В настоящее время для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) доступна масса пероральных сахароснижающих препаратов (ПСП) с различными механизмами действия [1]. Несмотря на высокую эффективность ПСП в отношении нормализации гликемии, у значительной доли пациентов с СД2 развиваются хронические осложнения, среди которых наиболее неблагоприятным прогнозом обладают диабетическая нефропатия и сердечно-сосудистые осложнения [2]. В связи с этим все современные препараты для лечения СД2 исследуются на предмет их нефро- и кардиопротективных свойств [3]. За последние годы было получено много принципиально новых данных о плейотропных эффектах представителей одного из последних классов ПСП – ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) [4].

Основной вклад почек в регуляцию углеводного обмена обусловлен процессами почечной реабсорбции глюкозы.

В норме через почки фильтруется около 180 г глюкозы в сутки [5]. Реабсорбция глюкозы из просвета почечного канальца обеспечивается белками-переносчиками семейства SGLT (натрий-глюкозные котранспортеры), осуществляющими активный транспорт глюкозы, сопряженный с натрием, внутрь клетки канальца. Далее белки – переносчики семейства GLUT, расположенные на базолатеральной мембране, пассивно транспортируют глюкозу из клетки в интерстициальное пространство по ее концентрационному градиенту [6]. Почти 90% глюкозы реабсорбируется в S1-сегменте проксимального извитого почечного канальца при участии транспортеров SGLT2, обладающих низкой аффинностью, но очень высокой емкостью. Еще около 10% глюкозы всасываются дистальнее – в S3-сегменте канальца с помощью транспортеров SGLT1, которые, напротив, характеризуются высокой аффинностью, но низкой емкостью.

Совокупность последовательных эффектов этих транспортеров обеспечивает достижение аглюкозурии здоровыми людьми. Почки являются основным местом локализации SGLT2-транспортеров. Наличие мутации в гене SLC5A2, кодирующем эти транспортеры, приводит к развитию наследственного заболевания, встречающегося с частотой до 0,3% в популяции – семейной почечной глюкозурии [7]. При семейной почечной глюкозурии в отсутствие нарушений углеводного обмена и признаков тубулярной дисфункции наблюдается постоянная глюкозурия, которая может превышать 100 мг/сут. У большинства больных заболевание протекает без выраженной клинической симптоматики, а почечная функция не страдает. Установлено, что одним из механизмов регуляции экспрессии SGLT2 является аутокринный: провоспалительные цитокины (интерлейкин-6 и фактор некроза опухолей α), продуцируемые клетками почечного эпителия, способны повышать экспрессию SGLT2 тем же типом клеток [8].

В другом исследовании, проведенном с использованием клеток проксимальных канальцев почек человека, продемонстрировано, что up-регуляция SGLT2 происходит не непосредственно под действием повышенных концентраций глюкозы, а в результате воздействия на эти клетки трансформирующего фактора роста β, гиперпродукция которого характерна для диабетического поражения почек [9].

В массе исследований показано, что ингибирование SGLT2 приводит к широкому спектру потенциально благоприятных при СД2 физиологических сдвигов. Ниже на основе анализа результатов ключевых экспериментальных и клинических исследований последних лет обсуждаются отдельные аспекты нефропротективного действия ингибиторов SGLT2.

В первых экспериментальных исследованиях, направленных на изучение нефропротективных свойств ингибирования натрий-глюкозного котранспортера, использовался флоризин – конкурентный ингибитор SGLT1 и SGLT2 природного происхождения, не пригодный к использованию в клинической практике в связи с наличием у него выраженных побочных эффектов [10].

В большинстве исследований, проведенных на различных генетических и негенетических моделях диабетического поражения почек с использованием современных синтетических ингибиторов SGLT2 (эмпаглифлозин, дапаглифлозин, лусеоглифлозин, тофоглифлозин), было также подтверждено наличие у данной фармакологической группы выраженных нефропротективных свойств. На мышах линии BTBR ob/ob показано, что применение эмпаглифлозина ассоциировано со снижением уровня альбуминурии и экспрессии маркеров воспаления, уменьшением гипертрофии клубочков и экспансии мезангиального матрикса, однако при введении этим лабораторным животным ангиотензина II сохранялся только антиальбуминурический эффект [11].

По данным A. Ojimaetal (2015), применение эмпаглифлозина в отношении крыс со стрептозотоцин-индуцированным СД приводило к уменьшению экспрессии рецептора конечных продуктов гликирования, а также к снижению экскреции с мочой маркера оксидативного стресса 8-OH-дезоксигуанозина и маркера канальцевого повреждения L-FABP (печеночной формы белка, связывающего жирные кислоты). При этом в данном исследовании сравнительно небольшой продолжительности (4 недели) не наблюдалось антиальбуминурического эффекта ингибирования SGLT2 [12].

Другой ингибитор SGLT2, дапаглифлозин, в исследовании, проведенном с использованием мышей линии db/db, также продемонстрировал выраженные нефропротективные свойства. В частности, было отмечено уменьшение инфильтрации почек макрофагами, подавление мезангиальной экспансии и интерстициального фиброза, снижение альбуминурии. При этом показатели клиренса креатинина и артериального давления не претерпели значимых изменений [13].

В исследовании T. Hatanakaetal на мышах линии Акита (модель СД 1 типа) проведено сравнение эффектов терапии дапаглифлозином и инсулинотерапии. После 12 недель лечения не наблюдалось значимых межгрупповых различий по уровню гликемии, гликированного гемоглобина, массе тела и артериальному давлению, однако диурез и потребление жидкости были выше в группе, получавшей ингибитор SGLT2. У мышей, получавших дапаглифлозин, морфологические изменения почек (инфильтрация макрофагами, интерстициальный фиброз) были менее выраженными, чем у животных, находившихся на инсулинотерапии. При изучении культуры клеток проксимальных канальцев продемонстрировано также уменьшение выраженности оксидативного стресса под действием дапаглифлозина [14].

Еще одно сравнительное исследование, сопоставившее нефропротективные эффекты тофоглифлозина и лозартана, проведено на мышах линии db/db. В работе показано, что как тофоглифлозин, так и лозартан способны снижать уровень альбуминурии на 50–70%, однако только ингибитор SGLT2 уменьшал выраженность гипертрофии клубочков [15].

Большинство исследователей сходятся во мнении, что снижение уровня альбуминурии в экспериментальных исследованиях наблюдается при использовании высоких доз ингибиторов SGLT2, тогда как другие эффекты (противофибротический, противовоспалительный, торможение оксидативного стресса) проявляются в более широком диапазоне доз [16].

В сравнительном исследовании, проведенном с использованием негенетической модели крыс с инсулинорезистентностью на фоне высокожирового питания, показано, что ингибитор SGLT2 дапаглифлозин обладает более выраженным нефропротективным потенциалом, чем метформин [17].

Изучение комбинированной нефропротективной терапии на модели стрептозотоцин-индуцированного СД у соль-чувствительных крыс (линии Dahl S) показало, что применение ингибитора SGLT2 лусеоглифлозина в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) лизиноприлом ассоциировано с более выраженными благоприятными эффектами (антигипертензивное действие, уменьшение почечной гиперфильтрации и протеинурии), чем назначение любого из этих препаратов в отдельности [18].

В исследовании L. Lietal. (2018) было продемонстрировано, что ингибирование SGLT2 у крыс, перенесших субтотальную нефрэктомию (без СД), не приводит к внутрипочечной и системной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что, по данным ряда исследователей, может быть побочным эффектом данного фармакологического воздействия в случае развития гипонатриемии на фоне выраженной почечной патологии [19].

В другом исследовании показано, что применение дапаглифлозина у крыс, перенесших субтотальную нефрэктомию, не ассоциировано с уменьшением экспрессии в почках профибротических цитокинов и замедлением прогрессирования нефросклероза [20]. При менее значительном уменьшении объема функционирующей почечной ткани на фоне СД нефропротективные свойства ингибиторов SGLT2 сохраняются, что было продемонстрировано на мышах с СД2 линии KK/Ay, подвергшихся односторонней нефрэктомии [21].

В работе, изучавшей эффекты ингибирования SGLT2 у животных с хронической болезнью почек, индуцированной диетой, содержащей избыточное количество оксалатов, дапаглифлозин не продемонстрировал благоприятных почечных эффектов.

Таким образом, наличие у препаратов данного класса нефропротективных свойств при недиабетическом поражении почек и их практическая значимость в настоящее время вызывают сомнения [22].

Тем не менее экспериментально подтверждено наличие у ингибиторов SGLT2 нефропротективных свойств, опосредованных их влиянием на экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1). Соответствующие данные были получены на модели ишемии-реперфузии почек у мышей [23]. Другие авторы показали, что в условиях гипоксии экспрессия SGLT1 и SGLT2 клетками эпителия канальцев снижается [24].

Менее изучен вопрос возможных органопротективных, в частности нефропротективных, эффектов, связанных с накоплением продуктов кетогенеза, который активируется на фоне ингибирования SGLT2.

В экспериментальном исследовании, проведенном T. Shimazu et al., показано, что введение мышам одного из таких метаболитов, β-гидроксибутирата, ассоциировано со снижением экспрессии в почках маркеров оксидативного стресса и перекисного окисления липидов после внутривенной инъекции параквата [25].

Одним из наиболее крупных клинических исследований, в которых изучались нефропротективные свойства ингибиторов SGLT2, является исследование EMPA-REG OUTCOME. В данном исследовании нефропротективное действие эмпаглифлозина проявлялось не только при применении его в максимальной дозе 25 мг/сут, но и при использовании дозы 10 мг/сут. Добавление эмпаглифлозина к стандартной терапии (около 80% больных получали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) было ассоциировано со снижением риска прогрессирования нефропатии с развитием макроальбуминурии на 38%, удвоения сывороточного уровня креатинина на 44%, начала заместительной почечной терапии на 55%. В то же время терапия ингибитором SGLT2 не приводила к снижению вероятности развития у пациентов микроальбуминурии, что было распространенным событием как в основной группе, так и в группе, получавшей плацебо (51,5 и 51,2% соответственно).

Помимо очевидных механизмов кардио- и нефропротективного действий эмпаглифлозина, ярко продемонстрированного в EMPA-REG OUTCOME, в научной литературе обсуждается возможное клиническое значение усиления кетогенеза и роли соответствующих энергетических субстратов [26].

В исследовании CANVAS изучено влияние ингибитора SGLT2 канаглифлозина на сердечно-сосудистые и почечные исходы при СД2. Результаты исследования показали, что добавление канаглифлозина к стандартной терапии ассоциировано со снижением на 47% риска достижения комбинированной конечной точки, включившей устойчивое повышение концентрации сывороточного креатинина в 2 раза, развитие терминальной стадии хронической болезни почек и смерть от почечных причин. В группе, получавшей плацебо, средняя величина ежегодного снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) была на 1,2 мл/мин/1,73 м2 больше. Среднее значение отношения альбумин/креатинин мочи в группе пациентов, получавших канаглифлозин, было ниже на 18% [27].

В исследовании DECLARE-TIMI 58 применение пациентами с СД2 дапаглифлозина в дополнение к стандартной терапии было ассоциировано со снижением на 24% риска достижения комбинированной конечной точки, включившей устойчивое снижение СКФ не менее чем на 40% до уровня ниже 60 мл/мин/1,73 м2, развитие терминальной стадии хронической болезни почек и смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин [28].

Нефропротективное действие ингибиторов SGLT2 при СД2 считается класс-эффектом, что косвенно подтверждается как результатами вышеописанных исследований, так и некоторыми вторичными анализами [29]. Данных о соотношении нефропротективных эффектов различных представителей этой фармакологической группы мало, и получены они были преимущественно с помощью непрямых сравнений. В крупном мета-анализе, обобщавшем результаты лечения более 39 тыс. пациентов из 58 исследований, косвенным образом подтверждено превосходство эмпаглифлозина. У пациентов на терапии дапаглифлозином, по результатам данной работы, относительный риск неблагоприятных почечных исходов был выше, чем у больных, принимавших плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин оказался единственным ингибитором SGLT2, способным снижать риск развития острого повреждения почек по сравнению с плацебо [30].

В работе D.Z. Cherneyetal при применении эмпаглифлозина пациентами с СД1, имеющими почечную гиперфильтрацию, наблюдалось уменьшение сывороточной концентрации оксида азота, увеличение сопротивления почечных сосудов, снижение эффективного почечного плазмотока и СКФ. Данные изменения регистрировались в условиях как гипер-, так и нормогликемии. В то же время эти параметры значимо не изменялись при применении эмпаглифлозина пациентами с СД1 и нормальными значениями СКФ [31].

Вторичный анализ результатов данного исследования с расчетом показателей внутрипочечной гемодинамики по методу D.M. Gomez [32] показал, что у пациентов с гиперфильтрацией даже при нормальном системном артериальном давлении и нормоальбуминурии наблюдалась внутриклубочковая гипертензия, которая уменьшалась на фоне терапии эмпаглифлозином за счет изменения сопротивления афферентных почечных сосудов [33].

При проведении анализа влияния ингибитора SGLT2 дапаглифлозина на экскрецию маркеров воспаления и повреждения канальцев почек установлена способность данного препарата уменьшать выделение с мочой молекулы повреждения почек KIM-1 и интерлейкина-6. В то же время экскреция других маркеров (моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, нейтрофильного желатиназо-ассоциированного липокалина и печеночной формы белка, связывающего жирные кислоты) не изменялась [34].

Большое внимание исследователи уделяют изучению эффективности и безопасности ингибиторов SGLT2 для пациентов, имеющих хроническую болезнь почек со снижением СКФ. В исследовании EMPA-REG OUTCOME были продемонстрированы благоприятные почечные эффекты эмпаглифлозина при СД2 как в группе пациентов с СКФ≥60 мл/мин/1,73 м2, так и у пациентов с СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2. В исследовании DERIVE оценивались эффективность и безопасность дапаглифлозина для пациентов с СД2 и хронической болезнью почек 3а-стадии.

Применение дапаглифлозина в этой группе больных было ассоциировано со статистически значимым снижением гликированного гемоглобина, индекса массы тела и систолического артериального давления без повышения риска неблагоприятных событий [35].

В мета-анализе, включившем результаты 11 клинических исследований, показано, что влияние дапаглифлозина на гематокрит, массу тела и систолическое артериальное давление не зависит от исходных значений СКФ. Кроме того, более выраженное снижение уровня альбуминурии происходит у пациентов с наиболее низкой СКФ [36].

Значительный интерес представляет изучение нефропротективных эффектов комбинированной терапии, включающей ингибиторы SGLT2. В настоящее время проводится исследование RACELINES, направленное на изучение почечных эффектов комбинации эмпаглифлозина и ингибитора дипептидилпептидазы-4 линаглиптина. Дизайн исследования предполагает добавление к терапии метформином в первой группе эмпаглифлозина на 8 недель с последующим переходом на комбинацию эмпаглифлозин+линаглиптин, во второй группе – линаглиптина на 8 недель с последующим переходом на комбинацию эмпаглифлозин+линаглиптин, в контрольной группе – гликлазида с последующим увеличением его дозы через 8 недель. По результатам планируется оценить влияние эмпаглифлозина и линаглиптина на СКФ, экскрецию альбумина и электролитов, pH мочи, индекс массы тела, функцию β-клеток поджелудочной железы и биохимические показатели [37].

Заключение

Таким образом, для ингибиторов SGLT2 характерно наличие многокомпонентного нефропротективного действия, которое подтверждается результатами как экспериментальных, так и клинических исследований.

Почечные эффекты представителей данной фармакологической группы имеют точки соприкосновения с большим количеством звеньев патогенеза диабетической нефропатии, в связи с чем нефропротективный потенциал ингибиторов SGLT2 максимально реализуется в условиях наличия СД и остается не вполне ясным в случае другой патологии почек. В настоящее время наибольшую научную и практическую значимость представляет изучение сравнительной эффективности различных ингибиторов SGLT2 в отношении нефропротекции, а также возможностей персонализации лечения и комбинированной фармакотерапии.