Международный симпозиум «Кетоаналоги аминокислот при хронической болезни почек для сохранения функции почек


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2021.2.80-84

А.М. Есаян

ФПО ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия
22 октября 2020 г. при поддержке глобальной компании «Фрезениус Каби» состоялась прямая международная интернет-трансляция научного симпозиума «Кетоаналоги аминокислот при хронической болезни почек для сохранения функции почек».

80-1.jpg (71 KB)Симпозиум был посвящен современным подходам к решению важной задачи предупреждения прогрессирования почечной недостаточности и развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), обоснованию диетических подходов к комплексу лечебных мероприятий.

В настоящее время около 850 млн человек в мире страдают различными заболеваниями почек. Почти каждый десятый взрослый страдает ХБП, которая в большинстве случаев прогрессирует, приводя к инвалидизации и смерти больных. Глобальное бремя ХБП растет, и прогнозируется, что к 2040 г. ХБП станет 5-й наиболее частой причиной сокращения продолжительности жизни во всем мире. ХБП прогрессирует до терминальной стадии болезни почек, когда для поддержания жизни требуется проведение дорогостоящих методов заместительной почечной терапии (ЗПТ) – диализа и трансплантации почки. Многие пациенты даже не доживают до периода ЗПТ, погибая от сердечно-сосудистых и других осложнений. Ежегодно число таких пациентов повсеместно растет.

Начало спасительной диализной терапии, тем не менее, драматическим образом изменяет жизнь пациентов с ХБП, существенным образом снижая ее качество. При этом развивающиеся у пациентов на поздних стадиях ХБП нарушения в системе регуляции работы различных органов и систем остаются причиной тяжелых осложнений и смерти.

В связи с этим задача замедления прогрессирования ХБП, которая всегда считалась важнейшей для нефрологов, сегодня все больше становится актуальной и для врачей разных специальностей – терапевтов, кардиологов, эндокринологов и др. [1].

Научная программа симпозиума включила четыре доклада ведущих специалистов – нефрологов стран Азии, Европы и США, в которых были представлены результаты научных исследований последних лет, отражающих роль малобелковой диеты (МБД) в сочетании с назначением препарата кетоаналогов незаменимых аминокислот (КА) – Кетостерил® для торможения прогрессирования, отдаления начала диализной терапии и повышения выживаемости пациентов с ХБП.

80-2.jpg (13 KB)Программным выступлением на симпозиуме стал доклад на тему «Персонализированный подход при ХБП & Новые клинические рекомендации по питанию больных ХБП KDOQI» Анжелы Ванг (Angela Yee-Moon Wang), профессора Университета Гонконга, действующего президента Международного общества по питанию и метаболизму при заболеваниях почек (ISRNM) и соавтора обновленных Рекомендаций по питанию при ХБП KDOQI, 2020.

За последние годы показано, что применение МБД с назначением КА обеспечивает достижение важных целей терапии ХБП: замедления прогрессирования заболевания, отсрочки начала диализа и продления жизни без диализа с высоким качеством, сохранения остаточной функции почек, в т.ч. благодаря возможности проведения инкрементального диализа, уменьшения уремической интоксикации, предупреждения развития белково-энергетической недостаточности (БЭН), сохранения работы сердечно-сосудистой системы за счет модификации факторов риска. Это позволило включить МБД и строгую малобелковую диету (СМБД) с назначением препаратов КА в принятые в сентябре 2020 г. Клинические рекомендации по питанию при ХБП KDOQI в качестве терапии, обеспечивающей снижение развития терминальной почечной недостаточности и смерти больных недиабетической ХБП с самым высоким уровнем доказательности 1А [2].

Как продемонстрировали результаты исследований различных когорт пациентов на диализе, самая высокая летальность обычно отмечается в первые полгода после перехода на диализ [3].

Аналогичные результаты были получены в исследованиях когорт CRIC (n=3933) и AASK (n=1067) при наблюдении пациентов, у которых скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижалась с 30 до 10 мл/мин. По мере прогрессирования ХБП отмечалось увеличение летальности [4].

Рост летальности пациентов с ХБП был также напрямую связан со снижением массы тела при развитии БЭН. При снижении массы тела на 5% риск смерти увеличивался на 50% [4].

81-1.jpg (134 KB)Известно, что для пациентов с ХБП на поздних стадиях заболевания кроме обычных могут быть и другие сценарии. Часть из них до конца жизни никогда не начинает диализа, другая часть пациентов могут поздно начинать диализную терапию. Это во многом связано с наличием коморбидных состояний у пациентов с ХБП. Безусловно, это влияет на исходы заболевания и стоимость лечения. В связи с этим представляется очень важным персонифицированный подход к ведению пациентов с ХБП на поздних стадиях [5].

В процессе диализной терапии существует ряд метаболических факторов, способствующих развитию БЭН (табл. 1) и началу диализной терапии в течение 1–2 лет.

Метаболический стресс также может повышать риски избыточного выделения белка с мочой у этих пациентов.

При проведении диетотерапии пациентов с ХБП необходимо определять персонализированные цели для каждого пациента (табл. 2) и сроки направления на диализ.

В 2019 г. KDIGO организовала конференцию, посвященную противоречиям по вопросам начала диализа, модальности и режимов диализной терапии. В принятом экспертами KDIGO заключении подчеркивается, что агрессивная медикаментозная терапия на поздних стадиях ХБП является оправданным вмешательством до перевода пациента на хронический диализ. KDIGO рекомендует индивидуальный подход к выбору времени начала диализа [5].

МБД, внедренные в клиническую практику в 1960-е гг., доказали высокую эффективность с точки зрения замедления прогрессирования ХБП и стали неотъемлемой частью стратегии нефропротекции. Применение МБД позволяет уменьшать интрагломерулярную гиперфильтрацию/гипертензию благодаря дилатации отводящей артериолы, а также снижению пролиферации мезангиальных клеток, интраренального воспаления, повышения уровня фактора KLF-15 (Kruppel-like Factor 15), подавляющего развитие фиброза в почках. Все это позволяет замедлить развитие альбуминурии, гломерулосклероза и, соответственно, прогрессирования ХБП.

Кокрановский мета-анализ результатов клинических исследований диетических вмешательств при ХБП убедительно доказал преимущества применения строгой малобелковой диеты в сочетании с назначением кетоаналогов незаменимых аминокислот (СМБД+КА) по сравнению со стандартной МБД и свободной диетой, обеспечивая снижение неблагоприятных исходов ХБП на 36% [6].

В недавно выполненном проф. Л. Гарнеатой (L. Garneata) и cоавт. крупном РКИ были продемонстрированы преимущества применения СМБД в сочетании с назначением препарата кетоаналогов незаменимых аминокислот Кетостерила в течение 15 месяцев по сравнению с группой, получавших стандартную МБД. Потребность в начале диализной терапии в группе пациентов, получавших Кетостерил, была впечатляюще (в 3 раза) меньше по сравнению с контрольной группой [7].

В числе доказанных сегодня нефропротективных эффектов СМБД+КА следует также отметить предупреждение и коррекцию минерально-костных нарушений при ХБП, контроль артериального давления, уменьшение проявлений уремической интоксикации, метаболического ацидоза, системного воспаления и окислительного стресса [8].

Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований стали основой для включения в обновленные Клинические рекомендации по питанию при ХБП 2020 г. применение метаболически стабильными пациентами с ХБП (3–5-я ст.) без сахарного диабета МБД (0,55–0,6 г белка/кг массы тела/сут.) и СМБД (0,28–0,43 г белка/кг массы тела/сут.) в сочетании с кетоаналогами незаменимых аминокислот с целью снижения риска терминальной ХБП и смерти с указанием самого высокого уровня доказательности 1А, а также повышения качества их жизни (2С).

82-1.jpg (80 KB)Для пациентов с ХБП (3–5-й ст.) и сахарным диабетом сохраняется рекомендация по потреблению белка в количестве 0,6–0,8 г белка/кг массы тела/сут.

При этом для пациентов с ХБП (1–5Д-ст.) рекомендовано потребление энергии на уровне 25–35 ккал /кг массы тела/сут. [2].

Для обеспечения хорошей приверженности пациентов с ХБП и повышения эффективности назначенной диетотерапии следует придерживаться следующих принципов практического применения МБД и СМБД+КА (табл. 3) [9].

Профессор Гарвардского университета (Бостон, США) Сахир Калим (Sahir Kalim) в своем докладе «Уровни мочевины и карбамилирование: положительные эффекты малобелковой диеты» представил современные данные о значении уремической интоксикации в развитии осложнения ХБП – карбамилирования белков, которое сегодня рассматривается в качестве универсального механизма прогрессирования кардиоренального континуума за счет стимуляции процессов эндотелиальной дисфункции, системного воспаления и фиброза. За счет антиуремического действия применение препаратов кетоаналогов аминокислот подавляет развитие карбамилирования белков, что представляется сегодня важнейшим механизмом их нефро- и кардиопротективного действия.

В докладе представлена концепция карбамилирования белков. Процессы карбамилирования можно представить как посттрансляционные модификации белка, аналогичные процессам гликирования при диабете. Единственное различие состоит в том, что вместо глюкозы в процессах участвует мочевина, уровень которой существенно повышается при ХБП, что приводит к повышению скорости карбамилирования. Мочевина в организме самопроизвольно диссоциирует на ионы аммония и цианат, который быстро превращается в изоциановую кислоту, являющуюся реактивным электрофилом с высоким сродством к нуклеофильным группам, таким как первичные амины [10].

Карбамилирование белков – это неферментативная химическая реакция, которая представляет собой ковалентное связывание изоциановой кислоты с функциональными группами многих аминокислот. В результате карбамилирования происходит стабильное необратимое изменение структуры белков, также приводящее к изменению их функций и, соответственно, к развитию молекулярной и клеточной дисфункции.

Установлено, что вследствие карбамилирования у пациентов с ХБП происходит активация мезангиальных клеток клубочков, активируются процессы фиброза, стимулируется выработка коллагена. Кроме того, карбамилирование индуцирует развитие атеросклероза, кальцификации сосудов и тромбоза [10].

В последние годы предпринимаются попытки оценки влияния интенсивности карбамилирования на исходы у пациентов с ХБП. В одном из таких исследований CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort), проведенном в США на основе довольно большой когорты, включившей более 3000 пациентов с периодом наблюдения в несколько лет, изучались специфические маркеры прогрессирования ХБП и факторы риска поражения сердечно-сосудистой системы. В ходе исследования установлена достоверная прямая корреляция между скоростью карбамилирования альбумина (основной маркер интенсивности карбамилирования, подобно гликированному гемоглобину при сахарном диабете) и скоростью прогрессирования ХБП. При этом скорость карбамилирования была независимой от скорости клубочковой фильтрации и уровня протеинурии прогностическим фактором прогрессирования ХБП [11].

Исходя из представления о том, что уровни мочевины находятся в равновесии с уровнями цианата, воздействия, направленные на снижение уровня мочевины, представляются эффективным вмешательством для снижения скорости карбамилирования и, соответственно, замедления прогрессирования ХБП.

Кроме того, процессам карбамилирования подвергаются не только белки, но и свободные аминокислоты, поэтому введение свободных аминокислот обеспечивает снижение интенсивности карбамилирования.

Как показали результаты многочисленных исследований, назначение СМБД+КА является эффективным методом снижения уровня мочевины у пациентов с ХБП при одновременном повышении обеспечения аминокислотами. Это означает, что применение СМБД+КА может быть эффективным методом снижения карбамилирования, что в свою очередь является важным компонентом нефро-кардиопротективного действия данного метода терапии пациентов с ХБП.

Определенный интерес в связи с этим вызывают опубликованные недавно результаты исследования итальянских нефрологов, которые изучали влияние диет на процессы карбамилирования [12].

В перекрестном дизайне пациентов с ХБП переводили со свободной диеты на «средиземноморскую» или СМБД+КА в течение трехмесячных периодов наблюдения для каждого варианта диетического вмешательства и оценивали скорость карбамилирования. Ожидаемо, самая высокая скорость карбамилирования была при свободной диете, достоверно снижалась при «средиземноморской» , и была минимальной при назначении СМБД+КА. Таким образом, концепция возможности снижения скорости карбамилировния на фоне применения СМБД+КА получила свое подтверждение.

В ближайшее время следует ожидать анализа результатов снижения нагрузки карбамилирования при назначении СМБД+КА с точки зрения влияния на твердые конечные точки у пациентов с ХБП.

Выводы.

  • Карбамилирование белков следует считать постоянным фактором риска неблагоприятных исходов у пациентов как с ТХБП, так и на додиализных стадиях заболевания.
  • Карбамилирование белков является не зависимым от СКФ/протеинурии прогностическим фактором прогрессирования ХБП.
  • Высокий уровень мочевины и низкий уровень свободных аминокислот в сыворотке крови коррелируют с нагрузкой карбамилирования.
  • Применение СМБД+КА обеспечивает снижение карбамилирования белка у пациентов с ХБП.

83-1.jpg (14 KB)Профессор Павина Сусантитафонг (Paweena Susantitaphong) (Бангкок, Таиланд) изложила в своем выступлении «Время на нашей стороне – замедление прогрессирования ХБП: результаты систематического обзора» данные многочисленных когортных исследований и мета-анализов, посвященных изучению кардио-нефропротективных эффектов МБД с назначением препаратов КА.

Результаты исследований, в которых изучалось влияние различных вариантов диет на СКФ и скорость прогрессирование ХБП, показали, что применение МБД+КА существенным образом замедляет снижение выделительной функции почек и развитие протеинурии, в отличие от популярных сегодня высокобелковых диет, которые даже в популяции без ХБП достоверно снижают показатели СКФ, а также повышают индекс альбуминурии вследствие провоцирования внутриклубочковой гипертензии/гиперфильтрации [13].

Важным компонентом их нефропротективных эффектов является синергизм препаратов КА с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина в подавлении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Установлено, что МБД+КА и ингибиторы РААС замедляют прогрессирование ХБП и уменьшают протеинурию. Активность РААС способствует повышению артериального давления, задержке жидкости и положительному балансу натрия, а также повреждению почек за счет повышения интрагломерулярного давления и синтеза профибротических молекул, таких как трансформирующий фактор роста β.

Было доказано, что МБД+КА уменьшает гиперфильтрацию клубочков и образование уремических токсинов, а также бремя кислотной нагрузки, фосфатами и натрием.

В экспериментальных моделях ХБП достигнуто значительное снижение протеинурии и гломерулосклероза при сочетании ингибиторов РААС и МБД+КА. Установленные потенциальные механизмы действия и аддитивной эффективности ингибиторов РААС и МБД+КА при ХБП связаны с влиянием на уровни фосфатов, продукцию уремических токсинов, кислотную нагрузку и потребление натрия. Результатом такого синергизма является замедление прогрессирования ХБП и отдаление сроков начала диализной терапии [14].

В докладе были также представлены данные мета-анализа различных публикаций в базах данных PubMed, Scopus, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov и других изданиях с января 1960 по май 2018 г., где проводился поиск рандомизированных контролируемых клинических исследований, в которых изучалось влияние МБД, включая вегетарианский и смешанный типы белка в сочетании с назначением КА, на почечные конечные и суррогатные точки, включая изменения рСКФ, протеинурию, нутритивный статус и минерально-костные нарушения (МКН) при ХБП [14].

Результаты обзора: 1459 пациентов, включенных в 17 РКИ, были включены в мета-анализ. Применение МБД+КА значимо сохраняло рСКФ, снижало протеинурию, показатели уремической интоксикации, уровни сывороточных фосфатов, паратиреоидного гормона (ПТГ) и холестерина, систолическое и диастолическое артериальное давление. По данным подгруппового анализа, СМБД+КА достоверно превосходила МБД+КА в замедлении снижения рСКФ. Только при назначении СМБД+КА значительно улучшались показатели сывороточного ПТГ, систолического и диастолического АД, в то время как оба режима значительно снижали уровень фосфатов в сыворотке крови. Только при применении МБД+КА значительно повышались уровни сывороточного альбумина и кальция [14].

Выводы. На сегодняшний день имеется хорошая доказательная база в отношении положения, согласно которому применение МБД и СМБД +КА может эффективно улучшать почечные конечные точки у пациентов с ХБП, включая сохранение рСКФ, снижение протеинурии, АД и коррекцию МКН-ХБП без снижения нутритивного статуса. При этом применение КА позволяет приносить больше пользы с точки зрения влияния на показатели АД, питательный статус и проявления МКН-ХБП.

83-2.jpg (16 KB)Материалы доклада профессора Лилианы Гарнеата (Liliana Garneata) (Бухарест, Румыния) «Держать все под контролем: результаты долгосрочного наблюдения за пациентами с диабетической и недиабетической ХБП».

Лечение пациентов с ХБП на поздних стадиях остается сложнейшей задачей для нефрологов и требует от нас максимального контроля над проявлениями заболевания. Несколько нерешенных вопросов существует в отношении применения МБД+КА для лечения пациентов с ХБП.

Нерешенным остается вопрос целесообразности применения данного метода лечения в популяции пациентов с диабетической болезнью почек (ДБП). В отношении эффективности и безопасности применения МБД+КА для лечения ДБП существуют противоречивые мнения. В то же время в последние годы появляется все больше публикаций, в которых представляются преимущества МБД+КА для данной категории пациентов с ХБП.

Положительные результаты этих исследований свидетельствуют о высоком антипротеинурическом эффекте МБД+КА при лечении пациентов с ДБП. В то же время сегодня недостаточно данных о влиянии МБД+КА на твердые конечные точки у пациентов с ДБП [15, 16].

Профессор Л. Гарнеата представила собственные результаты самого крупного и продолжительного после MDRD рандомизированного клинического исследования по оценке эффективности и безопасности СМБД+КА [7].

Первичной конечной точкой исследования было начало диализа или 50-процентное снижение рСКФ от начальной. 207 па­циентов с ХБП были рандомизированы на 2 группы: группа 1 – больные, получавшие СМБД в сочетании с КА (0,3 г/кг растительного белка и 1 табл./5 кг веса Кетостерила в сутки), или группа 2 – больные, продолжавшие получать стандартную МБД (0,6 г/кг белка в сутки) в течение 15 месяцев.

Начало диализной терапии в конце исследования требовалось в 3 раза меньшему числу пациентов группы СМБД+КА (11 по сравнению с 30% в группе с стандартной МБД; р<0,001). Скорректированный показатель числа больных, нуждавшихся в лечении – ЧБНЛ (NNT) (доверительный интервал – 95%), чтобы избежать достижения комбинированной первичной конечной точки в соответствии с протоколом анализа, составил 4,4 для пациентов с СКФ 30 мл/мин на 1,73 м2, но он снижался до 2,7 для пациентов с СКФ 20 мл/мин на 1,73 м2.

Протеинурия у больных, получавших препараты КА в этом исследовании, снижалась на 70%.

Показатели фосфорно-кальциевого обмена улучшались только в группе пациентов, получавших Кетостерил®. Исходно в данной группе наблюдались более низкие уровни кальция, но более высокие фосфатов сыворотки крови. В то время как в конце исследования концентрации сывороточного кальция повышались, а сывороточных фосфатов снижались.

Применение СМБД+КА обеспечивало улучшение контроля АД при снижении потребности в препаратах – ингибиторах РААС. Противоположные вариации отмечены в контрольной группе стандартной МБД. При этом, несмотря на то что потребность в кальцийсодержащих фосфат-связывающих препаратах была одинаковой в обеих группах, дозы препаратов кальция были ниже в группе получавших КА.

Кроме того, необходимость назначения витамина D3 в конце исследования была выше в контрольной группе (54 против 22%; р=0,004). Таким образом, СМБД+КА у пациентов с ХБП эффективно задерживает начало диализа, возможно, замедляя скорость прогрессирования почечной недостаточности и определенно за счет снижения уремической симптоматики является доступным, безопасным и эффективным подходом с позиции кардионефропротекции, обеспечивающим коррекцию артериальной гипертонии, снижение протеинурии, сохранение уровня гемоглобина, профилактику нарушений белкового и фосфорно-кальциевого обменов, улучшение липидного профиля [7].

Важен вопрос: как долго пациенты с ХБП смогут оставаться приверженными МБД? Результаты нескольких исследований свидетельствуют о продолжительном (более 5 лет) соблюдении пациентами режима МБД.

В продленном исследовании Л. Гарнеаты среднее время наблюдения составило в группе вегетарианской СМБД+КА 129 месяцев. При этом сохранялась высокая приверженность терапии, которая строго контролировалась.

Полученные в исследовании Л. Гарнеаты результаты долгосрочного наблюдения свидетельствуют о том, что применение Кетостерила обеспечивает 5-кратное снижение потребности в диализе и 4-кратное снижение 5-летней летальности больных ХБП по сравнению с группой больных, получавших стандартную малобелковую диету, которая сама по себе является признанным нефропротективным вмешательством.

Заключение симпозиума

Представленные докладчиками результаты научных исследований убедительно доказывают, что МБД с применением Кетостерила®:

  • является эффективным и безопасным методом лечения пациентов с ХБП и остается краеугольным камнем комплексной нефро-кардиопротективной стратегии;
  • рекомендована современными Международными рекомендациями по питанию при ХБП для широкого применения в клинической практике.


Литература



  1. Kalantar-Zadeh K. et al. Living well with kidney disease by patient and care-partner empowerment: kidney health for everyone everywhere. Kidney International. 2021;99:278–284.

  2. Ikizler T.A., Burrowes J.D., Byham-Gray L.D., et al. KDOQI Nutrition in CKD Guideline Work Group. KDOQI clinical practice guideline for nutrition in CKD: 2020 update. Am J Kidney Dis. 2020;76(3)(suppl 1):S1-S107.

  3. Kalantar-Zadeh K. et al. Transition of care from pre-dialysis prelude to renal replacement therapy: the blueprints of emerging research in advanced chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(suppl2):91–98.

  4. Ku E. et al. Longitudinal Weight Change During CKD Progression and Its Association With Subsequent Mortality. Am J Kidney Dis. 2018;71(5):657–665.

  5. Chan C. et al. Dialysis initiation, modality choice, access, and prescription: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. J Kint. 2019.01.017.

  6. Hahn D., Hodson E., Fouque D. Low protein diets for non-diabetic adults with chronic kidney disease. Meta-Analysis Cochrane Database Syst Rev. 2018;10(10):CD001892. Doi: 10.1002/14651858.CD001892.pub4.

  7. Garneata L., Stancu A., Dragomir D., Stefan G., Mircescu G. Ketoanalogue-supplemented vegetarian very low-protein diet and CKD progression. J Am Soc Nephrol. 2016;27: 2164–2176.

  8. Bellizzi V., Cupisti A., Locatelli .F, et al. Low-protein diets for chronic kidney disease patients: the Italian experience. BMC Nephrol. 2016;17:77.

  9. Wang A. et al. Precision Medicine for Nutritional Management in End-Stage Kidney Disease and Transition to Dialysis. Review Semin Nephrol. 2018;38(4):383–396.

  10. Kalim S., Karumanchi S.A., Thadhani R.I., Berg A.H. Protein carbamylation in kidney disease: pathogenesis and clinical implications. Am J Kidney Dis. 2014;64:793–803.

  11. Koeth R.A., Kalantar-Zadeh K., Wang Z., Fu X., Tang W.H., Hazen S.L. Protein carbamylation predicts mortality in ESRD. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;24:853–861.

  12. Di Iorio B.R., Marzocco S., Bellasi A. De Simone E., Dal Piaz F., Rocchetti M.T. Cosola C., Di Micco L., Gesualdo L. Nutritional therapy reduces protein carbamylation through urea lowering in chronic kidney disease. Nephrol. Dial. Transpl. 2018,33, 804–813.

  13. Koppe L. et al. Ketoacid Analogues Supplementation in Chronic Kidney Disease and Future Perspectives. Nutrients. 2019;11:2071.

  14. Chewcharat A. et al. The Effects of Restricted Protein Diet Supplemented With Ketoanalogue on Renal Function, Blood Pressure, Nutritional Status, and Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder in Chronic Kidney Disease Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Ren Nutr. 2020;30(3):189–199.

  15. Xiao-Feng Li et al. Efficacy of low-protein diet in diabetic nephropathy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lipids Health Dis. 2019;18:82.

  16. Garneaţa L. et al. Low protein diet supplemented with ketoanalogues of essential aminoacids in patients with advanced DKD and severe proteinuria. Oral Communication, ERA-EDTA Congress 2018.


Бионика Медиа