Введение

Распространенность хронической болезни почек (ХБП) во всем мире растет, достигая эпидемического уровня [1]. Поскольку этот рост сопровождается существенным увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ) и смертности, профилактика ХБП и ее вторичных осложнений приобретает все большее значение. Агрессивное управление известными факторами риска (ФР), такими как артериальная гипертензия (АГ), гипергликемия и альбуминурия, не привело к четкому снижению этой тенденции. Вышеизложенное обусловливает необходимость дальнейшего изучения новых ФР, поддающихся коррекции. Согласно современным представлениям, гипер- и гипофункция щитовидной железы (ЩЖ) может ассоциироваться с развитием кардиоренальных нарушений и приводить к существенному ухудшению прогноза этих пациентов [2, 3]. Важно отметить высокую распространенность болезней ЩЖ, в популяции достигающую 15–40% [4, 5]. В настоящее время определено большинство молекулярных и клеточных механизмов, связанных с сердечно-сосудистыми эффектами тиреоидных гормонов [6–8]. Имеются данные, подтверждающие связь дисфункции ЩЖ с прогрессированием ХБП [9, 10]. В наблюдательном исследовании D.E. Shin еt al., включившем пациентов с ХБП 2–4-й стадий и субклиническим гипотиреозом, субъекты, не получавшие лечения тиреоидными гормонами, показали более быстрое снижение функции почек по сравнению с пациентами, получавшими эту терапию [11]. Группой зарубежных авторов установлено, что у пациентов с дисфункцией ЩЖ, перенесших коронароангиографию и/или чрескожное коронарное вмешательство, повышена частота развития контраст-индуцированной нефропатии [12]. Таким образом, взаимосвязь ХБП и ЩЖ двунаправленная и в настоящее время активно привлекает внимание массы исследователей.

Эпидемиология ХБП у пациентов с патологией ЩЖ

Эпидемиологические данные доказывают роль гипертиреоза как ФР в возникновении и прогрессировании ХБП и ССЗ. Так, в 2019 г. опубликовано проспективное наблюдательное исследование, в котором установлено некоторое повышение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при наличии гипертиреоза [13]. В 2016 г. опубликованы результаты одного из наиболее крупных исследований оценки почечной функции у 5103 больных на фоне гипо- и гипертиреоза [14]. Авторы продемонстрировали, что более низкий уровень тиреотропного гормона (ТТГ) на фоне гипертиреоза ассоциировался с меньшим риском развития ХБП, в то время как при первичном гипотиреозе риск развития ХБП был взаимосвязан с повышением сывороточной концентрации ТТГ. Установлено, что первичный гипотиреоз может сопровождаться обратимым повышением уровня креатинина крови и снижением СКФ [13, 14]. Выявлена связь между степенью гипотиреоза и снижением СКФ у лиц с прогрессирующей ХБП и у пациентов с незначительно измененной функцией почек [15].

Определен более высокий риск смерти пациентов с заболеваниями почек при наличии гипотиреоза [16–18].

F. Alshammari еt al. оценили распространенность гипотиреоза среди больных ХБП в нефрологическом отделении госпиталя в Саудовской Аравии. Из 255 пациентов с ХБП (1–5-й стадий) у 43 был субклинический гипотиреоз и у 46 – явный гипотиреоз [19]. Частота гипотиреоза среди больных ХБП была высокой и увеличивалась пропорционально снижению СКФ [19]. Субклинический гипотиреоз был идентифицирован как сильный предиктор смертности от всех причин у пациентов с хроническим диализом и как ФР нефропатии и сердечно-сосудистых событий у больных сахарным диабетом 2 типа [20]. Установлено, что у пациентов с додиализными стадиями ХБП манифестный гипотиреоз встречается в 18–20% случаев, распространенность гипотиреоза увеличивается при снижении функции почек [21].

Большинство случаев почечной дисфункции при нарушении функции ЩЖ обратимо при коррекции тиреоидного статуса [22]. Так, R.M. Weerakkody еt al. описали клинические случаи, где пациенты с явным гипотиреозом, повышенным уровнем креатинина и протеинурией ответили на лечение левотироксином: уровни сывороточного креатинина и белка мочи вернулись к физиологическим уровням в течение 6 месяцев после начала терапии [23, 24]. По данным тех же авторов, тяжесть протеинурии была прямо пропорциональна уровням тиреоидных гормонов. Аналогичные данные были получены O. Bulur еt al. [25]. Они ретроспективно оценивали уровни T3, T4, ТТГ, креатинина и СКФ у пациентов с гипотиреозом, а затем повторно – в компенсированном эутиреоидном состоянии. Было показано, что уровни Т4 и СКФ увеличились, в то время как уровни креатинина и ТТГ значительно снизились после достижения эутиреоза. Корреляционный анализ показал, что уровни креатинина, ТТГ, СКФ достоверно коррелировали на обоих этапах исследования [25]. T. Sanai еt al. изучали функцию ЩЖ у пациентов с ХБП в Японии. Распространенность первичного гипотиреоза (ТТГ≥4,83 мЕД / л) при ХБП-1–2, ХБП-3–4 и ХБП-5 составила 9%, 20 и 56% соответственно. Тиреоглобулин (ТГ), являющийся маркером обратимого восстановления функции ЩЖ, был повышен (>30 нг/мл) у 67% пациентов с ХБП-5. После начала гемодиализа уровни ТТГ и ТГ в сыворотке стали ниже без заместительной терапии. Выявлена значительная корреляция между уровнями ТТГ и TГ в сыворотке у пациентов с ХБП-5 [26].

Имеются данные и о роли гиперфункции ЩЖ в развитии ХБП. Так, K. Wang еt al. провели кросс-секционное исследование с участием 10 859 пациентов, проходивших ежегодный регулярный медицинский осмотр в провинции Цзянсу с 2012 по 2013 г. Полученные данные свидетельствуют, что уровень ТТГ ассоциирован с СКФ, а повышенный уровень T4 связан с повышенным риском развития ХБП [27].

Современные представления о патогенезе развития ХБП при гипотиреозе

Снижение уровня гормонов ЩЖ сопровождается нарушением процессов метаболизма с последующим развитием изменений разной степени выраженности во всех органах и системах. При гипотиреозе наблюдается снижение почечного кровотока за счет уменьшения сердечного выброса (отрицательные хронотропный и инотропный эффекты), повышение периферического сосудистого сопротивления, внутрипочечная вазоконстрикция, снижение почечного ответа на вазодилататоры и уменьшение экспрессии ренальных вазодилататоров – эндотелиального фактора роста и инсулиноподобного фактора роста 1. Такие патологические изменения в структуре клубочков при гипотиреозе, как утолщение базальной мембраны клубочков и расширение мезангиального матрикса, способствуют снижению почечного кровотока [28]. Известно, что юкстагломерулярный аппарат почек (ЮГА) давление- и объемозависим. а при падении среднего артериального давления (АД) активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Поэтому, несмотря на вазодилатирующие эффекты гормонов ЩЖ, снижение общего периферического сопротивления (ОПСС) и постнагрузки, действие ренина, ангиотензина и альдостерона приводят к увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК), преднагрузки и, следовательно, к возрастанию сердечного выброса [29]. Несмотря на рост периферического сосудистого сопротивления на фоне гипотиреоза, среднее АД существенно не меняется. При этом систолическое давление на фоне снижения насосной функции сердца может уменьшаться, диастолическое – повышаться за счет гипоренинемии, вследствие чего пульсовое давление понижается [30]. Гипотиреоз вызывает гипонатриемию посредством снижения сердечного выброса, что приводит к компенсаторному повышению уровня антидиуретического гормона и снижению СКФ [31]. Это может вызывать задержку свободной воды и снижать экскрецию, уменьшая подачу воды в разбавляющий сегмент нефрона [32].

У половины (55%) пациентов с гипотиреозом СКФ обратимо снижается (примерно на 40%) [33]. Это связано с уменьшением чувствительности к β-адренергической стимуляции и высвобождению ренина, со снижением содержания ангиотензина II и нарушением активности РААС. В проксимальных канальцах наблюдается снижение абсорбции натрия, хлоридов и воды. Экспрессия базолатеральных хлоридных каналов понижается. Таким образом, снижение реабсорбции хлоридов приводит к увеличению их доставки на периферию, что служит триггером для тубулогломерулярной обратной связи, снижающей активность РААС. Это приводит к снижению СКФ. Тубулярная транспортная способность снижается, и активность Na/K-АТФазы уменьшается сначала в проксимальных канальцах, затем почти во всех сегментах нефрона [34]. Отмечается уменьшение реабсорбции натрия и бикарбоната, что приводит к нарушению кислотности мочи [33, 34]. Снижение тубулярной реабсорбционной способности приводит к невозможности поддерживать медуллярный гипертонус – основную движущую силу концентрирования мочи. Низкий медуллярный гипертонус при гипотиреозе приводит к нарушению концентрационной функции почек. Гипотиреоз вызывает обратимое повышение чувствительности собирательных протоков к вазопрессину (антидиуретический гормон – АДГ), что увеличивает реабсорбцию свободной воды. Вместе с тем при гипотиреозе повышение задержки воды не в состоянии максимально супрессировать АДГ. Гипотиреоз приводит к низкому сердечному выбросу, запускающему каротидные барорецепторы, в результате чего увеличивается неосмотическая секреция АДГ. Гипонатриемия при гипотиреозе обусловлена снижением СКФ, реабсорбцией натрия и относительным увеличением АДГ. Гипонатриемия среди пациентов с гипотиреозом, имеющих повышенный уровень креатинина, встречается в 2 раза чаще, чем у пациентов с нормальным уровнем креатинина сыворотки [35]. При гипотиреозе наблюдается обратимое снижение отношения почки/масса тела. При соответствующем лечении почечная масса почти удваивается. Гипотиреоз приводит к обратимому повышению уровня креатинина в сыворотке крови вследствие снижения СКФ [35, 22], а также возможной миопатии и рабдомиолизу в связи с внутримышечным метаболизмом гликогена и физиологическими изменениями митохондрий [35]. Серьезным подтверждением наличия внутриклубочковой гипертензии у больных манифестным гипотиреозом служит повышение суточной альбуминурии, которая рассматривается как ранний доклинический маркер гломерулопатий различного генеза. Причины развития микроальбуминурии при гипотиреозе, вероятно, заключаются в нарушении проницаемости базальной мембраны за счет процессов набухания и отека соединительной ткани, а также нарушения обмена фосфолипидов. Увеличение суточной альбуминурии также можно расценивать как проявление дисфункции эндотелия [36]. Снижением СКФ может объясняться уменьшение клиренса креатинина, выявленное в экспериментах на животных, данные нарушения могут быть обратимыми на фоне заместительной терапии тироксином. При гипотиреозе повышается преимущественно диастолическое артериальное давление. Показано, что у больных гипотиреозом АГ протекает в условиях низкого уровня сывороточного ренина и носит натрийзависимый характер [37]. Развитие ХБП при гипотиреозе связывают также с эндотелиальной дисфункцией и нарушением расслабления гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к росту ОПСС [36, 37], что негативно влияет на артериальную жесткость.

В ряде исследований показано улучшение характеристик сосудистой ригидности при применении тиреоидных гормонов у пациентов с субклиническим гипотиреозом без ССЗ, что свидетельствует об обратимости этого патологического процесса при нормализации тиреоидного статуса.

При манифестном гипотиреозе увеличивается риск атеросклеротического сосудистого повреждения, обусловленного гиперхолестеринемией и дислипидемией за счет активации синтеза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и аполипопротеина B [38]. В ряде исследований доказана связь гипотиреоза с атеросклерозом коронарных сосудов, кальцификацией аорты, а также инфарктом миокарда, повышенным риском развития хронической сердечной недостаточности, риском смерти от ишемической болезни сердца, а также от нарушений мозгового кровообращения [39].

Таким образом, почечная функция на фоне гипотиреоза ухудшается вторично вследствие гемодинамических нарушений: отрицательного инотропного эффекта на сердце, уменьшения объема циркулирующей крови, повышения ОПСС с развитием вазоконстрикции почечных сосудов, высокого уровня атерогенеза.

Взаимосвязь ХБП и гипертиреоза

При гиперфункции гормоны ЩЖ увеличивают сердечный выброс за счет положительного хронотропного и инотропного эффектов, а также снижения сосудистого сопротивления. Это косвенно способствует развитию почечной гиперфильтрации. Избыточный уровень тиреоидных гормонов приводит к увеличению активности базолатеральной Na/K-АТФазы, апикального Na/H-обменника и Na/Pi-ко-транспортера. Активация этих транспортеров увеличивает проксимальную реабсорбцию натрия и уменьшает экскрецию натрия с мочой, что сопровождается развитием АГ – одного из основных факторов риска развития и прогрессирования ХБП [40]. При гипертиреозе наблюдается повышенная β-адренергическая активность, сопровождаемая повышением плотности β-адренергических рецепторов в корковом слое почек, что приводит к стимуляции РААС. Т3 повышает экспрессию гена ренина. Гормоны ЩЖ повышают уровень ренина в плазме, ангиотензина II и ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке. Кроме того, наблюдается увеличение синтеза ангиотензиногена в печени и плотности его рецепторов. Все эти факторы повышают активность РААС. Эти процессы приводят к афферентной артериальной вазодилатации и эфферентной артериальной вазоконстрикции, как следствие – к повышению фильтрационного давления [28]. В исследовании I. Kuipers et al. определена повышенная продукция ренина и ангиотензиногена в сыворотке у животных, находящихся в состоянии тиреотоксикоза. При наличии гипертиреоза увеличение почечного кровотока приводит к внутрипочечной гипертензии, которая вызывает гиперфильтрацию за счет повышения фильтрационного давления в почках [41]. Повышенный энергетический метаболизм митохондрий при гипертиреозе способствует снижению регуляции фермента супероксиддисмутазы, что приводит к увеличению образования свободных радикалов и непосредственному повреждению почек [42]. Окислительный стресс также способствует развитию внутрипочечной гипертензии. Прямое повреждение почек и гиперфильтрация провоцируют протеинурию и снижение функции почек. Наблюдается увеличение эндотелиального продуцирования оксида азота (NO) синтазой оксида азота (NOS) в коре и мозговом слое почек. Этот процесс сопровождается снижением почечного вазоконстриктора эндотелина. В результате увеличение внутрипочечной вазодилатации и уменьшение вазоконстрикции повышают почечный кровоток. Возможно, повышение активности РААС и активация процессов окисления приводят к интенсификации почечного кровотока и увеличению СКФ [43]. Таким образом, при гипертиреозе увеличивается скорость кровотока, развивается гиперфильтрация и АГ, что, вероятно, может служить причиной развития почечной дисфункции [22].

Дополнительные ФР ХБП у пациентов с патологией ЩЖ

Гиперурикемия – еще один ФР ХБП. Тиреоидные гормоны изменяют метаболизм мочевой кислоты, приводя к снижению ее деградации либо повышению синтеза [44]. Исследования показали, что средний уровень мочевой кислоты в сыворотке крови в группе пациентов с патологией ЩЖ был достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Это предположение подтверждено исследованием M. Li et al., обнаруживших корреляцию между сывороточным ТТГ и компонентами метаболического синдрома, в т.ч. гиперурикемией [45].

Неблагоприятное влияние на функцию почек могут оказывать некоторые лекарственные препараты для лечения ЩЖ. Так, у пациентов, получавших ингибиторы тирозинкиназы по поводу злокачественных новообразований почек, значимо чаще развивается дисфункция ЩЖ [46]. В свою очередь прием ленватиниба при папиллярном раке ЩЖ инициирует развитие протеинурии и почечной дифункции [47].

Заключение

Таким образом, нарушение функции ЩЖ оказывает значительное влияние не только на состояние сердечно-сосудистой системы и почек. Как гипотиреоз, так и гипертиреоз связаны с дислипидемией, гиперурикемией, эндотелиальной дисфункцией, АГ и ускоренным атеросклерозом, являющимися основным фактором риска ХБП. Ранняя диагностика тиреоидных и ренальных нарушений путем регулярного скрининга и их своевременная коррекция чрезвычайно важны для снижения бремени хронических неинфекционных заболеваний.