Введение

Гиперкалиемия как электролитное нарушение часто встречается среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), сахарным диабетом, сердечной недостаточностью, у пациентов, пользующихся ингибиторами ангиотензин-альдостероновой системы и нестероидными противовоспалительными средствами. Внеклеточная концентрация калия обычно поддерживается в узком физиологическом диапазоне благодаря высокоэффективным гомеостатическим механизмам, одновременно контролирующими внутреннее перераспределение и экскрецию калия. Гиперкалиемия возникает, когда повышение внеклеточной концентрации калия поддерживается одним или несколькими дефектами в этих двух процессах. Перераспределение калия обычно происходит из-за дефицита инсулина, снижения биосинтеза или действия альдостерона, ослабления адренергической передачи сигналов и осмолярных нарушений, включая гипергликемию. Почечная недостаточность и/или неспособность усилить секрецию калия в дистальных канальцах в значительной степени ответственны за поддержание гиперкалиемии. Во многих исследованиях прослеживаются общие клинические факторы риска развития гиперкалиемии: сахарный диабет, сердечно-сосудистая недостаточность, острая и/или хроническая почечная недостаточность, ацидоз. Ухудшает ситуацию прием лекарственных препаратов, способствующих развитию гиперкалиемии: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов ангиотензина II, гепарина, β-адреноблокаторов, дигоксина, калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спироналоктон), триметоприна и др.

Фатальные последствия быстрого увеличения концентрации внеклеточного калия продемонстрированы при острой внутривенной нагрузке калием у животных [1, 2]. Повышение концентрации внеклеточного калия уменьшает потенциал сердечной мембраны в покое, что снижает порог начальной быстрой фазы 0 Na+-зависимой деполяризации, приводящей к увеличению скорости сердечной проводимости [3]. На электрокардиограмме (ЭКГ) эти изменения проявляются в виде заостренных зубцов Т, наиболее заметных в грудных (V2-V4) отведениях. При более значительном остром повышении концентрации внеклеточного калия задержка проводимости становится заметной в атриовентрикулярном узле, в пучках Гиса и волокнах Пуркинье из-за укорочения потенциала действия и продления 4-й фазы диастолической деполяризации [4]. Действительно, продление интервала PR и удлинение комплекса QRS служат зловещими признаками для пациентов с прогрессирующей гиперкалиемией, которые могут предшествовать описанной классической «синусоидальной» кривой на ЭКГ [5]. Таким образом, гиперкалиемия предрасполагает как к гипервозбудимости миокарда (желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция), так и к депрессии (брадикардия атриовентрикулярная блокада, асистолия), оба этих нарушения могут стать фатальными.

Несмотря на продемонстрированную на животных кардиотоксичность при острой гиперкалиемии, у людей этот эффект встречается реже. Сообщения об острой гиперкалиемии, приводящей к остановке сердца, обычно включают внутривенную нагрузку калием, массивный клеточный обмен или смещение уровня калия в условиях хирургической анестезии или критического состояния [6–8].

Гиперкалиемия не всегда сопровождается изменениями на ЭКГ. Проспективное исследование, в котором изучались стратегии лечения острой гиперкалиемии, показало, что только у 46% всех пациентов с сывороточным калием >6,0 мэкв/л замечены характерные изменения на ЭКГ [9]. В другом исследовании госпитализированных пациентов с сывороточным уровнем калия >6,0 мэкв/л отмечено, что ЭКГ полностью не чувствительна к диагностированию гиперкалиемии от легкой до умеренной степени и приближается к минимальной прогностической значимости при уровнях калия 7,2–9,4 мэкв/л [10]. У пациентов, находившихся на гемодиализе (ГД) с гиперкалиемией, зафиксированные ЭКГ с характерными зубцами Т не коррелировали с уровнем калия в сыворотке крови. Кроме того, чувствительность ЭКГ существенно снижалась с увеличением возраста пациента и наличия у него сахарного диабета [11]. Гиперкалиемия также была связана с множеством не типичных для гиперкалиемии изменений ЭКГ, включая инверсию зубца Т и псевдонормализацию ЭКГ [12], блокаду ветвей пучка Гиса [13], депрессию и элевацию ST [14]. Есть сообщения о глубокой гиперкалиемии с минимальными или отсутствующими заметными изменениями ЭКГ [15, 16]. Кроме того, известно, что метаболический ацидоз [17], гипертрофия левого желудочка [18], ранняя доброкачественная реполяризация [19] и острая коронарная ишемия [20] вызывают пиковые формы зубца Т у пациентов с нормальным уровнем сывороточного калия.

Неопровержимые данные связывают гиперкалиемию с неблагоприятными исходами для больных в критических состояниях. В ретроспективном анализе 932 госпитализированных пациентов показан высокий уровень аритмии (35,2%) и остановки сердца (43,3%) у пациентов с уровнем калия в сыворотке >6,5 мэкв/л [21]. В другом ретроспективном обзоре у 39 705 пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии двух больниц в Бостоне (США) в период с 1997 по 2007 г., гиперкалиемия повышала вероятность летального исхода в течение последующих 30 дней [22]. Эта связь была отмечена даже у лиц с незначительными повышениями уровня калия в сыворотке крови. Так, при повышении К+>5,5 мэкв/л гибель пациентов в первые 30 дней составила 25,1%, при повышении К+>6,0 мэкв/л летальность составила 25,6%, при К+>6,5мэкв/л – 26,0% Обращает на себя внимание, что летальность таких пациентов оставалась значимой даже после коррекции гиперкалиемии. J. Khanagavi et al. [23] обнаружили, что не только уровень, но и продолжительность гиперкалиемии связана с летальностью. Несмотря на убедительность, эти исследования ограничены их ретроспективным дизайном и обусловлены тяжестью состояния пациентов.

Гиперкалиемия также может быть косвенной причиной прогрессирования ХБП, поскольку обнаружение высоких значений уровня калия приводит к отмене лечения ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которые являются препаратом выбора для лечения гипертонической болезни при ХБП т.к. обладают некоторой нефропротективной активностью. Связь смертности с гиперкалиемией, по-видимому, распространяется и на пациентов с ранней стадией ХБП. L.M. Einhorn et al. [24] провели ретроспективный анализ 245 808 историй болезней ветеранов в США с ХБП и без нее. Было показано, что прием ингибиторов РААС и блокаторов рецепторов к ангиотензину II увеличивал риск развития гиперкалиемии как у пациентов с ХБП, так и без нее. С другой стороны, было продемонстрировано, что повышение уровня калия >6,0 мэкв/л у пациентов без ХБП значительно больше увеличивало риск летального исхода, чем у пациентов с ХБП. Также в ходе этого исследования была продемонстрирована взаимосвязь стадии ХБП, уровня гиперкалиемиии и вероятности летального исхода. Так, при уровне калия >6,0 мэкв/л в 31,64% случаев у пациентов без ХБП наступала смерть в течение суток после установления гиперкалиемии, в то время как у пациентов с ХБП 3-й стадии в аналогичных условиях – лишь в 19,525 случая, а с ХБП 5-й стадии – в 8,2%.

При ХБП отмечена независимая связь между гиперкалиемией и риском последующей смерти больных на диализе [25]. У пациентов, находящихся на ГД, уровень калия увеличивается чаще в течение более длинных междиализных интервалов. Недавно опубликованное ретроспективное обсервационное исследование 52 734 пациентов с графиком ГД понедельник/среда/пятница показало, что уровни калия в сыворотке крови 5,5–6,0 мэкв/л были связаны с более высоким риском/ последующей госпитализации, посещений отделения неотложной помощи и смертности в течение 4 дней после измерения [26]. Следует отметить, что была обнаружена связь между гиперкалиемией в более длительный интрадиализный интервал и госпитализацией пациентов. Вместе с тем повышение уровня калия >6,0 мэкв/л увеличивало риск внезапной сердечной смерти независимо от длины междиализного промежутка. Это подтверждается другим исследованием, в котором показано 2,7-кратное увеличение риска развития внезапной сердечной смерти (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,3–5,8) у пациентов с преддиализным уровнем калия в сыворотке крови >6,0 ммоль/л [27].

В дополнение к уровню калия в сыворотке крови величина градиента калия также может быть важна. J.A. Karnik et al.отметили, что диализ, выполненный с диализатом калия 0 мэкв/л, связан с повышенным риском смерти [28]. P.H. Pun et al.использовали дизайн исследования случай–контроль для выявления модифицируемых факторов риска, связанных с остановкой сердца во время ГД, и их результаты совпали с результатами работы J.A. Karnik et al.в том, что пациенты, диализированные с использованием диализата с низким содержанием калия (<2 мэкв/л), подвергались более высокому риску развития внезапной остановки сердца (p<0,0001) [29]. Потоки калия в клетки были связаны с увеличенной сердечной эктопией, увеличенным интервалом QT и увеличенной дисперсией интервала QT во время междиализного периода [30–34]. Использование диализата с низким содержанием калия против повышенного содержания калия в сыворотке крови создает наибольшую разницу градиента калия в начале сеанса ГД. Этот высокий градиент присутствует не только в сыворотке крови, но и на клеточном уровне, что приводит к атипичному соотношению внутриклеточного и внеклеточного калия [35]. Такой дисбаланс может приводить к внутриклеточному истощению калия и гиперполяризации мембран, что повышает риск развития аритмии [36–38], изменений интервала QT и дисперсии интервала QT, которые представляют собой два электрохимических драйвера для аритмий во время диализа [37].

Интересный факт задокументирован в исследованиях, касающихся связи между стадией ХБП, гиперкалиемией и смертностью. В исследовании, проведенном L.M. Einhorn et al., наиболее сильная связь была установлена между гиперкалиемией и 1-дневной смертностью пациентов с нормальной функцией почек (для сывороточного калия в диапазоне ≥5,5, <6,0 и ≥6,0 мэкв/л соответственно), риск снижался по мере прогрессирования стадии ХБП: при 5-й стадии ХБП он был наиболее низким. Кроме того, J.N. An et al. [21] показали постепенное снижение риска смерти среди пациентов с экстремальными уровнями гиперкалиемии (>6,5 мэкв/л) по мере прогрессирования стадий ХБП. Подобные результаты наблюдались и среди пациентов, находившихся на диализе, и у больных без ХБП с гиперкалиемией и острым инфарктом миокарда [39, 40]. Проспективный обсервационный анализ устойчивой гиперкалиемии и исходов у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин показал, что гиперкалиемия в диапазоне 5,0–6,0 мэкв/л (при использовании в среднем шести измерений на пациента), по-видимому, хорошо переносится [41].

Однако физиологическая адаптация к гиперкалиемии не полностью объясняет, почему риск смертности может быть уменьшен после того, как гиперкалиемия уже возникла. Кроме того, пациенты с ХБП могут быть уникально предрасположены к более токсичной гиперкалиемии из-за более высокой распространенности метаболических нарушений (например, гипокальциемии, ацидоза и повышенных уремических растворенных веществ) и структурных заболеваний сердца. В популяции больных ХБП широко распространены гипертрофия левого желудочка [42, 43] мерцательная аритмия [44, 45], вариабельность сердечного ритма [46], сердечная недостаточность [47], инфаркт миокарда [48], аномалии QT [49] и легочная гипертензия [50, 51], что может повышать аритмогенный потенциал при одновременной гиперкалиемии. Эти факторы могут быть дополнительно усугублены быстрыми осмолярными сдвигами, высокими показателями ультрафильтрации и оглушением миокарда во время диализных процедур. Таким образом, люди с ХБП и гиперкалиемией могут быть и уникально предрасположены, и однозначно защищены от кардиотоксичности по сравнению с другими группами населения. Дальнейшие исследования следует проводить с учетом этих явных несоответствий.

Гиперкалиемия, которая развивается при воздействии определенных лекарств, может изменить порог сердечной токсичности. Случаи отравления дигоксином продемонстрировали довольно резкое повышение уровня калия в сыворотке крови с ассоциированными аритмиями [52]. Другие данные указывают на то, что применение ингибиторов РААС связано с более глубокой гиперкалиемией и смертностью среди пожилых людей [53] и среди пациентов с сахарным диабетом [54]. У больных на ГД с артериальной гипертензией, получавших лизиноприл, наблюдалась более высокая гиперкалиемия и сердечно-сосудистая смертность [55].

Таким образом, гиперкалиемия связана с высокой смертностью, особенно среди пожилых больных и пациентов с сопутствующими заболеваниями [56–59]. Различные исследования показали, что у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или ХБП гиперкалиемия служит значительным фактором риска смертности от всех причин [57, 59]. Отмечается исключительная важность гиперкалиемии у пациентов, получающих заместительную почечную терапию. Так, по данным C.A. Herzog et al., до 58% смертей имели место вследствие сердечных атак или нарушений ритма (или 25% летальных исходов от всех причин) у пациентов на перитонеальном диализе и до 64% (или 27% летальных исходов от всех причин) среди пациентов на ГД [60]. При стандартном режиме ГД 3 раза в неделю эти осложнения наиболее часто возникают после 2-дневного перерыва, когда перегрузка жидкостью, концентрация уремических токсинов и К+ наиболее высокие [61–63]. Все вышеперечисленное диктует необходимость терапии гиперкалиемии.

Лечение гиперкалиемии

Наиболее простым и безопасным методом лечения и профилактики гиперкалиемии является снижение потребления калия с пищей. Тщательный контроль продуктов, богатых калием, нечасто проводится больными из-за редких посещений клиницистов и плохого диетического образования, предоставляемого медицинскими работниками. Анализ потребления калия и направленное консультирование могут предотвратить возникновение гиперкалиемии и послужить важным дополнением к другим методам лечения гиперкалиемии. Особенно необходимы данные об эффективности снижения содержания калия в рационе у людей с гиперкалиемией и прогрессирующей ХБП (которые часто имеют относительно фиксированные уровни экскреции калия с мочой и через желудочно-кишечный тракт).

Лечение жизнеугрожающей гиперкалиемии требует ургентной терапии: инфузии внутривенного кальция для защиты от злокачественной гипервозбудимости миокарда, за которыми следуют лекарственные препараты, которые, как было доказано у людей, быстро и эффективно переносят калий во внутриклеточное пространство. Инсулин в этом отношении представляется наиболее хорошо изученным средством лечения, и его быстрое действие по смещению калия не зависит от передачи сигналов рецептор-лиганд и последующего синтеза белка. В отличие от терапии β-адренергическими агонистами и бикарбонатами инсулин не теряет своей эффективности и при наличии почечной недостаточности [64]. Внутривенная декстроза в такой ситуации обычно назначается для предотвращения гипогликемии и дополнительно стимулирует выработку эндогенного инсулина. Исследования показывают, что пероральная нагрузка глюкозой также может быть эффективной стратегией для увеличения инсулина и снижения уровня калия в сыворотке у пациентов, находящихся на ГД [65]. В конечном счете внеплановый ГД может быть применим для экстракорпоральной элиминации калия в опасных для жизни ситуациях.

Диуретики часто недооценивают как эффективное лечение гиперкалиемии из-за неправильных представлений об эффективности этих препаратов у пациентов с пониженной функцией почек. Пациентам с ХБП и пациентам, у которых реакция на диуретик со временем снижается, как известно, требуются более высокие дозы мочегонных препаратов [66]. Коррекция гипоальдостеронизма путем введения минералокортикоидов может быть эффективной терапией для устранения гиперкалиемии. Данные указывают на то, что потеря калия с мочой лишь частично объясняет эффект лечения и диктует необходимость смещения внимания врачей на воздействие внутриклеточного перераспределения К+ или увеличение его экскреции через желудочно-кишечный тракт [67, 68].

Применение катионообменных смол для снижения уровня K+ началось еще в 1958 г. (одобрены к применению FDA в США), однако до сегодняшнего дня было проведено только 4 контролируемых рандомизированных исследования по оценке эффективности и наличию побочных эффектов у этих препаратов [69–71]. В 1950-е гг. для одобрения использования препарата в клинической практике не требовалось проведения широкомасштабных контролируемых рандомизированных исследований. Из них три исследования не могут рассматриваться в полной мере релевантными. Так, в исследовании Gruy-Kapral (1998) выборка составила всего шесть больных. В исследовании K. Nasir и A. Ahmad сравнивали две группы пациентов, получавших два разных вида катионообменных смол (полистиролсульфонат кальция и натрия), без групп сравнения. В исследовании L. Lepage оценка проводилась всего в течение 7 дней у пациентов с легкой степенью гиперкалиемии 5,0–5,9 мэкв/л [69].

В 2018 г. было выполнено короткое (3 недели) проспективное перекрестное рандомизированное исследование в Китае, которое показало эффективность применения полистиролсульфоната кальция (в одинаковой дозе 5 г 3 раза в неделю) для больных на ГД. В результате уровень К+ снизился в среднем на 0,48 ммоль/л и фосфора на 0,35 ммоль/л [72]. К концу исследования конечной точки – снижения уровня К+˂5,5 ммоль/л, достигли 61% больных, получавших препарат, и 32% пациентов контрольной группы (p˂0,01). В данном исследовании применялась стандартная схема приема препарата для всех больных, что, по-видимому, объясняет отсутствие эффекта почти у половины больных. В ГКБ им. С.П. Боткина было впервые проведено проспективное исследование с титрацией дозы полистиролсульфоната кальция в течение 4 недель с последующим лечением и наблюдением [73]. Дозы, использованные для достижения эффекта, были существенно выше, чем в исследовании [72], что привело в период лечения к более существенному снижению уровня К+: в среднем на 0,98 ммоль/л (p˂0,01). Полистиролсульфонат кальция захватывает калий в дистальной части толстой кишки в обмен на кальций, что может иметь преимущество перед полистиролсульфонатом натрием, поскольку предотвращает задержку натрия и дополняет кальций. И действительно, недавнее ретроспективное исследование подтвердило, что натриевые смолы приводят к увеличению массы тела (преимущественно за счет отеков) и повышенному артериальному давлению у пациентов, находящихся на ГД [74].

В настоящее время появились новые эффективные калийснижающие препараты. В частности, патиромер – перорально вводимый препарат, активная часть которого представляет собой неабсорбированный полимер, связывающий калий по всему желудочно-кишечному тракту, тем самым увеличивая экскрецию калия с калом и понижая уровень калия в сыворотке крови. Патиромер состоит из гладких сфер диаметром около 100 мкм, которые заметно не набухают в жидкостях [75]. Предыдущие клинические испытания патиромера продемонстрировали эффективность препарата при лечении гиперкалиемии в группах риска в течение периодов от нескольких дней до 12 недель [75–78]. В недавнем исследовании была оценена безопасность и эффективность применения патиромера в течение 52-недельного периода [79]. Другой новый препарат для снижения калия  – циклосиликат натрия и циркония (ZS-9) –представляет собой высокоселективный катионит, захватывающий калий в кишечном тракте в обмен на натрий и водород. Этот препарат также эффективно снижает уровень сывороточного калия при введении пациентам с хронической гиперкалиемией на уровнях <6,5 мэкв/л [80].

Более новые калиевые обменные смолы не лишены потенциальных побочных эффектов и, как было показано, в высоких дозах вызывают гипомагниемию [77], отеки [81], гиперкальцийурию [82]. Долгосрочные эффекты от этих лекарств неизвестны, и ни один из этих более новых препаратов не показал достаточной эффективности у пациентов, находившихся на диализе, в отличие полистиролсульфоната кальция. Экзогенные минералокортикоиды обычно не используются при гиперкалиемии из-за опасений, связанных с ускорением перегрузки объемом и значительными сердечно-легочными осложнениями [83].

Установка центрального венозного катетера для доступа в случае острого диализа может предрасполагать к множеству процедурных осложнений и травмам центральных вен, жизненно важных для будущего создания венозного доступа к диализу. Использование диализата с К+<2,0 мэкв/л при тяжелых гиперкалиемиях может приводить к негативным последствиям из-за достижения быстрого (в течение нескольких минут) снижения внеклеточной концентрации калия.

Исследования показывают, что более низкие калийсодержащие диализаты связаны со значительной заболеваемостью и смертностью [84–86]; что в значительной степени привело к отказу от этой практики. Несмотря на потенциальные риски, частоту и распространенность гиперкалиемии у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями и принимающих некоторые лекарственные препараты, а также на наличие эффективных методов снижения уровня калия, на сегодняшний день не существует строгих рекомендаций, которые бы однозначно дали ответ, кому и каким образом следует применять калийснижающую терапию.

Заключение

В 2019 г. был опубликован системный обзор исследований, посвященных применению лекарственных средств при гиперкалиемии [87]. В него было отобрано всего семь статей, в которых изучалось использование калиевых обменных смол, и семь публикаций, включивших вмешательства по переносу калия во внутриклеточное пространство. Наиболее эффективным способом снижения уровня К+ путем его переноса во внутриклеточное пространство оказалось применение инсулина и декстрозы. Долгосрочное лечение гиперкалиемии остается проблемой. Доступные в настоящее время терапевтические вмешательства для борьбы с хронической гиперкалиемией включают ограничение калия в рационе, активное использование диуретической терапии, коррекцию ацидоза и введение полистиролсульфоната натрия или кальция. Калийсвязывающие обменные смолы в настоящее время остаются единственными доступными в повседневной клинической практике лекарственными препаратами [88, 89]. Однако до сих пор не проведено ни одного сравнительного исследованиия новых калийобменных смол и полистиролсульфоната натрия или кальция. Более того, профиль безопасности полистиролсульфоната натрия не сравнивался с полистиролсульфонатом кальция. Наш длительный опыт применения полистиролсульфоната кальция показал высокую эффективность и хороший профиль безопасности данного медикамента [73].

Несмотря на серьезность проблемы гиперкалиемии, до сих пор недостаточно клинических исследований для однозначного ответа по поводу ее лечения. Необходимо стандартизировать определение гиперкалиемии, оценить неблагоприятные исходы, возникающие в результате гиперкалиемии, чтобы стимулировать проведение новых рандомизированных исследований для разработки рациональной терапии этого электролитного дисбаланса.