Заседание открыл главный внештатный нефролог Минздрава РФ профессор Е.В. Шилов с обзором глобального социально-экономического значения ХБП. Концепция ХБП впервые была сформулирована и официально представлена в 2002 г. рабочей группой K/DOQI (Инициатива по качеству исходов заболеваний почек) NKF (Национального фонда почек) США. С этого времени концепция ХБП признается медицинским сообществом аналогичной таким концепциям, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). За период с 1990 по 2013 г. рост числа случаев ХБП среди причин смерти составил 134,6% и значительно обогнал показатели такого роста сердечно-сосудистых заболеваний (40,8%) и сахарного диабета (89,7%) [1].

Отражением неблагоприятной тенденции распространения ХБП в мировой популяции является прогнозируемое перемещение с 16-го места среди 250 причин смерти в 2016 г. на 5-е к 2040 г. [2]. Частота выявления ХБП 3–5-й стадий варьируется от 11,86% (9,93–13,79%) в общей популяции в Европе до 14,44% (8,52–20,36%) в Северной Америке [3]. При этом в отличие от ИБС, инсульта и ХОБЛ, смертность от которых в течение 10 лет (2007–2017) снизилась примерно на 10%, смертность от ХБП за этот же период возросла на 1,5% [4]. ХБП тесно связана с другими наиболее распространенными популяционными болезнями – гипертонической болезнью, сахарным диабетом 2 типа (СД2) и ожирением, причем именно СД2 становится лидером среди причин терминальной стадии ХБП [5].

Таким образом, ХБП, ХСН и СД2 взаимосвязаны и ведут к порочному кругу сердечно-почечного и метаболического риска. Следствием этого является то, что большинство пациентов с ХБП умирают до терминальной стадии преимущественно от сердечно-сосудистых причин. Помимо традиционных для общей популяции причин сердечно-сосудистой смертности, у пациентов с 3–5-й стадиями ХБП добавляются уремические факторы риска, среди которых МКН-ХБП занимает одно из ведущих мест. Е.М. Шилов также проинформировал присутствующих о прошедшем 01.04.2022 заседании «Рабочей группы по нефрологии» Комитета Государственной думы по охране здоровья, на котором был представлен анализ состояния медицинской помощи по профилю «нефрология» в условиях сложившейся геополитической обстановки. По итогам совещания было решено разработать и принять соответствующими инстанциями государственную Программу развития нефрологической службы Российской Федерации с целью создания Национальной системы контроля за ХБП (профилактика, раннее выявление, замедление прогрессирования, доступность заместительной почечной терапии (ЗПТ).

Доцент кафедры нефрологии и гемодиализа РМАНПО Минздрава РФ Н.А. Михайлова в своем докладе кратко остановилась на основных токсических эффектах фосфата, касающихся не только минерального и костного метаболизма, но и вклада гиперфосфатемии в развитие эндотелиальной дисфункции, гипертрофии миокарда, хронического воспаления и оксидативного стресса, прогрессии ХБП, и, в конечном итоге, глобальной цитотоксичности и преждевременного старения [6]. Общепринятой, на сегодняшний день считается 3D-стратегия снижения уровня фосфата сыворотки и фосфатной нагрузки на организм у пациентов с уремией. Главными составляющими этой стратегии являются гипофосфатная диета (Diet), адекватный диализ (Dialysis) и фосфор-связывающие препараты (Drugs). Однако немаловажными дополнительными «D» можно считать также исключение из употребления пациентами насыщенных фосфор-содержащими пищевыми добавками сладких газированных напитков (Drinks), максимально длительное сохранение остаточного диуреза (Diuresis), программу обучения пациентов и повышения их приверженности гипофосфатной терапии (Discipline) [7]. Известное исследование COSMOS показало, что по сравнению с плацебо применение фосфорсвязывающих препаратов – ФСП (независимо от состава) снижает риск смерти от любых причин на 29% и сердечно-сосудистой смерти на 22% [8] и ассоциируется с увеличением выживаемости пациентов на программном гемодиализе [9].

Севеламер – первый бескальциевый ФСП, известный в мировой клинической практике с 1999 г. (в РФ – с 2008 г.) в виде севеламера гидрохлорида, а с 2007 г. (в РФ с 2014 г.) – в виде севеламера карбоната. Преимуществом севеламера карбоната является возможность использования на всех стадиях ХБП и в педиатрической практике (у детей с 6 лет). Огромный накопившийся за время применения севеламера клинический материал в виде не только наблюдательных, но и рандомизированных исследований (РКИ), позволил авторам последнего всеобъемлющего мета-анализа РКИ, изучавших влияние ФСП на клинические и лабораторные результаты при ХБП, сделать достоверный вывод о снижении общей смертности при применении севеламера по сравнению с любыми другими ФСП, а также сердечно-сосудистых событий, в т.ч. внезапной смерти, по сравнению с плацебо и с кальций-содержащими ФСП. Кроме того, севеламер снижал частоту госпитализаций в некоторых группах пациентов (находящихся на ЗПТ, принимавших севеламер более года) [10]. Мета-анализ подтвердил эффективность севеламера в снижении уровня фосфора сыворотки и некоторые его плейотропные эффекты (улучшение липидного профиля, снижение уровней С-реактивного белка – СРБ и FGF23). Особенно заметны различия во влиянии на степень кальцификации сосудов и клапанов, эластичности сосудистой стенки между севеламером и кальций-содержащими ФСП [11]. Однако благотворное воздействие севеламера на эти параметры не ограничивается только снижением кальциевой нагрузки. Было показано, что на фоне приема севеламера увеличивается уровень такого важного ингибитора кальцификации, как фетуин А, снижаются показатели воспаления (СРБ, интерлейкин-8), уменьшается уровень FGF23 [12, 13]. Эти плейотропные эффекты севеламера убедительно присутствуют даже у пациентов 2–4-й стадий ХБП без заметного повышения уровня фосфатов сыворотки [14]. У пациентов с СД2 в сочетании с ХБП севеламер способен снижать уровень конечных продуктов гликозилирования, обладающих многочисленными токсическими эффектами, в т.ч. ответственными за дополнительное стимулирование моноцитов/макрофагов и поддержание уремического воспаления [15]. Более того, у пациентов с СД2 без снижения функции почек севеламер также уменьшает степень воспаления и оксидативного стресса [16].

В последние годы возрос интерес к неблагоприятному изменению микробиоты при уремии, способствующему повышению протеолиза с образованием и абсорбцией уремических токсинов, таких как индоксилсульфат и п-крезолсульфат, являющихся дополнительными индукторами хронического воспаления. Севеламер способен снижать токсическую нагрузку п-крезолсульфатом у пациентов на поздних додиализных стадиях ХБП [17]. Фосфорсвязывающая способность севеламера уступает другому, широко применяемому бескальциевому ФСП – комплексу железа (III) оксигидроксида, сахарозы и крахмала, и для паритетного снижения уровня фосфатов необходима таблетированная нагрузка в 2–2,5 раза больше, что может снизить приверженность пациентов терапии (хотя частота диспептических являний при приеме севеламера несколько меньше) [18]. В связи с этим была предложена новая форма севеламера карбоната в порошке, расфасованном по 2400 мг. Проведенные сравнительные РКИ порошковой и таблетированных форм севеламера подтвердили равнозначность эффекта как в отношении снижения фосфата, так и во влиянии на липидный профиль [19, 20].

Выводы. Севеламер является пока единственным ФСП, достоверно снижающим смертность пациентов с МКН-ХБП и гиперфосфатемией.

Севеламер обладает рядом доказанных плейотропных эффектов, способствующих нивелированию таких дополнительных факторов риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности пациентов с уремией, как нарушение липидного обмена, хроническое воспаление, оксидативный стресс, снижение пула ингибиторов внескелетной кальцификации.

Наличие разнообразных лекарственных форм севеламера (таблетки, порошки) позволяет адаптировать прием ФСП с учетом индивидуальных особенностей пациента, повышая тем самым приверженность терапии.

Фосфатная нагрузка вызывает немедленную реакцию организма в виде повышения секреции FGF23. При стойкой гиперфосфатемии секреция фосфотанина FGF23 приобретает прогрессирующий характер. Но воздействие FGF23 не ограничивается участием в фосфорно-кальциевом обмене.

О многообразии неблагоприятных эффектов FGF23 на организм пациентов с уремией говорилось в докладе заведующего кафедрой нефрологии и диализа ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, главного внештатного нефролога СЗФО РФ, профессора А.М. Есаяна. Учитывая тот факт, что повышение уровня FGF23 опережает повышение всех остальных показателей фосфорно-кальциевого метаболизма, его повреждающее влияние может обнаруживаться уже на 2-й стадии ХБП [21]. Помимо почечных эффектов (снижение реабсорбции фосфатов и подавления синтеза кальцитриола), FGF23 обладает прямым (независимым от α-Klotho) повреждающим действием на миокард с развитием его гиперторфии [22]. Особенностью этого процесса является, как показывают собственные наблюдения А.С. Есояна и соавт., развитие самого неблагоприятного варианта кардиомиопатии – концентрического (А.М. Есаян, А.Р. Ринд, 2022, в печати). Влияние повышенной секреции FGF23 на риск смерти пациентов с ХБП превосходит влияние таких факторов, как гиперфосфатемия, снижение скорости клубочковой фильтрации, артериальная гипертензия [23]. Применение севеламера позволяет существенно снизить секрецию FGF23 [24].

Выводы. При выборе ФСП следует оценивать их преимущества и недостатки, а также учитывать плейотропные эффекты.

Высокий уровень FGF23 – значимый фактор ремоделирования миокарда, а также общей и кардиоваскулярной смертности.

К ключевым параметрам оценки МКН-ХБП (кальций, фосфор, паратиреоидный гормон – ПТГ) целесообразно добавить FGF23.

Профессор кафедры нефрологии и гемодиализа РМАНПО Минздрава РФ и руководитель Межокружного нефрологического центра ГКБ им С.П. Боткина Е.В. Шутов поделился с присутствующими результатами проведенного под его руководством Проспективного открытого многоцентрового исследования «Оценка эффективности и безопасности применения севеламера карбоната для лечения гиперфосфатемии у больных, получающих гемодиализ». Первичной целью исследования было определение средней суточной дозы севеламера карбоната, необходимой для достижения целевого уровня сывороточного фосфора ≥1,13 и ≤1,78 ммоль, в условиях реальной клинической практики у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе. Вторичной целью была оценка безопасности на основании регистрации побочных эффектов за весь период исследования. В исследование был включен 171 пациент из диализных центров ГКБ им. С.П. Боткина, МЦ Диалог, Москва; Фесфарм, Республика Коми, средний возраст 56,3±14,4 года. Пациенты были распределены в две группы в зависимости от степени гипрефосфатемии: 1 группа (n=117) c уровнем фосфора сыворотки 1,78–2,42 ммоль/л, стартовая доза севеламера 2,4 г/сут; 2 группа (n=54) c уровнем фосфора сыворотки >2,42 ммоль/л, стартовая доза севеламера 4,8 г/ сут. Продолжительность исследования составила 24 недели (12 недель – период титрации дозы и 12 недель – период лечения). В динамике, на протяжении всего исследования контролировались уровни фосфора, кальция, ПТГ, СРБ, общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и липопротеидов высокой плотности в сыворотке. Целевой уровень фосфатов сыворотки был достигнут у 93% пациентов. Средняя доза, потребовавшаяся для достижения целевого уровня, составила 4,96±1,78 г/сут (более 6таблеток в сутки). В обеих группах к концу исследования статистически достоверно снизился уровень кальция; уровень ПТГ не изменился. Достоверно улучшился липидный профиль пациентов. 14 случаев побочных эффектов были отмечены у 11 (6,4%) пациентов, в т.ч. 3 серьезных побочных эффекта у 2 (2,1%) пациентов. Ни один серьезный побочный эффект не был связан с приемом севеламера.

Выводы. Применение севеламера карбоната позволило достоверно снизить уровень фосфора у всех пациентов, получающих гемодиализ, а у большинства пациентов были достигнуты целевые уровни фосфора в крови при должной титрации препарата и приверженности пациента лечению. Профиль безопасности был сопоставимым с результатами предшествующих исследований и укладывался в рамки известного профиля безопасности севеламера карбоната.

Доклад доцента кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, заведующего отделением диализа СПбГБУЗ «Городская Мариинская больница» К.А. Вишневского был посвящен очень важной проблеме пациент-ориентированного подхода в коррекции гиперфосфатемии при ХБП. Развитие такого подхода требует постоянного взаимодействия не только между пациентом и врачом нефрологом, но и их постоянного контакта с диетологом, психологом, социальным работником и членами семьи пациента. С этой точки зрения интересны результаты приведенного К.А. Вишневским исследования «взгляда на проблему контроля фосфатов со стороны пациентов». Исследование выявило недостаток у пациентов знаний о вреде гиперфосфатемии, принципах адекватного питания при ХБП и выбора продуктов с низким содержанием фосфора, натрия и калия, отсутствие акцентирования внимания на гиперфосфатемии со стороны медперсонала [25].

Выводы. Пациенты мало ориентированы в комплексном (3D) подходе к снижению уровня фосфатов.

Необходима доходчивая печатная и видео информация для обучения пациентов навыкам контроля фосфора в диете, приверженности диализному режиму и приему ФСП. Заключение. Представленные доклады и последовавшая за ними дискуссия позволили всесторонне обсудить проблему контроля гиперфосфатемии у пациентов с ХБП, подчеркнуть важность персонализированного подхода в решении этой задачи, определить место севеламера в лечении МКН-ХБП с учетом многообразия его плейотропных эффектов и возможностей индивидуального подбора режима приема препарата.