Введение

Гепаторенальный синдром (ГРС) характеризуется развитием почечной недостаточности (ПН) у пациентов с тяжелым заболеванием печени в отсутствие других причин поражения почек. Термин ГРС был впервые предложен хирургами для описания развития ПН после операции на желчном пузыре и травмы печени. По литературным данным, ГРС встречается у 10 % пациентов, госпитализированных по поводу цирроза печени (ЦП) и асцита, и формируется примерно у 18 % пациентов с декомпенсацией ЦП в течение первого года, достигая 39 % к пятому году течения заболевания [1].

В 1994 г. Международный клуб по изучению асцита провел согласительную конференцию по ГРС, где было принято определение данного синдрома и выработаны основные критерии диагностики. В настоящее время различают ГРС 1-го и 2-го типов в зависимости от интенсивности проявлений ПН. ГРС
1-го типа характеризуется острым началом и прогрессирующим ухудшением функции почек. ГРС 1-го типа отличается плохим прогнозом; смертность этих больных составляет 80 % в течение 2 недель; причиной смерти является сочетанная печеночно-почечная недостаточность. Развитие ГРС 2-го типа обычно регистрируют у пациентов с тяжелым асцитом, рефрактерным к диуретикам; ПН при этом развивается медленно. В среднем выживаемость при интенсивном лечении у пациентов с ГРС 2-го типа составляет 20 % в течение года [2, 3].

Патогенез ГРС сложен и до конца не изучен. В настоящий момент ГРС рассматривается как функциональное расстройство, поскольку нет характерного для него морфологического субстрата. Почки пациентов от больных ГРС, пересаженные больным без патологии печени, функционируют нормально. Для больных ГРС характерна почечная вазоконстрикция на фоне системной вазодилатации и относительной гиповолемии. В результате снижения объема циркулирующей крови наблюдается активация симпатической нервной системы, что приводит к выраженной вазоконстрикции сосудов почек и уменьшению почечного кровотока. Установлено, что эндотоксины, поступающие в системный кровоток в результате портосистемного шунтирования, вызывают спазм почечных сосудов. В ответ на
вазоконстрикцию усиливается активация ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС). Повышенная концентрация ренина вызывает спазм гладкомышечных клеток, что еще больше усиливает вазоконстрикцию. Альдостерон увеличивает реабсорбцию Na⁺ и как следствие – воды. У пациентов с печеночной недостаточностью (ПечН), осложненной ГРС, отмечено повышение концентрации эндотелина-1 в плазме крови, который вырабатывается клетками эндотелия и оказывает дополнительное вазоконстриктивное действие за счет влияния на гладкомышечные клетки. Другими веществами, обладающими эффектом вазоконстрикции, являются тром- боксан А2, лейкотриены С4 и D4, продукция которых при ГРС повышается. Таким образом, в основе патогенеза ГРС лежат уменьшение объема циркулирующей крови, эндотоксемия, приводящая к активации симпатической нервной системы и вазоконстрикции почечных артерий. В результате активируется
РААС и возникает дисбаланс между вазоконстрикторными и вазодилататорными метаболитами [4, 5].

Современная медикаментозная терапия (МТ) ГРС направлена на стабилизацию гемодинамики, коррекцию водно-электролитного баланса с целью улучшения перфузии почек. Адекватное кровоснабжение почек происходит при среднем систолическом артериальном давлении (САД) 85–90 мм рт. ст. Повышение САД достигается использованием вазопрессоров, таких как допамин, вазопрессин, орнипрессин или терлипрессин [6,7]. Стандартным также является применение раствора
альбумина [8, 9].

Тем не менее особую важность приобретает оптимизация применения экстракорпоральных методов лечения ГРС: оценка эффективности каждого из них в целом пока противоречива. По данным, представленным K-U. Eckardt и U. Frei, применение гемодиализа (ГД) практически не влияет на результаты терапии пациентов с ГРС [10]. Поэтому в настоящее время ГД используется для устранения явлений азотемии у пациентов с ГРС перед трансплантацией печени. Однако из-за выраженного влияния ГД на гемодинамику у таких больных рекомендуется проводить гемофильтрацию (ГФ) [11]. ГФ позволяет удалять значительный объем жидкости, поддерживая необходимый водный баланс без грубых гемодинамических колебаний [12]. Еще одним экстракорпоральным методом, применяемым в терапии данного патологического состояния, является МАРС-терапия. В основе методики МАРС лежит концепция диализа и сорбции, а также применение альбумина в качестве диализата. Это позволяет удалять не только водорастворимые, но и альбуминсвязанные (желчные кислоты, ароматические аминокислоты, жирные кислоты) токсины, которые не элиминируются в процессе ГД и ГФ [13, 14].

Целью данной работы было изучение эффективности и целесообразности включения МАРС-терапии в комплексное лечение больных ГРС 2-го типа.

Материал и методы

В исследование были включены 25 пациентов (15 мужчин и10 женщин) в возрасте от 41 до 69 лет (средний возраст – 52,7±6,4 года). Все пациенты на момент включения в исследование имели клинико-лабораторные признаки хронической печеночной недостаточности (ХПечН) и ГРС 2-го типа. ХПечН была обусловлена ЦП алкогольной и вирусной этиологии. ГРС был диагностирован на основе критериев, предложенных Международным клубом по изучению асцита в 1994 г. Пациенты были разделены на две группы, больным первой группы (n = 15) проводили МТ в комбинации с продленной вено-венозной ГФ (ПВВГФ), больным второй группы (n = 10) МТ и ПВВГФ дополнили МАРС-терапией.

При поступлении в стационар всем больным проводилась МТ, включившая инфузионную терапию, назначение гепатопротекторов, лекарственных средств для снижения уровня аммиака в крови. Инфузионная терапия, основанная на введении растворов кристаллоидов и альбумина, была направлена на компенсацию гиповолемии, стабилизацию гемодинамики и восстановление перфузии почек. По показаниям проводилось переливание свежезамороженной плазмы. С целью стабилизации гемодинамики в МТ ГРС был включен допамин в дозе 2–3 мкг/кг/мин.

ПВВГФ проводили на аппарате Prisma (Gambro, Швеция) с использованием комплекта Prisma М100 Set (АN 69) и монитора для острого диализа ADM/ABM-08 (Fresenius, Германия) с диализатором Н-6 (Gambro, Швеция). Для замещения удаляемого фильтрата и диализа использовались стерильные пакетированные растворы фирмы Gambro (Швеция). Скорость кровотока составляла 150–200 мл/мин. Объем субституата и эффлюента зависел от темпа диуреза и степени гипергидратации.

МАРС-терапия проводилась на аппарате искусственной почки F-4008Е (Fresenius, Германия) и мониторе МАРС (Gambro, Швеция). Скорость кровотока составляла 150–200 мл/мин, альбуминового диализата – 150–200 мл/мин. Объем ультрафильтрации определялся степенью гипергидратации.

Было выполнено 18 сеансов МАРС продолжительностью от 6 до 12 часов. Количество процедур ПВВГФ – 52 продолжительностью от 12 до 48 часов.

Эффективность терапии оценивалась по динамике изменения основных клинико-лабораторных показателей, отражающих течение ХПечН и ГРС 2-го типа (табл. 1 и 2). В данном исследовании контролировали показатели гемодинамики: измеряли САД и ДАД. По общепринятым формулам рассчитывали САД. Степень печеночной энцефалопатии (ПЭ) оценивали по шкале West Haven.

Пробы крови для лабораторного контроля исследуемых показателей брали при поступлении больного в стационар (до начала лечения), далее проводили мониторинг основных показателей на протяжении всего периода лечения. Данные, полученные на момент начала экстракорпоральной терапии, сравнивались с конечными результатами, полученными при завершении конкретного вида лечения. Летальность оценивали на 30-е сутки от начала проводимой терапии.

Полученные результаты были интерпретированы с помощью общепринятых статистических методов. Для каждого вариационного ряда рассчитывали среднюю арифметическую (М) и среднеквадратическое отклонение (σ). Оценку достоверности различий результатов исследования проводили по t-критерию Стьюдента. Изменения считались достоверными при р < 0,05.

Таблица 1. Динамика показателей гомеостаза пациентов первой группы с ГРС 2-го типа.

Таблица 2. Динамика показателей гомеостаза пациентов второй группы с ГРС 2-го типа.

Результаты и обсуждение

У всех обследованных больных в клинической картине до начала лечения наблюдали признаки ХПечН: адинамию, спутанность сознания, желтушность кожных покровов, тремор рук, снижение АД. По данным лабораторного обследования отмечены гипербилирубинемия, угнетение синтетической функции печени (снижение уровня альбумина, холестерина, протромбинового индекса [ПТИ] и холинэстеразы [ХЭ]), выраженность ПЭ при этом соответствовала II–IV степеням. Одновременно регистрировали явления ПН: отеки, повышение уровня мочевины, креатинина, калия и снижение уровня натрия в плазме крови, снижение СКФ.

После лечения у пациентов первой группы отмечено улучшение общего состояния: снизилась степень ПЭ, уменьшились симптомы интоксикации. На фоне проведенной ПВВГФ происходило достоверное снижение уровня креатинина, мочевины и К⁺ в плазме крови; концентрация Na возрастала (табл. 1).
Содержание альбумина и других показателей, отражавших синтетическую функцию печени, изменялось недостоверно. Показатели САД имели тенденцию к увеличению и достигли 70,2 ± 6,3 мм рт. ст. к концу динамического наблюдения (р < 0,05) (табл. 1). На фоне проводимой терапии СКФ уве-
личилась до 33,1 ± 2,8 мл/мин (р < 0,05) (табл. 1). Степень ПЭ на фоне проводимой терапии снизилась с 3,0 ± 0,2 до 2,4 ± 0,2 балла (р < 0,05). Летальность в данной группе составила 73 %.

У пациентов второй группы, где МТ и ПВВГФ сочетались с применением МАРС-терапии, кроме улучшения общего состояния пациентов и снижения ПЭ наблюдали улучшение лабораторных показателей, характеризующих синтетическую функцию печени. Было отмечено достоверное по сравнению с исходными значениями повышение уровня альбумина; кроме этого следует отметить, что другие показатели синтетической функции печени (ПТИ, холестерин и ХЭ) также возрастали (p < 0,05) (табл. 2). Параллельно происходило уменьшение концентрации в плазме креатинина, мочевины, К⁺, возрастание Na⁺ (р < 0,05) (табл. 2). У пациентов второй группы отмечено достоверное увеличение САД – с 65,1 ± 6,2 до 78,9 ± 7,3 мм рт. ст., СКФ возросла с 25,4 ± 2,7 до 39,8 ± 2,6 мл/мин (р < 0,05) (табл. 2). Важно отметить, что оба этих показателя после проведенного лечения достоверно превысили параметры больных 1-й группы. Использование комбинированной терапии привело к улучшению неврологического статуса: регресс степени энцефалопатии с 2,9 ± 0,3 до 1,5 ± 0,3 баллов
(р < 0,05). Летальность пациентов в этой группе на 30-е сутки составила 40 %.

В настоящее время ГРС является серьезной проблемой в лечении пациентов с ХПечН. С данным патологическим состоянием в своей практике встречаются специалисты многих специальностей, в т. ч. нефрологи, реаниматологи и гепатологи. Сообщается, что хирургический метод терапии ГРС – трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование – может увеличивать продолжительность жизни пациентов [15, 16]. Однако многие авторы указывают, что положительные результаты могут достигаться, если уровень билирубина будет ниже 225 мкмоль/л или количество баллов по классификации Чайлд–Пью меньше 12. Кроме того, это вмешательство технически выполнимо не у всех больных [17–19]. Поэтому поиск эффективных методов терапии остается актуальным в связи с высокой летальностью пациентов.

Как показали наши исследования, у пациентов, где в комплекс лечения была включена ПВВГФ, отмечено улучшение общего состояния: снижение степени энцефалопатии и интоксикации. Улучшения в клинической картине сочетались с положительной динамикой биохимических показателей крови. При использовании ПВВГФ у пациентов с ГРС 2-го типа положительные эффекты были обусловлены удалением из организма низко- и среднемолекулярных водорастворимых токсических веществ (в основном уремических токсинов), что приводило к уменьшению интоксикации и улучшению
биохимических показателей. Вместе с тем увеличения концентрации альбумина в сыворотке крови не происходило, несмотря на включение в состав стандартного замещающего для ПВВГФ раствора альбумина. Однако высокомолекулярные токсические вещества во время ПВВГФ не элиминировались,
что в условиях ХПечН имело отрицательные последствия, так как сохранялось повреждающее воздействие на гепатоциты. Степень восстановления почечной функции во 2-й группе была больше, о чем свидетельствовали более высокие цифры СКФ.

Представляется актуальным обсудить, с чем связан эффект МАРС-терапии. Как уже было отмечено выше, патогенез ГРС – многофакторный, однако в его основе лежат три преобладающих компонента: гемодинамические изменения, приводящие к снижению почечного кровотока, активация симпатической нервной системы и усиление синтеза гуморальных, а также почечных вазоактивных медиаторов, таких как ангиотензин II, эндотелин и лейкотриены [20, 21]. Исходом данного процесса
являются гиперазотемия, водно-электролитные нарушения, что имело место и у наблюдаемых нами пациентов. Более выраженные положительные эффекты у больных 2-й группы объясняются следующими механизмами. При МАРС-терапии происходит увеличение САД, соответственно, улучшаются системная гемодинамика и почечная микроциркуляция. Сообщается, что при проведении альбуминового диализа происходит эффективное удаление широкого спектра токсических веществ (водорастворимые и альбуминсвязанные), в т. ч. и вазоактивных веществ, неблагоприятно влияющих на распределение кровотока в органах и тканях [7, 12]. В работе W. Laleman et al. (2006) показано, что после альбуминового диализа у больных с ХПечН происходит увеличение САД и наблюдается стабилизация гемодинамики. Это объясняется активной элиминацией из кровотока различных вазоактивных веществ [23]. Кроме того, удаление альбуминсвязанных токсических продуктов во время МАРС-терапии создает условия для регенерации гепатоцитов и усиления детоксицирующей
способности печени. Таким образом, можно констатировать, что включение МАРС-терапии в комплексное лечение ГРС 2-го типа приводит к более выраженному улучшению клинико-лабораторных показателей и уменьшению 30-дневной летальности в сравнении с изолированным использованием ГФ.