCA и молекул адгезии. Так, патогенность ANCA, как уже было указано выше, подтверждается в исследованиях in vitro, в которых показано, что в присутствии ANCA возрастает адгезия нейтрофилов к эндотелиальной стенке, трансмиграция их через эндотелий и дегрануляция с высвобождением цитокинов, хемокинов и активацией каскадных воспалительных систем [63]. B.H. Ewert et al. [58] также показали, что при инкубации нейтрофилами и ANCA повреждаются эндотелиальные клетки, и отметили, что ANCA способны in vitro вызывать нейтрофил-обусловленное воспаление и эндотелиальное повреждение.

В настоящее время уточнены патогенетические механизмы эндотелиального повреждения. Так, было показано, что интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли увеличивают экспрессию Р и Е селектина на поверхности нейтрофилов, а ANCA-экспрессия В2-интегрина ведет к возрастанию адгезии нейтрофилов к эндотелию и трансмиграции через него с высвобождением цитокинов и повреждением эндотелия [47].

В последнее время изучается роль в патогенезе ANCA-АВ другого типа аутоантител, направленных против лизосомального мембранного белка-2 (анти-LAMP-2), наличие которого установлено почти у всех пациентов с пауци-иммунным некротизирующим ГН. При этом отмечают более высокую частоту обнаружения анти-LAMP-2 по сравнению с ANCA. R. Kain et al. впервые обнаружили новые циркулирующие антитела LAMP-2 у анти-PR3 и анти-MPO позитивных пациентов с ANCA-АВ. У пациентов с ANCA-АВ без вовлечения почек в патологический процесс или при ремиссии заболевания анти-LAMP-2 отсутствовали.

Авторы высказали предположение, будто анти-LAMP-2 представляют собой новый подтип ANCA и вызывают апоптоз эндотелиальных клеток микрососудистого русла и малоиммунный некротизирующий ГН. В качестве механизма индукции патогенных ANCA была предложена гипотеза молекулярной мимикрии между антителами LAMP-2 и белком бактериальной адгезии (Fim-H), который в свою очередь указывает на роль в патогенезе заболевания бактериальной инфекции [119, 121, 217].

Тем не менее распространенность и патогенность этих антител у больных ANCA-АВ все еще остаются спорными. Некоторые авторы отмечают, что анти-LAMP-2-антитела широко распространены в европейской когорте [120], в то время как в когорте пациентов США гораздо меньше частота выявления анти-LAMP-2-аутоантител. A.J. Roth et al. [182] поставили под сомнение распространенность анти-LAMP-2-антител и их отношение к ANCA-АВ,- и пришли к выводу, согласно которому эти антитела лишь изредка встречаются в популяции и не специфичны для ANCA-АВ, поскольку с одинаковой частотой обнаруживаются как при наличии в сыворотке ANCA, так и в контрольной группе с грамотрицательной инфекцией мочевыводящих путей. Кроме того, авторы не выявили корреляции между анти-LAMP-2 антителами и активностью болезни.

Позже R. Kain et al. [120] подтвердили свои оригинальные результаты и показали, что анти-LAMP-2-аутоантитела имеют различную кинетику к PR3 и MPO и их обнаружение в стадии ремиссии заболевания менее вероятно. Так, по данным R. Kain et al. [120], самые высокие титры анти-LAMP-2 выявлялись у пациентов с впервые диагностированным и нелеченым ANCA-АВ по сравнению с таковым у пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию, в то время как A.J. Roth et al. [121] включали в анализ только ограниченное число вновь выявленных и пролеченных пациентов.

Последние сообщения свидетельствуют о том, что противоречивые результаты о клинической значимости LAMP-2-антител, возможно, связаны с различиями в критериях отбора пациентов и используемых тестах обнаружения LAMP-2-антител, которые должны быть стандартизированы [120].

В недавно опубликованном исследовании при ANCA-негативном БПГН показано, что анти-LAMP-2-антитела селективно связываются с нативной клубочковой LAMP-2 вместо нейтрофильной LAMP-2, на основании чего было высказано предположение об определенной роли анти-LAMP-2-антител в патогенезе почечного повреждения [169].

В другом исследовании пациентов с ANCA-негативным БПГН показано, что анти-LAMP-2-антитела селективно связываются с нативной клубочковой LAMP-2 вместо нейтрофильной LAMP-2, на основании чего было высказано предположение об определенной роли анти-LAMP-2-антител в патогенезе заболевания [169, 184]. При связывании ANCA с PR3 или MРO, адгезированными на эндотелиальных клетках, локально формируются транзиторные иммунные комплексы, что сопровождается активацией комплемента и способствует еще большей дегрануляции нейтрофилов. В недавних исследованиях показано, что иммуноглобулин, изолированный от больных ANCA-АВ, как с PR3, так и с MPO, может вызывать активацию комплемента в нейтрофилах, а вытяжка из активированных нейтрофилов способна активировать комплемент в нормальной сыворотке с образованием С-5а и развитием нейтрофил-обусловленного воспаления, что приводит к повышенной гибели клеток [78, 122, 141].

В экспериментальной модели показано, что у С5- или фактор-В-нокаутированных мышей ГН не развивается по сравнению с С4-нокаутированными мышами [186]. Кроме того, применение анти-MPO-антител с последующим лечением ингибитором C5 эффективно предотвращает болезнь [61]. Активация системы комплемента через альтернативный путь, как полагают, является одним из ключевых механизмов развития ANCA-опосредованной болезни [122].

Роль активации комплемента может объяснить и связанное с этим увеличение тромбоэмболических событий при ANCA-АВ [141]. У четверти пациентов с ГПА высокую частоту венозных тромбоэмболических осложнений и большую тяжесть почечных и системных поражений связывают с анти-плазминогеновыми антителами. Установлено, что антитела к комплементарной PR3 могут перекрестно реагировать с плазминогеном [32, 86].

Анти-плазминогеновые антитела в состоянии тормозить фибринолиз и увеличивать процент клубочков с фибриноидным некрозом, клеточными полулуниями и, соответсвенно, вызывать более тяжелое снижение почечной функции [217].

Другой вероятной версией повышения риска венозных тромбоэмболий при ANCA-АВ является развитие гиперкоагуляции (повышение эндогенного тромбинового потенциала) и эндотелиальной дисфункции/активациии (повышение уровня фактора VIII), которые обнаруживаются у пациентов с ANCA-АВ даже в стадии ремиссии [96].

Полагают, что Т-лимфоциты также играют роль в патогенезе ANCA-АВ. Популяция эффекторных клеток памяти возрастает, способствуя тканевому повреждению и прогрессированию болезни, поддерживая хроническое гранулематозное воспаление с образованием лимфоидоподобного очага, продуцирующего ANCA [243, 133].

Таким образом, на данный момент клиническое значение LAMP-2-аутоантител в отличие от PR3-ANCA и MPO-ANCA до сих пор не определено. Тем не менее патогенная роль МРО- и PR3-аутоантител в развитии ANCA-АВ также требует дополнительных исследований.

В последние годы интенсивно изучается роль генетических факторов в патогенезе ANCA-АВ. Этот интерес обусловлен тем фактом, что у ряда лиц, подвергающихся воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды, не развивается васкулит, с другой стороны, регистрируется значительно большая распространенность ANCA-АВ в европеоидной популяции [140, 218].

В ряде исследований показано, что три основных подтипа ANCA-АВ связаны с особыми вариантами HLA: ГПА с HLA-DPB1, МПА с HLA-DQ и эозинофильный ГПА с HLA-DRB4 [145, 166, 232, 244].P.A. Lyons et al. [140] продемонстрировали, что к потере толерантности к PR3 и MPO предрасполагают такие генетические факторы как полиморфизм генов, кодирующих экспрессию PR3 на поверхности клеточной мембраны, и часто выявляемый дефект гена альфа-1 антитрипсина (ингибитора PR3) при ГПА. Следствием перечисленных изменений может быть повышенная продукция антител к PR3, ассоциация между высоким уровнем поверхностной экспресии PR3 и риском развития ANCA-АВ. У здоровых лиц MPO обычно не экспрессируется на клеточной мембране неактивных нейтрофилов, в то время как мембранная экспрессия PR3 индивидуальна и генетически детерминирована [140]. Пациенты с ГПА, как известно, имеют более высокий процент нейтрофилов с повышенной экспрессией PR3 на поверхности клеточной мембраны [240].

Следствием перечисленных изменений может быть повышенная продукция антител к PR3, ассоциация между высоким уровнем поверхностной экспресии PR3 и риском развития ANCA-АВ. У здоровых лиц MPO обычно не экспрессируется на клеточной мембране неактивных нейтрофилов, в то время как мембранная экспрессия PR3 индивидуальна и генетически детерминирована [140].

Среди пациентов с PR3-ANCA или MPO-ANCA отмечают клинические и гистологические различия. Так, почечно-ограниченный васкулит встречается в основном у больных MPO-ANCA, в то время как PR3-ANCA прочно ассоциируется с гранулематозным воспалением верхних и нижних дыхательных путей в сочетании с повреждением почек или его отсутствием. Кроме того, у пациентов с PR3-ANCA отмечают более широкое вовлечение в патологический процесс экстраренальных органов по сравнению с MPO-ANCA-позитивными пациентами [2, 15, 18, 69].

Тем не менее у некоторых пациентов с пауци-иммунным ГН с полулуниями в сыворотке крови отсутствуют ANCA. Кроме того, до 40% случаев локальной формы ГПА, ограниченной поражением респираторного тракта, также не сопровождаются гиперпродукцией ANCA [66, 99, 189], что не может быть связано только с объективными проблемами выявления ANCA в сыворотке крови [52].

Механизмы повреждения почек при ANCA-негативном пауци-иммунном БПГН, который может сопровождаться экстраренальными проявлениями, не расшифрован. Однако получены свидетельства ключевой роли активации нейтрофилов в повреждении почек, что сближает эту патологию почек с ANCA-позитивным васкулитом [44]. Так, при гистологическом исследовании почечного биоптата у больных с пауци-иммунным ГН типично присутствие нейтрофильных инфильтратов [54], а продукты дегрануляции нейтрофилов обнаруживают в сыворотке крови у ANCA-негативных пациентов даже в более высокой концентрации, чем в ANCA-позитивных случаях [224]. Эти факты дополняются клиническими данными, свидетельствующими об ассоциации ANCA-негативности с увеличением тяжести поражения гломерул, тубулоинтерстициального фиброза и ухудшением почечного прогноза, что следует принимать во внимание при планировании индукционной терапии пауци-иммунного БПГН [44, 54, 103].

Несмотря на то что патогенез ANCA-негативной болезни остается неизвестным, некоторые из возможных объяснений данного явления заключаются в том, что ANCA-негативные пациенты могут иметь аутоантитела, способные к активации нейтрофилов, как и их ANCA-положительные аналоги, но в настоящее время существующие методы исследования не способны их обнаруживать [100].

Недавние исследования выявили наличие и других антител к различным аутоантигенам сосудистой стенки при пауци-иммунном ГН. В частности, исследования у пациентов с MPO-ANCA-васкулитом установлено наличие в сыворотке крови и анти-moesin аутоантител, которые, как полагают, участвуют в секреции воспалительных цитокинов и хемокинов, а также в патогенезе ANCA-АВ [72, 209].

Результаты клинических и базовых фундаментальных исследований дают основание считать, что каждый из выделенных клинических вариантов ANCA-АВ имеет различные патогенетические механизмы и генетические ассоциации [50, 124, 167].

Патогенетические механизмы развития ANCA-АВ следуют общим принципам развития аутоиммунных воспалительных заболеваний, при которых выделяют начало заболевания с генерацией аберрантных патогенных аутоиммунных реакций; активную фазу повреждения, опосредованную эффекторными лейкоцитами, которыми при ANCA-AB являются преимущественно нейтрофилы, и фазу ответа на повреждение, которое включает преимущественно моноциты, макрофаги и Т-лимфоциты [41, 63, 113, 124].

В заключение этого раздела следует обратить внимание, что, как уже отмечено выше, в основе всех нозологических форм ANCA-АВ лежит системный некротизирующий васкулит преимущественно мелких сосудов, патогенетически связанный с ANCA. Несмотря на то что в настоящее время отсутствуют общепризнанные диагностические критерии, а также определения различных синдромов ANCA-АВ [161], диагноз ставится на основании клинических проявлений, обнаружения ANCA-антител и исключения вторичных причин. ANCA-АВ не является единым заболеванием, а представляет собой группу нозологий с мультисистемными проявлениями расстройств, которые имеют некоторые общие черты. Таким образом, клинические признаки ANCA-АВ могут изменяться, поскольку они зависят от стадии заболевания, вовлечения конкретных органов и систем, степени их повреждения, активности заболевания, тяжести и хронизации процесса [118, 180, 187].

1.4. Морфологическая классификация ANCA-ассоциированного быстропрогрессирующего гломерулонефрита

Несмотря на то что быстропрогрессирующая почечная недостаточность у пациентов с ANCA-АВ бесспорно предполагает БПГН, морфологическое исследование почечного биоптата служит «золотым» стандартом для установления диагноза. Дебаты относительно необходимости морфологического исследования почечного биоптата при типичной клинической картине серопозитивного ANCA-АВ склоняют к мнению о предпочтениях выполнения данного исследования с целью не только уточнения или подтверждения клинического диагноза, но и для оценки прогноза заболевания [107].

В настоящее время в зависимости от различий в типе свечения иммунореактантов в почечном биоптате и наличия повреждающих факторов в сыворотке (антител к ГБМ, иммунных комплексов, ANCA) выделяют пять иммунопатологических типов БПГН: антительный анти-ГБМ-нефрит; иммунокомплексный; малоиммунный; сочетанный (антительный и пауци-иммунный) и идиопатический [93].

ANCA-ГН относят к третьему иммунопатологическому (малоиммунному) типу БПГН. Несмотря на клинические различия, все варианты ANCA-ГН объединяет сходство морфологических изменений в почках. ANCA-ассоциированный ГН (или почечный васкулит) представляет собой малоиммунный (отсутствие иммунных депозитов в ткани почки) фокальный и сегментарный некротизирующий ГН со склонностью к образованию полулуний, часто разной степени зрелости, с образованием которых в большинстве случаев связано быстропрогрессирующее течение почечной недостаточности [6, 7, 11, 15, 20, 31].

Морфологическим субстратом ANCA-БПГН является некротизирующее воспаление капилляров клубочков, выраженная пролиферация париетальных эпителиальных клеток с интенсивным формированием экстракапиллярных клеточных или фиброзно-клеточных полулуний с последующим коллапсом капилляров клубочка. Под влиянием воспаления подоциты меняют свой фенотип на моноцитоподобный, подвергаются микроворсинчатой трансформации, способствующей их фиксации к ГБМ с образованием сращений между клубочком и капсулой. Образование полулуний стимулируется проникновением фибрина и других белков плазмы через разрывы ГБМ в просвет капсулы Шумлянского–Боумена. Данный процесс сопровождается миграцией Т-клеток, макрофагов и других воспалительных клеток, в частности моноцитов, ускорением освобождения воспалительных медиаторов (факторов роста и хемокинов) в перигломерулярное пространство с развитием интерстициального воспаления. Клеточные полулуния могут окончательно преобразовываться в клеточно-фиброзные или фиброзные с увеличением внеклеточного матрикса и депозитов коллагена. Таким образом, наличие при морфологическом исследовании почечного биоптата рубцовых изменений и фрагментов фиброзных полулуний в полностью либо частично склерозированных клубочках должно вызывать подозрение на предшествовавшее полулунное повреждение клубочков, и, как это уже отмечалось выше, клинический термин БПГН часто взаимозаменяемо используется с патологоморфологическим термином «полулунный гломерулонефрит» [53, 64, 98, 176, 184].

В 2010 г. A.E. Berden et al. предложили гистопатологическую классификацию АNCA-ГН [25], валидизированную затем как непосредственно этими авторами, так и далее в двух многоцентровых исследованиях европейской популяции [25,98] и позже – в популяции пациентов различного этнического происхождения (Япония, Китай, Австралия, США, Нидерланды, Турция) [10, 17, 89, 133, 33, 128, 81, 61, 49, 145].

Предложенная морфологическая классификация АNCA-ГН базируется на определении доминирующего варианта клубочкового повреждения, выявляемого при светооптической микроскопии в момент манифестации болезни, и позволяет формализовать прогностическое значение нефробиопсии на основании определения соотношения потенциально обратимых острых (фибриноидный некроз, клеточные полулуния) и необратимых хронических (участки сегментарного склероза, фиброзные полулуния) изменений [25].

Авторы оценили валидность предложенной ими классификационной системы на материалах наблюдений 100 пациентов с клинически и патогистологически подтвержденным диагнозом ANCA-ГН. В зависимости от количества и характера повреждений клубочков они выделили четыре гистологических типа ANCA-ГН: очаговый, полулунный, склерозирующий и смешанный. При очаговом ГН отсутствуют изменения в большей половине клубочков, при полулунном – более половины клубочков имеют полулуния, при склерозирующем – более половины клубочков глобально склерозированы, при смешанном отсутствует доминирование какого-либо из перечисленных вариантов клубочкового повреждения [25].

Предложенная классификация была оценена авторами с точки зрения ее прогностического значения в условиях современной иммуносупрессивной терапии, и полученные при этом результаты продемонстрировали четкую связь эффекта терапии с характером исходных гистоморфологических изменений почечных клубочков. Так, одногодичная почечная выживаемость в зависимости от гистологического типа ANCA-ГН составила 93% у пациентов с очаговым, 84% – с полулунным, 69% – со смешанным и 50% – со склерозирующим типом. Через 5 лет терминальная стадия ХПН развилась у 30% (n=25) больных, при этом только у 1 (7%) из 14 пациентов с очаговым, у 11 (24%) из 45 – с полулунным, у 6 (46%) из 13 – со смешанным, и у 70% со склерозирующим типом ANCA-ГН [21, 31 33, 34, 37, 48, 123, 220].

При множественном регрессионном анализе, в который были включены возраст, исходная СКФ, гистологический тип ANCA-ГН, проводимая терапия, показано, что пациенты с очаговым типом повреждения (меньшим повреждением почек) имеют более благоприятный почечный исход. Пациенты с полулунным ГН и высокой активностью почечного заболевания даже при тяжелом исходном снижении почечной функции имеют значительный шанс почечного восстановления и меньший риск развития ХПН по сравнению с пациентами со склерозирующим типом. Пациенты при склерозирующем варианте ANCA-БПГН имеют не только наиболее высокий риск развития диализ-потребной ХПН, но и более высокий риск смерти [10, 17, 25, 28, 31, 33, 41, 49, 58, 61, 81, 89, 151].

При морфологическом исследовании биоптата почки у пациентов с почечно-ограниченным васкулитом гломерулосклероз выявляется чаще, чем у пациентов с ГПА или MПA, что может быть обусловлено более поздней диагностикой заболевания в отсутствие экстраренальных проявлений васкулита [47].

Следует подчеркнуть, что не всегда удается установить четкое соответствие между количеством полулуний в клубочках и выраженностью почечной недостаточности при БПГН. С одной стороны, суммарное число почечных клубочков, в которых выявляются полулуния, можно считать решающим в развитии БПГН, с другой – его формирование регистрируют и тогда, когда число клубочковых полулуний не достигает 50 % или они практически отсутствуют.

Кроме того, в предложенной классификации учитывается только гистологический тип повреждения и количество клубочков, вовлеченных в патологический процесс, и не учтены такие гистопатологические характеристики ANCA-ГН, как перигломерулярные и интерстициальные инфильтраты, выраженность интерстиального фиброза, характер и распространенность повреждений сосудов. Следует отметить, что у некоторых ANCA-позитивных пациентов отмечается атипичная морфологическая картина повреждения почек в виде интерстициального нефрита с васкулитом vasa recta в отсутствие повреждения клубочков. В конечном итоге у подобных пациентов могут развиваться классические повреждения, характерные для пауци-иммунного некротизирующего ГН [49, 145].

Известный вклад в сложность фенотипа ANCA-ГН вносит наличие у некоторых пациентов маленьких диспергированных иммунных депозитов в мезангиуме и капиллярах клубочков, обнаруживаемых при электронной микроскопии. В текущей клинической практике данные изменения при наличии положительных ANCA по-прежнему классифицируются как пауци-иммунный ГН [84]. И наконец, остается непонятым также ЭКГН с двойной серопозитивностью – одновременным наличием ANCA и анти-ГБМ антител [115].

С учетом вышеизложенных аргументов необходимы дальнейшие исследования для уточнения значения перечисленных факторов в оценке прогноза выживаемости пациентов и почечной выживаемости при впервые выявленном ANCA-БПГН.

1.5. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, ассоциированный с ANCA-васкулитом: клинический полиморфизм

Клиническая картина ANCA-АВ отличается значительным полиморфизмом, связанным с поражением сосудов разных органов и тканей, в т.ч. кожи, респираторного тракта, сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и других систем. Часто наблюдаются неспецифические симптомы, такие как «гриппоподобные состояния» в дебюте заболевания, лихорадка, недомогание, снижение аппетита и потеря массы тела, миалгии, артралгии и мигрирующие артропатии [1, 8, 9, 15, 130]. В течение длительного времени могут отмечаться только продромальные симптомы заболевания в отсутствие клинических признаков поражения конкретных органов и систем, что особенно характерно для 75% ANCA-позитивных пациентов с ГПА [2, 156, 165].

Для ГПА характерна полиморфно-клеточная гранулематозная воспалительная реакция преимущественно в респираторных органах, ЭГПА васкулиту сопутствует периферическая и тканевая эозинофилия, что служит основным отличием этих болезней от ГПА и МПА. В отдельных случаях заболевание, в дебюте соответствующее МПА, впоследствии может приобретать черты ГПА [2, 155, 186].

Как обсуждалось выше, в большинстве случаев (около 90%) активного васкулита выявляются PR3-ANCA или MPO-ANCA, в то время как одновременное их обнаружение встречается чрезвычайно редко и может быть связано с инфекцией или лекарственно-индуцированным васкулитом, которые следует рассмотреть в дифференциальном диагнозе ANCA-АВ [29, 64].

При этом отмечено, что ГПА имеет более тесную ассоциацию с PR3-ANCА (75%) и менее распространенную при ЭГПА (5%), в то время как МРО-ANCA наиболее часто обнаруживаются при изолированном почечном васкулите (70%) и менее часто у пациентов с ГПА (20%). При МПА могут быть обнаружены как PR3-ANCА, так и МРО-ANCA [85].

Необходимо отметить, что отсутствие ANCA, как и системных проявлений васкулита при условии морфологической верификации некротизирующего пауци-иммунного ГН не исключают диагноз ANCA-АВ (изолированный почечный васкулит). Показано, что, несмотря на отсутствие ANCA, клинические проявления болезни и прогноз изолированного почечного васкулита аналогичны наблюдаемым при ANCA-положительном васкулите [47].

С другой стороны, ANCA могут быть выявлены при других аутоиммунных заболеваниях, а также при воспалительных заболеваниях кишечника, особенно при неспецифическом язвенном колите, первичном склерозирующем холангите и аутоиммунном гепатите, инфекционном эндокардите, опухолях легких, туберкулезе и др. [90, 101, 122].

Как уже было подчеркнуто выше, поражение почек является одним из наиболее клинически значимых проявлений ANCA-АВ и, возможно, самым серьезным. Так, при МПА развитие БПГН регистрируют в 90% случаев, при ГПА – в 80% и реже при ЭГПА – до 45% случаев. Следует отметить, что проявления системного васкулита мелких сосудов в дебюте заболевания имеют приблизительно 75% пациентов с ANCA-БПГН. С другой стороны, ANCA-АВ может манифестировать только ANCA-БПГН, при том что симптомы системного процесса появляются позже [53, 101].

Поражение почек проявляется быстрым повышением концентрации креатинина в сыворотке крови (SCr ) на 50% и более за период от нескольких дней до 3 месяцев на фоне острого нефритического иногда в сочетании с нефротическим синдромом. Терминальная ХПН может развиваться в пределах очень короткого периода времени, особенно при поздней диагностике заболевания и, соответственно, несвоевременной терапии, что сопряжено с увеличением смертности [98, 101, 130, 175, 184].

ANCA-ассоциированный васкулит служит наиболее частой причиной ОПН для лиц пожилого возраста. Различия в течении и исходе заболевания между пожилыми и молодыми пациентами остаются спорными. В ряде исследований показано, что пожилые пациенты имеют более тяжелые органные поражения, наиболее восприимчивы к вторичной инфекции, в результате чего имеют худший прогноз заболевания по сравнению с более молодыми пациентами. ANCA-AВ у пожилых часто протекает с распространенным поражением легких, что способствует развитию последующей легочной инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии. Возраст и легочная инфекция – независимые предикторы смерти. Все это затрудняет лечение и заставляет взвешивать все риски и преимущества при решении вопроса об иммуносупрессивной терапии [35, 109, 121, 177].

Тяжесть почечного повреждения определяет как выживаемость больного, так и почечную выживаемость. Показано, что почечный прогноз (исход) не зависит от типа ANCA-антител и может скорее определяться возрастом пациента и состоянием почечной функции к моменту установления диагноза. Представлены также доказательства, что титр ANCA может коррелировать с риском рецидива болезни [85], хотя специфические параметры, характеризующие этот риск и их применение в клинической практике, представляются спорными [181].

По результатам мета-анализа 22 исследований, в который были включены 950 пациентов, R. Birck et al. не подтвердили целесообразность динамического определения титров ANCA[27].

ANCA-ГН особенно тяжело протекает в случаях МПА, протекающего с антителами к PR3. Гломерулонефрит при ЭГПА характеризуется более доброкачественным течением [2].

В большинстве случаев ANCA-ГН развивается как одно из клинических проявлений системного ANCA-АВ, однако, как уже отмечено выше, в ряде случаев он может протекать и как изолированный почечный васкулит, который всевозрастающее число исследователей относят к МПА.

Эта точка зрения базируется в первую очередь на представлении, что снижение исходной СКФ и ее последующее восстановление обусловлены острым потенциально обратимым повреждением почек (фибриноидный некроз и клеточные полулуния). В то же время об отдаленном прогнозе (к 12–18-му месяцу болезни) предпочтительно судить по исходному числу сохранных клубочков или таким хроническим необратимым их изменениям, как фиброзные полулуния и тубулярная атрофия. Полагают, что процент нормальных клубочков является сильным и, возможно, лучшим предиктором благоприятного ближайшего и отдаленного почечного исхода, в то время как процент глобально склерозированных клубочков ассоциирован с неблагоприятным прогнозом [5, 6, 7, 10, 16, 17, 25, 38, 41].

1.6. Лечение ANCA-ассоциированного быстропрогрессирующего гломерулонефрита

Лечение ANCA-ассоциированных системных васкулитов и осложняющего их пауци-иммунного некротизирующего (быстропрогрессирующего) гломерулонефрита относится к числу важнейших и до настоящего времени не вполне решенных вопросов.

В эпоху, предшествовавшую внедрению в клиническую практику современной патогенетической терапии, эти заболевания рассматривались как фатальные, в течение первого года болезни большинство больных имело летальный исход. Но и в настоящее время, когда разработаны подходы к терапии ANCA-АВ, свойственные им поражение жизненно важных органов и неуклонно прогрессирующее течение делают их прогноз весьма серьезным [6, 9, 12, 45, 53, 66].

Современное лечение системных васкулитов включает три этапа: инициальную терапию, или индукцию ремиссии, поддерживающую терапию и лечение рецидивов заболевания (эскалационная терапия).

Целью индукционной терапии является подавление активности болезни и предупреждение, устранение и/или минимизация органных поражений. Поддерживающая терапия направлена на сохранение достигнутой при индукции ремиссии и предупреждение рецидивов васкулита, а лечение рецидивов преследует ту же цель, что и инициальная терапия [1, 71, 73, 92, 117, 206].

Старт современной патогенетической терапии ANCA-АВ приходится на 1973 г., когда A. Fauci и S. Wolff [52, 92] опубликовали первые результаты лечения циклофосфамидом (ЦФ) в суточной дозе 2 мг/кг в комбинации с преднизолоном 18 больных гранулематозом Вегенера. Тринадцать из них достигли ремиссии заболевания. Последующие исследования в этом направлении показали, что частота ремиссии на фоне указанной терапии составляет 75%, годичная выживаемость больных – 80% [52, 86].

Внедрение в клиническую практику терапевтических режимов с длительным применением высоких доз кортикостероидов (КС), в т.ч. с использованием пульс-терапии метилпреднизолоном, в сочетании с ЦФ привело к тому, что ANCA-АВ, ранее считавшийся фатальным или острым и жизнеугрожающим заболеванием с 6-месячной средней выживаемостью, стал рассматриваться как хроническая болезнь, протекающая с постепенным вовлечением в патологичесткий процесс различных органов. И при этом на первый план выступили, с одной стороны, рецидивирующее течение ANCA-АВ, обусловленное персистирующей активностью болезни, с другой – побочные эффекты проводимой терапии. Именно это и определило направление дальнейших изысканий в области терапии ANCA-АВ в целом и осложняющего их паци-иммунного некротизирующего гломерулонефрита в частности [22, 71, 73, 77, 80, 141].

Нежелательные побочные явления длительной терапии КС и ЦФ, подчас ограничивающие выживаемость пациентов, относятся к числу существенных проблем, во многом осложняющих лечение ANCA-васкулитов. Длительное применение ЦФ в высокой кумулятивной дозе чревато миелотоксическим эффектом с развитием тяжелой лейкопении и/или возникновением фатальных оппортунистических инфекций, частота которых может достигать 46%. Кроме того, терапия ЦФ сопряжена с высоким риском развития опухолей (2,8%), особенно мочевого пузыря, и бесплодия (до 56%) [86].

При этом показано, что токсические эффекты ЦФ оказываются ярче и протекают тяжелее у пациентов старше 60 лет, что связывают с более высокой чувствительностью костного мозга к действию препарата в пожилом возрасте, и это требует более взвешенного подхода к терапии данной категории больных [29, 90, 92, 99, 121, 130, 206].

В связи с вышесказанным ряд исследований в области терапии ANCA-ассоциированных васкулитов направлен на поиски оптимальной тактики применения ЦФ. С этой целью были сопоставлены результаты перорального применения ЦФ и его внутривенного введения в более низкой кумулятивной дозе. В контролируемом рандомизированном исследовании CYCLOPS, включавшем 149 пациентов, сравнили эффективность перорального и внутривенного введения этого препарата. При пероральном введении ЦФ назначался в суточной дозе 2 мг/кг веса на срок 3 месяца, внутривенно он вводился болюсно в дозе 15 мг/кг веса трижды с интервалом 2 недели и далее 1 раз в 3–4 недели также трижды. Различий в частоте ремиссий между группами к 9-му месяцу терапии не выявлено. Они развивались с частотой 88 и 87% соответственно. При этом при пероральноим применении ЦФ лейкопения наблюдалась несколько чаще, тогда как различий в частоте серьезных осложнений и в т.ч. инфекций не выявлено. Рецидивы заболевания возникали статистически значимо чаще при внутривенном применении ЦФ – в 39 против 20% при пероральном введении [20, 22, 50, 71, 74, 77].

Таким образом, важным выводом изложенного исследования было отсутствие преимущества перорального применения ЦФ перед внутривенным в отношении купирования активности заболевания. Правда, при внутривенном применении препарата, как отмечено выше, наблюдалось более частое рецидивирование болезни, что могло быть объяснено более низкой (почти на 50%) при этом пути введения куммулятивной дозой ЦФ. С другой стороны, имея в виду более высокую кумулятивную дозу при пероральном приеме ЦФ, нельзя не отметить, что в случаях, когда она превышает 36 г, возрастает вероятность развития онкологических процессов и инфекционных осложнений [71, 74, 206].

Серьезным шагом на пути эволюции патогенетической терапии ANCA-ассоциированных васкулитов стало введение в клиническую практику наряду с пероральными КС и ЦФ уже отмеченной выше пульс-терапии метилпреднизолоном, обеспечивающей возможность эффективного и безопасного воздействия на пауци-иммунный некротизирующий гломерулонефрит еще до его морфологической верификации [50, 60, 67, 92].

Сравнению эффективности пульс-терапии метилпреднизолона и применения плазмафереза при этом тяжелом почечном повреждении посвящено рандомизированное клиническое исследование MEPEX. Основанием к применению плазмафереза в этом исследовании стали данные о важной патогенетической роли и повреждающем эффекте ANCA в механизме развития почечного ANCA-АВ, а также представления о возможном сочетании действия этих антител с влиянием других гуморальных факторов (ряд цитокинов и свертывающих факторов), также играющих определенную роль в патогенезе повреждения почек при данном заболевании. Результаты MEPEX выявили определенные преимущества применения плазмафереза перед пульсовым введением метилпреднизолона. Так через 3 месяца лечения плазмаферезом ГД был прекращен у 69% больных из числа в нем нуждавшихся. В то же время под влиянием пульс-терапии метилпреднизолоном лечение ГД удалось прекратить лишь у 49% пациентов. С другой стороны, в случаях, когда потребность в ГД отсутствовала и уровень SCr был ниже 500 мкмоль/л, преимущественный эффект плазмафереза не выявлялся и его применение не оказывало дополнительного положительного влияния на восстановление функции почек [18, 91].

В последние годы в качестве альтернативного режима индукционной терапии ANCA-васкулитов в ее составе начал применяться препарат ритуксимаб (RTx), одобренный для лечения этих заболеваний в 2011 г. в США, а в 2013-м – в России. Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело к СD20 на поверхности зрелого В-лимфоцита. Его соединение с СD20-антигеном активирует апоптоз В-лимфоцита через антитело- и комплемент-зависимую цитотоксичность. Поскольку СD20 не экспрессируется на стволовых гемопоэтических и нормальных плазматических клетках, полагают, что действие RTx не должно сопровождаться токсическими эффектами, свойственными традиционной иммуносупрессии [72, 106, 100, 117].

В литературе RTx обсуждается как компонент индукционной терапии, который может применяться либо только в сочетании с KC, либо он добавляется к комбинации последних с ЦФ. При этом он может вводиться как при впервые выявленном ANCA-васкулите, в т.ч. при его рефрактерных формах, так и при рецидивирующем течении заболевания [5, 12, 109, 200, 197, 206].

Изучению эффективности RTx в составе индукционной терапии посвящены два рандомизированных контролированных исследования – RITUXVAS (Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis) и RAVE (Rituximab in ANCA-associated vasculitis) [100, 170].

В исследование RITUXVAS [100] были включены 44 пациента. До начала исследования всем им проводился плазмаферез и дважды вводился метилпреднизолон по 1000 мг. Ритуксимаб вводился 33 пациентам одновременно с пульсами метилпреднизолона, и при этом его первое и третье введения сочетались с болюсным введением ЦФ, при том что перорально применялся преднизолон с постепенной его отменой к 5–6-му месяцу терапии. Пациенты контрольной группы также получали пульсы метилпреднизолона и КС внутрь. В течение 3–6 месяцев вводился ЦФ, который в последующем заменялся азатиоприном (АЗА). Частота ремиссий в обеих группах была сопоставимой (76 и 82% соответственно). При этом ремиссии возникали в среднем к 90-му и 94-му дню терапии соответственно в группах RTx и сравнения. Медиана СКФ к началу лечения составляла 20 и 12 мл/мин соответственно. При этом тяжелое поражение почек наблюдалось у меньшинства больных, так что только 8 из 33 пациентов, леченных с применением RTx, нуждались в лечении ГД, и у 5 из них в дальнейшем ГД был прекращен. В группе сравнения только 1 из 11 пациентов нуждался в лечении ГД, но у него почечная недостаточность оказалась необратимой. Частота тяжелых осложнений в обеих группах была сопоставимой (42 и 36% соответственно). Летальность составляла 18% в обеих группах. Рецидивы возникали в срок более 12 месяцев после достижения ремиссии, и их частота была равной 14 и 10% соответственно. Таким образом, это исследование не выявило каких-либо существенных преимуществ применения RTx по сравнению с традиционной индукционной терапией [100].

В исследование RAVE [170] были включены 197 пациентов с впервые выявленным или рецидивирующим ANCA-АВ, причем преобладающим заболеванием был гранулематозный полиангиит. Из исследования были исключены пациенты с тяжелыми легочными кровотечениями или тяжелым нарушением функции почек, т.е. больные с уровнем SCr выше 354 мкмоль/л. Пациенты были рандомизированы к лечению либо RTx (375 мг/м2 еженедельно в течение 4 недель), либо ЦФ (2 мг/кг/сут внутрь) в течение 3 месяцев с последующим переходом на прием АЗА (2 мг/кг/сут). Все пациенты получали по 3 пульсовых введения метилпреднизолона (по 1000 мг) с дальнейшим приемом преднизолона внутрь в одинаковом режиме. В этом исследовании, как и в предыдущем, не выявлено различий между двумя группами в частоте полных ремиссий к 6-му месяцу лечения, а также в частоте побочных эффектов и рецидивов. В то же время в связи со специальным подбором больных это исследование не позволяет ответить на вопрос об эффективности RTx при индукционной терапии тяжелых вариантов ANCA-васкулитов, протекающих с тяжелым поражением легких или с тяжелыми вариантами пауци-иммунного некротизирующего ГН [170].

Таким образом, накопленные к настоящему времени данные показывают, что эффективность RTx при инициальной терапии ANCA-ассоциированного пуци-иммунного ГН эквивалентна эффективности ЦФ в отсутствие различий в частоте побочных явлений. Именно эти данные дали основание авторам Клинических практических рекомендаций KDIGO по лечению гломерулонефритов сформулировать показания к применению RTx в комбинации с КС в качестве альтернативного режима инициальной терапии у пациентов с менее тяжелыми формами заболевания или с противопоказаниями к ЦФ [14, 19, 20, 110, 121, 171, 172]. Вместе с тем вопрос о возможностях терапевтической эффективности RTx при тяжелых вариантах пауци-иммунного некротизирующего ГН остается открытым.

Остается нерешенным также вопрос об оптимальной поддерживающей терапии ANCA-АВ, целью которой, как отмечено выше, является стабилизация достигнутой ремиссии заболевания и предупреждение его рецидивов. Последние весьма характерны для ANCA-васкулитов и возникают с частотой 15–65% в течение 39–46 месяцев, и их предупреждение требует продолжения поддерживающей терапии в течение не менее 2–4 лет, а нередко и пожизненно. Именно это диктует необходимость поиска наименее токсичных иммуносупрессивных препаратов и минимизации применения КС [73, 90, 91, 168, 188].

Вопросы об оптимальном режиме и длительности поддерживающей терапии, как и о предикторах рецидивов васкулита, до настоящего времени остаются предметами изучения. При этом важным указанием на угрозу рецидива, по общему признанию, является выявление на фоне достигнутой ремиссии ANCA -серопозитивности. Так, по данным J.S. Sanders et al. [154], частота рецидивов у ANCA-позитивных в 2,5 раза превышает таковую при ANCA-негативности к 6-му месяцу терапии [152]. Кроме того, появились также данные, что в случаях применения RTx в качестве предиктора рецидива можно рассматривать также восстановление уровня В-лимфоцитов в периферической крови [32].

В качестве компонентов поддерживающей терапии ANCA-васкулитов в настоящее время рассматриваются применяемые в комбинации с минимальными дозами КС, ЦФ, АЗА, микофенолаты, а в последние годы и RTx [73].

Цитотоксические препараты (микофенолаты, азатиоприн) в такого рода исследованиях назначались после окончания индукционной терапии, проводившейся в течение 3–6 месяцев с использованием RTx [72, 105]. При этом было показано, что микофенолата мофетил (ММФ) равно эффективен ЦФ [87], а в исследовании IMPROVE азатиоприн оказался эффективнее ММФ [83].

На протяжении последних 5 лет в центре внимания исследователей находится вопрос о применении RTx с целью предупреждения развития рецидивов ANCA-васкулитов. Большинство авторов рекомендуют превентивное назначение этого препарата в дозе 0,5–1,0 с интервалом в 4–6 месяцев в течение 2–4 лет [64, 65, 72, 168, 160].

Получены данные, согласно которым такое повторное назначение RTx привело к драматическому снижению числа рецидивов ANCA-васкулитов [5, 12, 32, 67, 73, 100]. Так, по данным R.M. Smith et al. [168] при введении RTx в качестве поддерживающей терапии каждые 6 месяцев в течение 2 лет частота рецидивов заболевания снизилась с 50 до 11%, при дальнейшем наблюдении эти различия стали еще более разительными (85 и 26%).

По данным L. Guillevin? для предупреждения рецидива васкулита RTx оказался существенно эффективнее АЗА. По данным этого автора, на фоне введения RTx по достижении ремиссии, если препарат вводился трехкратно по 0,5 г каждые 6 месяцев, рецидивы заболевания отмечены лишь к 28-му месяцу и только у 3,6% пациентов, в то время как, при применении АЗА в те же сроки они возникали у 27% пациентов [73].

В заключение обзора литературы следует подчеркнуть, что ANCA-ассоциированные васкулиты представляют собой группу относительно редких заболеваний, объединяемых общностью патогенеза, патоморфологии, клинических проявлений и серьезностью прогноза. Они стали предметом интенсивного изучения на протяжении второй половины ХХ в., и к настоящему времени не вызывает сомненийй, что эти заболевания отличают многофакторность патогенеза, многие звенья которого пока остаются недостаточно изученными и мультисистемность патологии с локализацией ее в разных органах и тканях, что нередко определяет жизнеугрожаюий характер течения ANCA-АВ.

Поражение почек с развитием пауци-иммунного некро­тизирующего (быстропрогрессирующего) гломеруло­неф­рита весьма характерно для этих заболеваний и во многом определяет прогноз болезни. Современная терапия ANCA-БПГН, базирующаяся главным образом на применении высоких доз кортикостероидов и цитостатиков, способствовала переводу этих заболеваний из категории острых жизнеугрожающих в хронические прогрессирующие с исходом в терминальную ХПН в течение 5-летнего срока примерно в 30% случаев. При этом возможность применения указанной терапии нередко оказывается ограниченной в связи с высоким риском развития фатальных осложнений. Все это делает весьма актуальным исследования, направленные на дальнейшее изучение ANCA-АВ, оптимизацию и создание новых терапевтических подходов к их лечению.