Введение

По данным эпидемиологических исследований, системная артериальная гипертензия (АГ) среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) 5-й стадии, получающих гемодиализ (ГД), регистрируется в 78–96% случаев [1]. При этом контроль системного артериального давления (АД) достигается 30–50% больных, в 12% случаев диагностируется рефрактерная АГ [2–4]. Повышение системного давления в сосудистом русле оказывает негативное влияние на органы и системы, а также ассоциируется с высокой смертностью и увеличением частоты сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании, проведенном в США на 44 тыс. больных, повышение постдиализного пульсового АД на каждые 10 мм рт.ст. приводило к увеличению риска летального исхода на 12% [5]. В патогенезе АГ у пациентов диализной популяции играют роль следующие факторы: задержка соли и жидкости в организме, кальциноз сосудов, активация симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, эндотелиальная дисфункция, апноэ сна и др. В экспериментальных работах установлено повышение активности ренина плазмы и уровня альдостерона в крови [6].

Другим клиническим синдромом, часто встречающимся среди больных ХБП, является легочная гипертензия (ЛГ). По данным обсервационных наблюдений, у пациентов на ГД повышение давления в легочной артерии встречается в 40–68% случаев, а проведенный мета-анализ указывает на высокий риск возникновения сердечно-сосудистых событий и летальных случаев при наличии ЛГ [7, 8]. Рабочая группа ADQI предлагает использовать изолированную ЛГ в качестве одного из критериев для функциональной классификации сердечной недостаточности, ассоциированной с ХБП 5-й ст. [9]. Среди патогенетических механизмов возникновения гипертензии малого круга кровообращения исследователи рассматривают увеличение сердечного выброса в результате гиперволемии и функционирования артериовенозной фистулы, нарушение систолической и диастолической функций сердца, кальцификацию легочных сосудов и эндотелиальную дисфункцию.

Антигипертензивный препарат группы блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) кандесартан доказал свою эффективность в снижении АД, риска сердечно-сосудистых осложнений в общей популяции [10, 11]. Однако число исследований, проведенных на пациентах с ХБП 5-й ст., получающих ГД, ограниченно, а эффективность в снижении легочного артериального давления (ЛАД) не изучена.

Цель исследования: изучение влияния кандесартана на уровни средних значений системного АД и ЛАД у пациентов, получающих ГД.

Материал и методы

В данное одноцентровое слепое контролируемое проспективное исследование были включены 30 пациентов (18 мужчин и 12 женщин) с ХБП 5-й стадии после предварительного получения информированного согласия. Средний возраст составил 46±14 лет (табл. 1).

Всем пациентам проводился бикарбонатный ГД по 4 часа 3 раза в неделю. Критерии исключения из исследования: инфекционные болезни, злокачественные заболевания, лекарственная непереносимость БРА. Больные были рандомизированы в две группы. В первую вошли 15 человек, принимавших кандесартан цилекситил (Айра-сановель) по 4 мг/сут, вторая группа получала нифедипин 10 мг/сут. Проспективное наблюдение проводилось в течение 4 недель. С целью определения безопасности применения кандесартана проведено сравнение концентраций калия и креатинина в сыворотке крови в начале и в конце исследования.

Среднее системное АД (ср.АД) было рассчитано на основании преддиализного систолического и диастолического АД по формуле:

ср. АД=(2ДАД+САД)/3, где:

ДАД − диастолическое АД, САД − систолическое АД.

Ср.ЛАД было определено при эхокардиографическом исследовании по скорости трикуспидальной регургитации крови. Ультразвуковое исследование сердца проводилось на ультразвуковой системе «iE33» корпорации «Phillips» одним специалистом.

Для обработки полученных данных использована компьютерная программа Statistica 7.0. С целью проверки нормальности распределения использовался критерий Шапиро–Уилка. Применены методы описательной статистики с вычислением средних значений (М) и стандартного отклонения (SD) для переменных с нормальным распределением и медианы (Мe), 25-й и 75-й процентили – при асимметричном распределении. С целью определения значимости показателей в динамике использован критерий Стьюдента для зависимых выборок с нормальным распределением и критерий Вилкоксона при асимметричном распределении. Отличия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

Результаты

За период наблюдения выбывших из исследования или отказавшихся от дальнейшего участия пациентов не было. Случаев побочных эффектов лекарственных средств не зарегистрировано. В обеих группах пациентов уровень ср.АД находился в пределах нормальных значений, тогда как ср. ЛАД оказалось повышенным. В контрольной группе ср.АД в конце наблюдения оставалось без значимых изменений (100,2±11,0 и 101,3±12,1 мм рт.ст.; p=0,58). Использование кандесартана сопровождалось достоверным снижением ср.АД (104,7±12,3 и 97,8±10,4 мм рт.ст.; p=0,03). При оценке уровня ЛАД в группе контроля зарегистрировано снижение, однако данное изменение оказалось недостоверным: 29,5 (26,4–38,6) и 26,4 (23,4–31,3) мм рт.ст. (p=0,11). Представитель группы БРА приводил к достоверному понижению ср.ЛАД: 27 (26,4–32,5) и 22,7 (20,3–28,2) мм рт.ст. (p=0,02; табл.2).

Учтя указанное в аннотации к применению кандесартана возможное повышение уровней креатинина и калия в сыворотке крови в ходе лечения, мы решили изучить безопасность применения данного препарата. При сравнении вышеуказанных показателей до использования кандесартана и после значения оказались без изменений: калий (4,7±0,72 и 4,8±0,61 ммоль/л; p=0,52), креатинин (749±143 и 749±131 мкмоль/л; p=0,98), (рис. 1, 2).

Обсуждение

В нашем исследовании мы установили эффективность и безопасность применения кандесартана для снижения системного АД и ср.ЛАД у лиц, получающих ГД. Число исследований, посвященных опыту применения БРА в отношении пациентов на ГД, ограниченно, а информация относительно терапии ЛГ в литературе отсутствует.

В работе, проведенной E.G. Schulz et al. [12], использование кандесартана на протяжении 6 месяцев сопровождалось адекватно контролируемым системным АД и снижением пульсового давления. При оценке отдаленных результатов по сравнению с другими антигиперотензивными средствами препараты группы сартанов отличались достоверным снижением сердечно-сосудистой заболеваемости [13]. Среди других представителей кандесартан отличается высокой аффинностью и продолжительным связыванием с АТ1-рецепторами. Возникающее в ответ на блокаду компенсаторное повышение содержания ангиотензина II в крови приводит к стимуляции АТ2-рецепторов, активация которых способствует дополнительной вазодилатации, подавлению пролиферации эндотелиоцитов, апоптоза клеток [14].

Повышение давления в легочной артерии пациентов, получающих ГД, ассоциируется с увеличением индекса массы миокарда левого желудочка, размеров левого предсердия, с систолической и диастолической дисфункцией [15].

В ретроспективном исследовании ЛГ являлась предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности, а также новых кардиоваскулярных событий [16]. Исследователи, основываясь на результатах катетеризации сердца, пришли к выводу: в 65–70 % случаев ЛГ при ХБП 3–5-й стадий вызвана патологией левых отделов сердца [17]. Мета-анализ работ по оценке кардиопротективного эффекта антигипертензивных препаратов показал превосходство БРА в способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка у пациентов, получающих ГД [18]. В исследовании CHARM добавление кандесартана к стандартной терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка приводило к уменьшению частоты госпитализаций, снижению общей и сердечно-сосудистой летальности [11].

Д.М. Мухаматулина и соавт. [19] сообщают об уменьшении размеров левого предсердия и связанной с этим снижением концентрации мозгового натрийуретического гормона в крови при применении кандесартана больными АГ, ХСН и фибрилляцией предсердий. Свойство лозартана замедлять прогрессирование ЛГ при хронической обструктивной болезни легких исследователи связывают с положительным влиянием БРА на эндотелий и увеличением синтеза оксида азота [20].

На сегодняшний день для лечения ЛГ рекомендуются аналоги простациклина, антагонисты эндотелиновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы, а также блокаторы кальциевых каналов. Исследование с применением эпопростенола пациентами с ХБП и левожелудочковой недостаточностью было преждевременно остановлено и сопряжено с увеличением смертности. Поэтому специалисты советуют избегать назначения вазодилататоров при наличии выраженной сердечной недостаточности [7].

Заключение

Данное исследование является пилотным, в связи с чем необходимо дальнейшее изучение применения антигипертензивных средств с включением большого числа участников, с применением амбулаторного суточного мониторирования системного АД и стандартизованных методов определения ЛАД у лиц, получающих ГД.