Glomerular filtration rate in patients with spondiloarthritis against the ackground of long-term therapy with NSAIDS - results of prospective observational study


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2020.4.56-59

A.P. Rebrov, A.V. Aparkina

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky; Saratov, Russia
Objective. Evaluation of the changes in glomerular filtration rate (GFR) in patients with spondyloarthritis (SpA) taking non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for a long time.
Materials and methods. A prospective observational study included 82 patients with SpA who took NSAIDs for a long time. GFR was assessed at baseline and over time every 24–30 weeks. For the safety of treatment, a patient with a decrease in GFR of less than 90 ml/min/1.73 m2 was excluded from the study and transferred to another therapy. Patients took NSAIDs in two regimens: continuous regular intake of NSAIDs and continuous irregular intake of fixed or arbitrary doses of NSAIDs (continuous intermittent intake).
Results. The mean GFR for the entire group of patients was 104.8 [94.6; 118.2] ml/min/1.73 m2. After 6–12 months of follow-up, the mean GFR in 68 patients was 95.5 [85.5; 110.0] ml/min/1.73 m2 (P = 0.032 relative to the baseline mean GFR in these 68 patients), 15 patients showed a decrease in GFR of less than 90 ml/min/1.73 m2. These patients were excluded from the study. After 12-18 months of follow-up, the remaining 53 patients had an mean GFR of 101.0 [86.0; 111.0] ml/min/1.73 m2 (P≥0.05 relative to the previous level), 18 patients showed a decrease in GFR less than 90 ml/min/1.73 m2. After 18-24 months of follow-up, the mean GFR was 102.0 [91.0; 119.0] ml/min/1.73 m2 (P≥0.05); the decrease in GFR less than 90 ml/min/1.73 m2 was not identified. Further, only 22 patients took part in the study, their mean GFR after 24-30 months of follow-up was 106.0 [106.0; 118.5] ml/min/1.73 m2 (P≥0.05 relative to baseline level). The features of GFR changes with different NSAID intake were revealed.
Conclusion. Observational study revealed that in patients with SpA with initially unimpaired GFR, taking NSAIDs for a long time (at least 2 years), GFR may not change significantly and remain normal. Against the background of long-term therapy with NSAIDs, some patients with SpA may have a decrease in GFR of less than ml/min/1.73 m2, but no severe kidney injury was noted. With dynamic follow-up, it was found that in patients taking NSAIDs in an intermittent mode, a decrease in GFR occurs more often than in patients taking NSAIDs regularly.
Keywords: axial spondyloarthritis, non-steroidal anti-inflammatory drugs, safety of NSAIDs, renal safety

Введение

В настоящее время признается возможность негативного влияния нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) на почки [1, 2]. Это связано прежде всего с возможным снижением перфузии почек за счет ингибирования синтеза простагландинов [1, 2]. Однако существует не так много исследований, показывающих долговременное влияние НПВС на развитие хронической болезни почек (ХБП). Известны указания, согласно которым ежедневное употребление НПВС в течение более года увеличивает риск развития ХБП [1]. У пациентов, не прекращающих приема НПВС, может развиваться прогрессирование поражения почек с развитием интерстициального нефрита и интерстициального фиброза. Недавнее исследование пожилых людей показывает, что независимо от класса НПВС, независимо от того, селективный он или нет, длительный прием значительно увеличивает риск развития ХБП [3–5]. Однако имеющиеся данные основаны на результатах когортных исследований, в которых отсутствует четкая информация о дозах и режимах приема НПВС, о тех заболеваниях, которыми страдали пациенты, включая и коморбидные состояния, на результатах когортных исследований, в которые, напротив, включались пациенты с самыми разными заболеваниями, но самое главное – отсутствуют данные об исходном состоянии почек.

Одновременно имеются указания и на то, что НПВС могут не наносить большого вреда пациентам без почечных заболеваний, молодым и без сопутствующих заболеваний [1]. Однако из-за их дозозависимого эффекта следует соблюдать особую осторожность при хроническом применении этих препаратов, поскольку увеличение дозы повышает риск развития поражения органов. А существуют ли клинические ситуации, при которых пациенты вынуждены длительно и регулярно принимать НПВС? Да, сегодня к таким заболеваниям относятся спондилоартриты.

Спондилоартриты (СпА) – группа хронических воспалительных заболеваний, характеризующихся поражением крестцово-подвздошных суставов позвоночника с частым вовлечением периферических суставов и энтезисов, возможными внескелетными проявлениями в виде увеита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) [6]. Целью фармакотерапии СпА являются достижение ремиссии или минимальной активности заболевания, замедление или предупреждение рентгенологического прогрессирования, увеличение продолжительности и качества жизни пациентов. НПВС применяются при СпА для уменьшения проявлений заболевания, а при анкилозирующем спондилите НПВС признаны и патогенетическим средством лечения в связи с доказанной способностью замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания [7]. Рекомендовано назначать НПВС в максимальных дозах в постоянном режиме длительно, что определяет актуальность проблемы безопасности терапии, в т.ч. возможного повреждения почек при длительном приеме НПВС. В настоящее время в определенной степени изучена безопасность краткосрочного приема лекарств, а сведения о безопасности длительного применения НПВС малочисленны и разноречивы, т.к. прошло еще мало времени с момента изменения подходов к ведению пациентов с СпА, не накоплены данные проспективных наблюдений больших когорт пациентов. По данным некоторых популяционных исследований, частота выявления ХБП в общей популяции составляет не менее 39 %. Сегодня известно, что даже начальные стадии ХБП ассоциируются с повышением кардиоваскулярного риска, а также с невозможностью достижения ремиссии заболевания из-за отмены или неназначения лекарственной терапии [8–11]. Таким образом, проблема возможного повреждения почек на фоне длительной лекарственной терапии актуальна из-за ее малой изученности, важности для оценки прогноза жизни пациентов.

Цель настоящего исследования – оценка изменений скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с СпА, принимающих НПВС длительно.

Материал и методы

В проспективное исследование были включены 82 пациента с СпА, отвечающих критериям аксиального СпА Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS, 2009) без признаков поражения почек и постоянно принимающих НПВС. Средний возраст пациентов составил 36,5 (27–44) лет, длительность заболевания – 13 (6–20) лет.

Пациенты принимали НПВС в двух режимах: постоянный регулярный прием НПВС и постоянный нерегулярный прием фиксированных или произвольных доз НПВС (постоянный прерывистый прием). Пациенты с разными режимами постоянного приема НПВС были сопоставимыми по возрасту, длительности заболевания и приема НПВС, а также имели сопоставимую исходную активность СпА и сопоставимый сердечно-сосудистый риск.

Контроль функции почек проводился 1 раз в 6–12 месяцев. В целях безопасности лечения при появлении признаков повреждения почек или снижения СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 пациент из исследования исключался и переводился на другую терапию. При достижении 5-го визита (24–30-я неделя) исследование для данного пациента считалось завершенным. У всех пациентов собирали биологический материал (сыворотка крови и моча). Выполняли следующие исследования: биохимическое исследование крови с определением уровня креатинина сыворотки крови, биохимическое исследование мочи с определением уровня креатинина мочи по методу Яффе на биохимическом анализаторе «Hitachi 912» с использованием реагентов фирмы «DiaSys»; рассчитывали СКФ по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [7]. Всем пациентам рассчитывали индекс приема НПВС (индекс ASAS) за последний год.

В исследование не включали пациентов с заболеваниями мочевыделительной системы (острые и хронические воспалительные заболевания, мочекаменная болезнь, аномалии развития, опухоли, гломерулонефриты, острая и хроническая почечная недостаточность, амилоидоз и др.), с болью в спине травматического, онкогематологического характера, с другими хроническими заболеваниями в стадии обострения (язвенная болезнь, хронический холецистит и др.), пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (III–IV классы по NYHA) и печеночной недостаточностью, больных онкогематологическими заболеваниями, инфекциями (в т.ч. лиц, инфицированных вирусами иммунодефицита человека и вирусными гепатитами), беременных.

Статистическая обработка материала проведена с использованием программ Microsoft Office Exсel 2007 (Microsoft Corp., США) и Statistica 8.0 (StatSoft Inc, США). Характер распределения данных оценивали графическим методом и с использованием критерия Шапиро–Уилка. Описание признаков, отличных от нормального распределения, результаты представлены в виде Ме (Q1–Q3), где Me – медиана, Q1 и Q3 – первый и третий квартили. При характере распределения данных, отличного от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна–Уитни, критерий Вальда–Вольфовица, χ2-критерий критерий Вилкоксона, критерий знаков. Все пациенты подписывали форму информированного согласия на вступление в исследование.

Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава РФ.

Результаты

У пациентов с СпА, включенных в исследование, индекс приема НПВС ASAS составил 75±25,0%.

СКФ у пациентов при постоянном регулярном и прерывистом приеме НПВС исходно была сопоставимой. Средняя СКФ для всей группы пациентов составила 104,8 (94,6–118,2) мл/мин/1,73 м2. Через 6–12 месяцев наблюдения за пациентами (n=68) средняя СКФ составила 95,5 (85,5–110,0) мл/мин/1,73 м2, (р=0,032 относительно исходного уровня средней СКФ у этих 68 пациентов). Снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 установлено у 15 (22%) пациентов: у 11 – на фоне постоянного нерегулярного приема фиксированных или произвольных доз НПВС и у 4 – принимавших НПВС в постоянном регулярном режиме. При этом снижение СКФ до интервала от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 14 пациентов, а до интервала от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2 – только у 1. Данные больные в дальнейшем исследовании не участвовали.

Через 12–18 месяцев наблюдения средняя СКФ у пациентов (n=53) составила 101,0 (86,0–111,0) мл/мин/1,73 м2, при этом снижения СКФ относительно СКФ на предшествовавшем визите не выявлено (р≥0,05). При индивидуальном анализе снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 отмечено у 18 (34%) из 53 больных: у 11 – с прерывистым приемом НПВС и у 7 – постоянно принимавших НПВС. Эти пациенты из исследования были выведены, в дальнейшем наблюдении участвовали 35 пациентов.

Спустя 18–24 месяца от исходного визита средняя СКФ составила 102,0 (91,0–119,0) мл/мин/1,73 м2 (р≥0,05), снижения СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 не было выявлено ни у одного из пациентов.

В последующем наблюдении приняли участие 22 больных (13 выбыли по причинам, не относящимся к данному исследованию), через 24–30 месяцев наблюдения средняя СКФ составила 106,0 (106,0–118,5) мл/мин/1,73 м2. Снижения СКФ по сравнению с исходной СКФ не выявлено (р≥0,05). Через 18–24 месяца СКФ более 90 мл/мин/1,73 м2 отмечена у 6 пациентов, принимавших НПВС в прерывистом режиме, и у 16 пациентов, принимавших НПВС в постоянном режиме.

Обсуждение

Сведения о частоте и характере поражения почек у пациентов, получающих НПВС по поводу боли в спине, немногочисленны и не всегда однозначны. Это обусловлено тем, что НПВС-нефропатия в большинстве случаев протекает доброкачественно, тяжелая хроническая почечная недостаточность отмечается редко, а прекращение приема НПВС может приводить к улучшению почечной функции. НПВС – один из немногих классов препаратов, способных индуцировать и поддерживать ремиссию у пациентов с аксиальным СпА. Согласно современным рекомендациям, НПВС следует применять длительно и в максимальных терапевтических дозировках [13]. В связи с этим важным аспектом представляется осуществление регулярного мониторинга почечной безопасности терапии НПВС.

При динамическом наблюдении установлено, что у пациентов с СпА с исходно сохраненной СКФ, принимающих НПВС длительно (не менее 2 лет), СКФ может существенно не меняться и оставаться более 90 мл/мин/1,73 м2. У части пациентов с СпА на фоне терапии НПВС отмечено незначительное снижение СКФ – менее 90 мл/мин/1,73 м2, при этом только у одного пациента снижение СКФ было менее 60 мл/мин/1,73 м2. С учетом относительно небольшой когорты пациентов, включенных в исследование, выбывания из исследования по разным причинам, в настоящее время не представляется возможным обсуждать частоту встречаемости изменений СКФ или частоту встречаемости хорошей переносимости НПВС. Но важным фактом, установленным в нашем исследовании, является возможность длительной терапии НПВС больных СпА без существенного изменения СКФ.

При динамическом наблюдении установлено, что у пациентов с СпА, принимающих НПВС в постоянном прерывистом режиме, снижение СКФ встречается чаще, чем у пациентов, принимающих НПВС регулярно. Не исключено, что выявленные особенности не связаны с приемом НПВС или имеется несколько причин, приводящих к снижению СКФ. При этом необходимо учитывать, что снижение СКФ было минимальным, а из соображений безопасности терапии пациентов исключали из исследования. Не исключено, что у пациентов, принимающих НПВС в прерывистом режиме, могут развиваться субклинические острые почечные повреждения, которые в дальнейшем приводят к снижению СКФ. Для уточнения механизмов повреждения почек у таких пациентов требуется проведение специально спланированных проспективных исследований.

Появились данные мета-анализов, в которых показано, что именно редкий прием НПВС у пациентов с СпА ассоциируется с повышением риска общей и сердечно-сосудистой смерти, а постоянный прием НПВС – с ее снижением [14]. Так, G. Bakland et al. (2011) показали, что риск сердечно-сосудистых событий в 4,5 раза выше у больных, принимающих НПВС в режиме «по требованию» [14]. Эти данные перекликаются с полученными нами результатами, показавшими, что непостоянный контроль боли и режим «назначение–отмена» НПВС ассоциируется с большей частотой повреждения почек, чем контролируемый постоянный прием лекарственных средств. Следует предположить, что, контролируя воспаление и боль на протяжении длительного периода, НПВС способствуют уменьшению дисфункции эндотелия, которая может обусловливать снижение СКФ у пациентов соСпА. Сохранение этого эффекта на протяжении времени может приводить к уменьшению риска сердечно-сосудистых событий.

Заключение

При динамическом наблюдении установлено, что у пациентов с СпА с исходно сохранной СКФ, принимающих НПВС длительно (не менее 2 лет), СКФ может существенно не меняться и оставаться более 90 мл/мин/1,73 м2. На фоне длительной терапии НПВС у некоторых пациентов с СпА возможно снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 , однако тяжелого поражения почек не отмечено. При динамическом наблюдении установлено, что у пациентов, принимающих НПВС в прерывистом режиме, снижение СКФ встречается чаще, чем у пациентов, принимающих НПВС регулярно.


About the Autors


Andrey P. Rebrov – Dr.Sci. (Med,), Professor, Head of the Department of Hospital Therapy, Faculty of General Medicine, Saratov State Medical University named after
V.I. Razumovsky Saratov, Russia. E-mail: andreyrebrov@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-3463-7734
Alena V. Aparkina – Cand. Sci. (Med.), Teaching Assistant at the Department of Hospital Therapy, Faculty of General Medicine, Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky; Saratov, Russia. E-mail: alena437539@yandex.ru


Бионика Медиа