Симпозиум был посвящен современным подходам к решению важной задачи предупреждения прогрессирования почечной недостаточности и развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), обоснованию диетических подходов к комплексу лечебных мероприятий.

В настоящее время около 850 млн человек в мире страдают различными заболеваниями почек. Почти каждый десятый взрослый страдает ХБП, которая в большинстве случаев прогрессирует, приводя к инвалидизации и смерти больных. Глобальное бремя ХБП растет, и прогнозируется, что к 2040 г. ХБП станет 5-й наиболее частой причиной сокращения продолжительности жизни во всем мире. ХБП прогрессирует до терминальной стадии болезни почек, когда для поддержания жизни требуется проведение дорогостоящих методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) – диализа и трансплантации почки. Многие пациенты даже не доживают до периода ЗПТ, погибая от сердечно-сосудистых и других осложнений. Ежегодно число таких пациентов повсеместно растет.

Начало спасительной диализной терапии, тем не менее, драматическим образом изменяет жизнь пациентов с ХБП, существенным образом снижая ее качество. При этом развивающиеся у пациентов на поздних стадиях ХБП нарушения в системе регуляции работы различных органов и систем остаются причиной тяжелых осложнений и смерти.

В связи с этим задача замедления прогрессирования ХБП, которая всегда считалась важнейшей для нефрологов, сегодня все больше становится актуальной и для врачей разных специальностей – терапевтов, кардиологов, эндокринологов и др. [1].

Научная программа симпозиума включила четыре доклада ведущих специалистов – нефрологов стран Азии, Европы и США, в которых были представлены результаты научных исследований последних лет, отражающих роль малобелковой диеты (МБД) в сочетании с назначением препарата кетоаналогов незаменимых аминокислот (КА) – Кетостерил® для торможения прогрессирования, отдаления начала диализной терапии и повышения выживаемости пациентов с ХБП.

Программным выступлением на симпозиуме стал доклад на тему «Персонализированный подход при ХБП & Новые клинические рекомендации по питанию больных ХБП KDOQI» Анжелы Ванг (Angela Yee-Moon Wang), профессора Университета Гонконга, действующего президента Международного общества по питанию и метаболизму при заболеваниях почек (ISRNM) и соавтора обновленных Рекомендаций по питанию при ХБП KDOQI, 2020.

За последние годы показано, что применение МБД с назначением КА обеспечивает достижение важных целей терапии ХБП: замедления прогрессирования заболевания, отсрочки начала диализа и продления жизни без диализа с высоким качеством, сохранения остаточной функции почек, в т.ч. благодаря возможности проведения инкрементального диализа, уменьшения уремической интоксикации, предупреждения развития белково-энергетической недостаточности (БЭН), сохранения работы сердечно-сосудистой системы за счет модификации факторов риска. Это позволило включить МБД и строгую малобелковую диету (СМБД) с назначением препаратов КА в принятые в сентябре 2020 г. Клинические рекомендации по питанию при ХБП KDOQI в качестве терапии, обеспечивающей снижение развития терминальной почечной недостаточности и смерти больных недиабетической ХБП с самым высоким уровнем доказательности 1А [2].

Как продемонстрировали результаты исследований различных когорт пациентов на диализе, самая высокая летальность обычно отмечается в первые полгода после перехода на диализ [3].

Аналогичные результаты были получены в исследованиях когорт CRIC (n=3933) и AASK (n=1067) при наблюдении пациентов, у которых скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижалась с 30 до 10 мл/мин. По мере прогрессирования ХБП отмечалось увеличение летальности [4].

Рост летальности пациентов с ХБП был также напрямую связан со снижением массы тела при развитии БЭН. При снижении массы тела на 5% риск смерти увеличивался на 50% [4].

Известно, что для пациентов с ХБП на поздних стадиях заболевания кроме обычных могут быть и другие сценарии. Часть из них до конца жизни никогда не начинает диализа, другая часть пациентов могут поздно начинать диализную терапию. Это во многом связано с наличием коморбидных состояний у пациентов с ХБП. Безусловно, это влияет на исходы заболевания и стоимость лечения. В связи с этим представляется очень важным персонифицированный подход к ведению пациентов с ХБП на поздних стадиях [5].

В процессе диализной терапии существует ряд метаболических факторов, способствующих развитию БЭН (табл. 1) и началу диализной терапии в течение 1–2 лет.

Метаболический стресс также может повышать риски избыточного выделения белка с мочой у этих пациентов.

При проведении диетотерапии пациентов с ХБП необходимо определять персонализированные цели для каждого пациента (табл. 2) и сроки направления на диализ.

В 2019 г. KDIGO организовала конференцию, посвященную противоречиям по вопросам начала диализа, модальности и режимов диализной терапии. В принятом экспертами KDIGO заключении подчеркивается, что агрессивная медикаментозная терапия на поздних стадиях ХБП является оправданным вмешательством до перевода пациента на хронический диализ. KDIGO рекомендует индивидуальный подход к выбору времени начала диализа [5].

МБД, внедренные в клиническую практику в 1960-е гг., доказали высокую эффективность с точки зрения замедления прогрессирования ХБП и стали неотъемлемой частью стратегии нефропротекции. Применение МБД позволяет уменьшать интрагломерулярную гиперфильтрацию/гипертензию благодаря дилатации отводящей артериолы, а также снижению пролиферации мезангиальных клеток, интраренального воспаления, повышения уровня фактора KLF-15 (Kruppel-like Factor 15), подавляющего развитие фиброза в почках. Все это позволяет замедлить развитие альбуминурии, гломерулосклероза и, соответственно, прогрессирования ХБП.

Кокрановский мета-анализ результатов клинических исследований диетических вмешательств при ХБП убедительно доказал преимущества применения строгой малобелковой диеты в сочетании с назначением кетоаналогов незаменимых аминокислот (СМБД+КА) по сравнению со стандартной МБД и свободной диетой, обеспечивая снижение неблагоприятных исходов ХБП на 36% [6].

В недавно выполненном проф. Л. Гарнеатой (L. Garneata) и cоавт. крупном РКИ были продемонстрированы преимущества применения СМБД в сочетании с назначением препарата кетоаналогов незаменимых аминокислот Кетостерила в течение 15 месяцев по сравнению с группой, получавших стандартную МБД. Потребность в начале диализной терапии в группе пациентов, получавших Кетостерил, была впечатляюще (в 3 раза) меньше по сравнению с контрольной группой [7].

В числе доказанных сегодня нефропротективных эффектов СМБД+КА следует также отметить предупреждение и коррекцию минерально-костных нарушений при ХБП, контроль артериального давления, уменьшение проявлений уремической интоксикации, метаболического ацидоза, системного воспаления и окислительного стресса [8].

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований стали основой для включения в обновленные Клинические рекомендации по питанию при ХБП 2020 г. применение метаболически стабильными пациентами с ХБП (3–5-я ст.) без сахарного диабета МБД (0,55–0,6 г белка/кг массы тела/сут.) и СМБД (0,28–0,43 г белка/кг массы тела/сут.) в сочетании с кетоаналогами незаменимых аминокислот с целью снижения риска терминальной ХБП и смерти с указанием самого высокого уровня доказательности 1А, а также повышения качества их жизни (2С).

Для пациентов с ХБП (3–5-й ст.) и сахарным диабетом сохраняется рекомендация по потреблению белка в количестве 0,6–0,8 г белка/кг массы тела/сут.

При этом для пациентов с ХБП (1–5Д-ст.) рекомендовано потребление энергии на уровне 25–35 ккал /кг массы тела/сут. [2].

Для обеспечения хорошей приверженности пациентов с ХБП и повышения эффективности назначенной диетотерапии следует придерживаться следующих принципов практического применения МБД и СМБД+КА (табл. 3) [9].

Профессор Гарвардского университета (Бостон, США) Сахир Калим (Sahir Kalim) в своем докладе «Уровни мочевины и карбамилирование: положительные эффекты малобелковой диеты» представил современные данные о значении уремической интоксикации в развитии осложнения ХБП – карбамилирования белков, которое сегодня рассматривается в качестве универсального механизма прогрессирования кардиоренального континуума за счет стимуляции процессов эндотелиальной дисфункции, системного воспаления и фиброза. За счет антиуремического действия применение препаратов кетоаналогов аминокислот подавляет развитие карбамилирования белков, что представляется сегодня важнейшим механизмом их нефро- и кардиопротективного действия.

В докладе представлена концепция карбамилирования белков. Процессы карбамилирования можно представить как посттрансляционные модификации белка, аналогичные процессам гликирования при диабете. Единственное различие состоит в том, что вместо глюкозы в процессах участвует мочевина, уровень которой существенно повышается при ХБП, что приводит к повышению скорости карбамилирования. Мочевина в организме самопроизвольно диссоциирует на ионы аммония и цианат, который быстро превращается в изоциановую кислоту, являющуюся реактивным электрофилом с высоким сродством к нуклеофильным группам, таким как первичные амины [10].

Карбамилирование белков – это неферментативная химическая реакция, которая представляет собой ковалентное связывание изоциановой кислоты с функциональными группами многих аминокислот. В результате карбамилирования происходит стабильное необратимое изменение структуры белков, также приводящее к изменению их функций и, соответственно, к развитию молекулярной и клеточной дисфункции.

Установлено, что вследствие карбамилирования у пациентов с ХБП происходит активация мезангиальных клеток клубочков, активируются процессы фиброза, стимулируется выработка коллагена. Кроме того, карбамилирование индуцирует развитие атеросклероза, кальцификации сосудов и тромбоза [10].

В последние годы предпринимаются попытки оценки влияния интенсивности карбамилирования на исходы у пациентов с ХБП. В одном из таких исследований CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort), проведенном в США на основе довольно большой когорты, включившей более 3000 пациентов с периодом наблюдения в несколько лет, изучались специфические маркеры прогрессирования ХБП и факторы риска поражения сердечно-сосудистой системы. В ходе исследования установлена достоверная прямая корреляция между скоростью карбамилирования альбумина (основной маркер интенсивности карбамилирования, подобно гликированному гемоглобину при сахарном диабете) и скоростью прогрессирования ХБП. При этом скорость карбамилирования была независимой от скорости клубочковой фильтрации и уровня протеинурии прогностическим фактором прогрессирования ХБП [11].

Исходя из представления о том, что уровни мочевины находятся в равновесии с уровнями цианата, воздействия, направленные на снижение уровня мочевины, представляются эффективным вмешательством для снижения скорости карбамилирования и, соответственно, замедления прогрессирования ХБП.

Кроме того, процессам карбамилирования подвергаются не только белки, но и свободные аминокислоты, поэтому введение свободных аминокислот обеспечивает снижение интенсивности карбамилирования.

Как показали результаты многочисленных исследований, назначение СМБД+КА является эффективным методом снижения уровня мочевины у пациентов с ХБП при одновременном повышении обеспечения аминокислотами. Это означает, что применение СМБД+КА может быть эффективным методом снижения карбамилирования, что в свою очередь является важным компонентом нефро-кардиопротективного действия данного метода терапии пациентов с ХБП.

Определенный интерес в связи с этим вызывают опубликованные недавно результаты исследования итальянских нефрологов, которые изучали влияние диет на процессы карбамилирования [12].

В перекрестном дизайне пациентов с ХБП переводили со свободной диеты на «средиземноморскую» или СМБД+КА в течение трехмесячных периодов наблюдения для каждого варианта диетического вмешательства и оценивали скорость карбамилирования. Ожидаемо, самая высокая скорость карбамилирования была при свободной диете, достоверно снижалась при «средиземноморской» , и была минимальной при назначении СМБД+КА. Таким образом, концепция возможности снижения скорости карбамилировния на фоне применения СМБД+КА получила свое подтверждение.

В ближайшее время следует ожидать анализа результатов снижения нагрузки карбамилирования при назначении СМБД+КА с точки зрения влияния на твердые конечные точки у пациентов с ХБП.

Выводы.

• Карбамилирование белков следует считать постоянным фактором риска неблагоприятных исходов у пациентов как с ТХБП, так и на додиализных стадиях заболевания.
• Карбамилирование белков является не зависимым от СКФ/протеинурии прогностическим фактором прогрессирования ХБП.
• Высокий уровень мочевины и низкий уровень свободных аминокислот в сыворотке крови коррелируют с нагрузкой карбамилирования.
• Применение СМБД+КА обеспечивает снижение карбамилирования белка у пациентов с ХБП.

Профессор Павина Сусантитафонг (Paweena Susantitaphong) (Бангкок, Таиланд) изложила в своем выступлении «Время на нашей стороне – замедление прогрессирования ХБП: результаты систематического обзора» данные многочисленных когортных исследований и мета-анализов, посвященных изучению кардио-нефропротективных эффектов МБД с назначением препаратов КА.

Результаты исследований, в которых изучалось влияние различных вариантов диет на СКФ и скорость прогрессирование ХБП, показали, что применение МБД+КА существенным образом замедляет снижение выделительной функции почек и развитие протеинурии, в отличие от популярных сегодня высокобелковых диет, которые даже в популяции без ХБП достоверно снижают показатели СКФ, а также повышают индекс альбуминурии вследствие провоцирования внутриклубочковой гипертензии/гиперфильтрации [13].

Важным компонентом их нефропротективных эффектов является синергизм препаратов КА с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина в подавлении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Установлено, что МБД+КА и ингибиторы РААС замедляют прогрессирование ХБП и уменьшают протеинурию. Активность РААС способствует повышению артериального давления, задержке жидкости и положительному балансу натрия, а также повреждению почек за счет повышения интрагломерулярного давления и синтеза профибротических молекул, таких как трансформирующий фактор роста β.

Было доказано, что МБД+КА уменьшает гиперфильтрацию клубочков и образование уремических токсинов, а также бремя кислотной нагрузки, фосфатами и натрием.

В экспериментальных моделях ХБП достигнуто значительное снижение протеинурии и гломерулосклероза при сочетании ингибиторов РААС и МБД+КА. Установленные потенциальные механизмы действия и аддитивной эффективности ингибиторов РААС и МБД+КА при ХБП связаны с влиянием на уровни фосфатов, продукцию уремических токсинов, кислотную нагрузку и потребление натрия. Результатом такого синергизма является замедление прогрессирования ХБП и отдаление сроков начала диализной терапии [14].

В докладе были также представлены данные мета-анализа различных публикаций в базах данных PubMed, Scopus, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov и других изданиях с января 1960 по май 2018 г., где проводился поиск рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых изучалось влияние МБД, включая вегетарианский и смешанный типы белка в сочетании с назначением КА, на почечные конечные и суррогатные точки, включая изменения рСКФ, протеинурию, нутритивный статус и минерально-костные нарушения (МКН) при ХБП [14].

Результаты обзора: 1459 пациентов, включенных в 17 РКИ, были включены в мета-анализ. Применение МБД+КА значимо сохраняло рСКФ, снижало протеинурию, показатели уремической интоксикации, уровни сывороточных фосфатов, паратиреоидного гормона (ПТГ) и холестерина, систолическое и диастолическое артериальное давление. По данным подгруппового анализа, СМБД+КА достоверно превосходила МБД+КА в замедлении снижения рСКФ. Только при назначении СМБД+КА значительно улучшались показатели сывороточного ПТГ, систолического и диастолического АД, в то время как оба режима значительно снижали уровень фосфатов в сыворотке крови. Только при применении МБД+КА значительно повышались уровни сывороточного альбумина и кальция [14].

Выводы. На сегодняшний день имеется хорошая доказательная база в отношении положения, согласно которому применение МБД и СМБД +КА может эффективно улучшать почечные конечные точки у пациентов с ХБП, включая сохранение рСКФ, снижение протеинурии, АД и коррекцию МКН-ХБП без снижения нутритивного статуса. При этом применение КА позволяет приносить больше пользы с точки зрения влияния на показатели АД, питательный статус и проявления МКН-ХБП.

Материалы доклада профессора Лилианы Гарнеата (Liliana Garneata) (Бухарест, Румыния) «Держать все под контролем: результаты долгосрочного наблюдения за пациентами с диабетической и недиабетической ХБП».

Лечение пациентов с ХБП на поздних стадиях остается сложнейшей задачей для нефрологов и требует от нас максимального контроля над проявлениями заболевания. Несколько нерешенных вопросов существует в отношении применения МБД+КА для лечения пациентов с ХБП.

Нерешенным остается вопрос целесообразности применения данного метода лечения в популяции пациентов с диабетической болезнью почек (ДБП). В отношении эффективности и безопасности применения МБД+КА для лечения ДБП существуют противоречивые мнения. В то же время в последние годы появляется все больше публикаций, в которых представляются преимущества МБД+КА для данной категории пациентов с ХБП.

Положительные результаты этих исследований свидетельствуют о высоком антипротеинурическом эффекте МБД+КА при лечении пациентов с ДБП. В то же время сегодня недостаточно данных о влиянии МБД+КА на твердые конечные точки у пациентов с ДБП [15, 16].

Профессор Л. Гарнеата представила собственные результаты самого крупного и продолжительного после MDRD рандомизированного клинического исследования по оценке эффективности и безопасности СМБД+КА [7].

Первичной конечной точкой исследования было начало диализа или 50-процентное снижение рСКФ от начальной. 207 па­циентов с ХБП были рандомизированы на 2 группы: группа 1 – больные, получавшие СМБД в сочетании с КА (0,3 г/кг растительного белка и 1 табл./5 кг веса Кетостерила в сутки), или группа 2 – больные, продолжавшие получать стандартную МБД (0,6 г/кг белка в сутки) в течение 15 месяцев.

Начало диализной терапии в конце исследования требовалось в 3 раза меньшему числу пациентов группы СМБД+КА (11 по сравнению с 30% в группе с стандартной МБД; р<0,001). Скорректированный показатель числа больных, нуждавшихся в лечении – ЧБНЛ (NNT) (доверительный интервал – 95%), чтобы избежать достижения комбинированной первичной конечной точки в соответствии с протоколом анализа, составил 4,4 для пациентов с СКФ 30 мл/мин на 1,73 м2, но он снижался до 2,7 для пациентов с СКФ 20 мл/мин на 1,73 м2.

Протеинурия у больных, получавших препараты КА в этом исследовании, снижалась на 70%.

Показатели фосфорно-кальциевого обмена улучшались только в группе пациентов, получавших Кетостерил®. Исходно в данной группе наблюдались более низкие уровни кальция, но более высокие фосфатов сыворотки крови. В то время как в конце исследования концентрации сывороточного кальция повышались, а сывороточных фосфатов снижались.

Применение СМБД+КА обеспечивало улучшение контроля АД при снижении потребности в препаратах – ингибиторах РААС. Противоположные вариации отмечены в контрольной группе стандартной МБД. При этом, несмотря на то что потребность в кальцийсодержащих фосфат-связывающих препаратах была одинаковой в обеих группах, дозы препаратов кальция были ниже в группе получавших КА.

Кроме того, необходимость назначения витамина D3 в конце исследования была выше в контрольной группе (54 против 22%; р=0,004). Таким образом, СМБД+КА у пациентов с ХБП эффективно задерживает начало диализа, возможно, замедляя скорость прогрессирования почечной недостаточности и определенно за счет снижения уремической симптоматики является доступным, безопасным и эффективным подходом с позиции кардионефропротекции, обеспечивающим коррекцию артериальной гипертонии, снижение протеинурии, сохранение уровня гемоглобина, профилактику нарушений белкового и фосфорно-кальциевого обменов, улучшение липидного профиля [7].

Важен вопрос: как долго пациенты с ХБП смогут оставаться приверженными МБД? Результаты нескольких исследований свидетельствуют о продолжительном (более 5 лет) соблюдении пациентами режима МБД.

В продленном исследовании Л. Гарнеаты среднее время наблюдения составило в группе вегетарианской СМБД+КА 129 месяцев. При этом сохранялась высокая приверженность терапии, которая строго контролировалась.

Полученные в исследовании Л. Гарнеаты результаты долгосрочного наблюдения свидетельствуют о том, что применение Кетостерила обеспечивает 5-кратное снижение потребности в диализе и 4-кратное снижение 5-летней летальности больных ХБП по сравнению с группой больных, получавших стандартную малобелковую диету, которая сама по себе является признанным нефропротективным вмешательством.

Заключение симпозиума

Представленные докладчиками результаты научных исследований убедительно доказывают, что МБД с применением Кетостерила®:

• является эффективным и безопасным методом лечения пациентов с ХБП и остается краеугольным камнем комплексной нефро-кардиопротективной стратегии;
• рекомендована современными Международными рекомендациями по питанию при ХБП для широкого применения в клинической практике.