Введение

В настоящее время признается возможность негативного влияния нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) на почки [1, 2]. Это связано прежде всего с возможным снижением перфузии почек за счет ингибирования синтеза простагландинов [1, 2]. Однако существует не так много исследований, показывающих долговременное влияние НПВС на развитие хронической болезни почек (ХБП). Известны указания, согласно которым ежедневное употребление НПВС в течение более года увеличивает риск развития ХБП [1]. У пациентов, не прекращающих приема НПВС, может развиваться прогрессирование поражения почек с развитием интерстициального нефрита и интерстициального фиброза. Недавнее исследование пожилых людей показывает, что независимо от класса НПВС, независимо от того, селективный он или нет, длительный прием значительно увеличивает риск развития ХБП [3–5]. Однако имеющиеся данные основаны на результатах когортных исследований, в которых отсутствует четкая информация о дозах и режимах приема НПВС, о тех заболеваниях, которыми страдали пациенты, включая и коморбидные состояния, на результатах когортных исследований, в которые, напротив, включались пациенты с самыми разными заболеваниями, но самое главное – отсутствуют данные об исходном состоянии почек.

Одновременно имеются указания и на то, что НПВС могут не наносить большого вреда пациентам без почечных заболеваний, молодым и без сопутствующих заболеваний [1]. Однако из-за их дозозависимого эффекта следует соблюдать особую осторожность при хроническом применении этих препаратов, поскольку увеличение дозы повышает риск развития поражения органов. А существуют ли клинические ситуации, при которых пациенты вынуждены длительно и регулярно принимать НПВС? Да, сегодня к таким заболеваниям относятся спондилоартриты.

Спондилоартриты (СпА) – группа хронических воспалительных заболеваний, характеризующихся поражением крестцово-подвздошных суставов позвоночника с частым вовлечением периферических суставов и энтезисов, возможными внескелетными проявлениями в виде увеита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) [6]. Целью фармакотерапии СпА являются достижение ремиссии или минимальной активности заболевания, замедление или предупреждение рентгенологического прогрессирования, увеличение продолжительности и качества жизни пациентов. НПВС применяются при СпА для уменьшения проявлений заболевания, а при анкилозирующем спондилите НПВС признаны и патогенетическим средством лечения в связи с доказанной способностью замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания [7]. Рекомендовано назначать НПВС в максимальных дозах в постоянном режиме длительно, что определяет актуальность проблемы безопасности терапии, в т.ч. возможного повреждения почек при длительном приеме НПВС. В настоящее время в определенной степени изучена безопасность краткосрочного приема лекарств, а сведения о безопасности длительного применения НПВС малочисленны и разноречивы, т.к. прошло еще мало времени с момента изменения подходов к ведению пациентов с СпА, не накоплены данные проспективных наблюдений больших когорт пациентов. По данным некоторых популяционных исследований, частота выявления ХБП в общей популяции составляет не менее 39 %. Сегодня известно, что даже начальные стадии ХБП ассоциируются с повышением кардиоваскулярного риска, а также с невозможностью достижения ремиссии заболевания из-за отмены или неназначения лекарственной терапии [8–11]. Таким образом, проблема возможного повреждения почек на фоне длительной лекарственной терапии актуальна из-за ее малой изученности, важности для оценки прогноза жизни пациентов.

Цель настоящего исследования – оценка изменений скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов с СпА, принимающих НПВС длительно.

Материал и методы

В проспективное исследование были включены 82 пациента с СпА, отвечающих критериям аксиального СпА Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS, 2009) без признаков поражения почек и постоянно принимающих НПВС. Средний возраст пациентов составил 36,5 (27–44) лет, длительность заболевания – 13 (6–20) лет.

Пациенты принимали НПВС в двух режимах: постоянный регулярный прием НПВС и постоянный нерегулярный прием фиксированных или произвольных доз НПВС (постоянный прерывистый прием). Пациенты с разными режимами постоянного приема НПВС были сопоставимыми по возрасту, длительности заболевания и приема НПВС, а также имели сопоставимую исходную активность СпА и сопоставимый сердечно-сосудистый риск.

Контроль функции почек проводился 1 раз в 6–12 месяцев. В целях безопасности лечения при появлении признаков повреждения почек или снижения СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 пациент из исследования исключался и переводился на другую терапию. При достижении 5-го визита (24–30-я неделя) исследование для данного пациента считалось завершенным. У всех пациентов собирали биологический материал (сыворотка крови и моча). Выполняли следующие исследования: биохимическое исследование крови с определением уровня креатинина сыворотки крови, биохимическое исследование мочи с определением уровня креатинина мочи по методу Яффе на биохимическом анализаторе «Hitachi 912» с использованием реагентов фирмы «DiaSys»; рассчитывали СКФ по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [7]. Всем пациентам рассчитывали индекс приема НПВС (индекс ASAS) за последний год.

В исследование не включали пациентов с заболеваниями мочевыделительной системы (острые и хронические воспалительные заболевания, мочекаменная болезнь, аномалии развития, опухоли, гломерулонефриты, острая и хроническая почечная недостаточность, амилоидоз и др.), с болью в спине травматического, онкогематологического характера, с другими хроническими заболеваниями в стадии обострения (язвенная болезнь, хронический холецистит и др.), пациентов с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (III–IV классы по NYHA) и печеночной недостаточностью, больных онкогематологическими заболеваниями, инфекциями (в т.ч. лиц, инфицированных вирусами иммунодефицита человека и вирусными гепатитами), беременных.

Статистическая обработка материала проведена с использованием программ Microsoft Office Exсel 2007 (Microsoft Corp., США) и Statistica 8.0 (StatSoft Inc, США). Характер распределения данных оценивали графическим методом и с использованием критерия Шапиро–Уилка. Описание признаков, отличных от нормального распределения, результаты представлены в виде Ме (Q1–Q3), где Me – медиана, Q1 и Q3 – первый и третий квартили. При характере распределения данных, отличного от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна–Уитни, критерий Вальда–Вольфовица, χ2-критерий критерий Вилкоксона, критерий знаков. Все пациенты подписывали форму информированного согласия на вступление в исследование.

Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава РФ.

Результаты

У пациентов с СпА, включенных в исследование, индекс приема НПВС ASAS составил 75±25,0%.

СКФ у пациентов при постоянном регулярном и прерывистом приеме НПВС исходно была сопоставимой. Средняя СКФ для всей группы пациентов составила 104,8 (94,6–118,2) мл/мин/1,73 м2. Через 6–12 месяцев наблюдения за пациентами (n=68) средняя СКФ составила 95,5 (85,5–110,0) мл/мин/1,73 м2, (р=0,032 относительно исходного уровня средней СКФ у этих 68 пациентов). Снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 установлено у 15 (22%) пациентов: у 11 – на фоне постоянного нерегулярного приема фиксированных или произвольных доз НПВС и у 4 – принимавших НПВС в постоянном регулярном режиме. При этом снижение СКФ до интервала от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2 выявлено у 14 пациентов, а до интервала от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2 – только у 1. Данные больные в дальнейшем исследовании не участвовали.

Через 12–18 месяцев наблюдения средняя СКФ у пациентов (n=53) составила 101,0 (86,0–111,0) мл/мин/1,73 м2, при этом снижения СКФ относительно СКФ на предшествовавшем визите не выявлено (р≥0,05). При индивидуальном анализе снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 отмечено у 18 (34%) из 53 больных: у 11 – с прерывистым приемом НПВС и у 7 – постоянно принимавших НПВС. Эти пациенты из исследования были выведены, в дальнейшем наблюдении участвовали 35 пациентов.

Спустя 18–24 месяца от исходного визита средняя СКФ составила 102,0 (91,0–119,0) мл/мин/1,73 м2 (р≥0,05), снижения СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 не было выявлено ни у одного из пациентов.

В последующем наблюдении приняли участие 22 больных (13 выбыли по причинам, не относящимся к данному исследованию), через 24–30 месяцев наблюдения средняя СКФ составила 106,0 (106,0–118,5) мл/мин/1,73 м2. Снижения СКФ по сравнению с исходной СКФ не выявлено (р≥0,05). Через 18–24 месяца СКФ более 90 мл/мин/1,73 м2 отмечена у 6 пациентов, принимавших НПВС в прерывистом режиме, и у 16 пациентов, принимавших НПВС в постоянном режиме.

Обсуждение

Сведения о частоте и характере поражения почек у пациентов, получающих НПВС по поводу боли в спине, немногочисленны и не всегда однозначны. Это обусловлено тем, что НПВС-нефропатия в большинстве случаев протекает доброкачественно, тяжелая хроническая почечная недостаточность отмечается редко, а прекращение приема НПВС может приводить к улучшению почечной функции. НПВС – один из немногих классов препаратов, способных индуцировать и поддерживать ремиссию у пациентов с аксиальным СпА. Согласно современным рекомендациям, НПВС следует применять длительно и в максимальных терапевтических дозировках [13]. В связи с этим важным аспектом представляется осуществление регулярного мониторинга почечной безопасности терапии НПВС.

При динамическом наблюдении установлено, что у пациентов с СпА с исходно сохраненной СКФ, принимающих НПВС длительно (не менее 2 лет), СКФ может существенно не меняться и оставаться более 90 мл/мин/1,73 м2. У части пациентов с СпА на фоне терапии НПВС отмечено незначительное снижение СКФ – менее 90 мл/мин/1,73 м2, при этом только у одного пациента снижение СКФ было менее 60 мл/мин/1,73 м2. С учетом относительно небольшой когорты пациентов, включенных в исследование, выбывания из исследования по разным причинам, в настоящее время не представляется возможным обсуждать частоту встречаемости изменений СКФ или частоту встречаемости хорошей переносимости НПВС. Но важным фактом, установленным в нашем исследовании, является возможность длительной терапии НПВС больных СпА без существенного изменения СКФ.

При динамическом наблюдении установлено, что у пациентов с СпА, принимающих НПВС в постоянном прерывистом режиме, снижение СКФ встречается чаще, чем у пациентов, принимающих НПВС регулярно. Не исключено, что выявленные особенности не связаны с приемом НПВС или имеется несколько причин, приводящих к снижению СКФ. При этом необходимо учитывать, что снижение СКФ было минимальным, а из соображений безопасности терапии пациентов исключали из исследования. Не исключено, что у пациентов, принимающих НПВС в прерывистом режиме, могут развиваться субклинические острые почечные повреждения, которые в дальнейшем приводят к снижению СКФ. Для уточнения механизмов повреждения почек у таких пациентов требуется проведение специально спланированных проспективных исследований.

Появились данные мета-анализов, в которых показано, что именно редкий прием НПВС у пациентов с СпА ассоциируется с повышением риска общей и сердечно-сосудистой смерти, а постоянный прием НПВС – с ее снижением [14]. Так, G. Bakland et al. (2011) показали, что риск сердечно-сосудистых событий в 4,5 раза выше у больных, принимающих НПВС в режиме «по требованию» [14]. Эти данные перекликаются с полученными нами результатами, показавшими, что непостоянный контроль боли и режим «назначение–отмена» НПВС ассоциируется с большей частотой повреждения почек, чем контролируемый постоянный прием лекарственных средств. Следует предположить, что, контролируя воспаление и боль на протяжении длительного периода, НПВС способствуют уменьшению дисфункции эндотелия, которая может обусловливать снижение СКФ у пациентов соСпА. Сохранение этого эффекта на протяжении времени может приводить к уменьшению риска сердечно-сосудистых событий.

Заключение

При динамическом наблюдении установлено, что у пациентов с СпА с исходно сохранной СКФ, принимающих НПВС длительно (не менее 2 лет), СКФ может существенно не меняться и оставаться более 90 мл/мин/1,73 м2. На фоне длительной терапии НПВС у некоторых пациентов с СпА возможно снижение СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 , однако тяжелого поражения почек не отмечено. При динамическом наблюдении установлено, что у пациентов, принимающих НПВС в прерывистом режиме, снижение СКФ встречается чаще, чем у пациентов, принимающих НПВС регулярно.