Цитокины и артериальная жесткость на ранней стадии хронической болезни почек: взаимосвязь и прогностическая роль


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2018.4.25-32

И.Т. Муркамилов, К.А. Айтбаев, В.В. Фомин, Ж.А. Муркамилова, И.С. Сабиров

1 Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева; Бишкек, Киргизия; 2 Кыргызско-Российский Славянский университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина; Бишкек, Киргизия; 3 Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медицины при Национальном центре кардиологии и терапии МЗ КР; Бишкек, Киргизия; 4 ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова; Москва, Россия; 5 Центр семейной медицины № 7; Бишкек, Киргизия
Цель исследования. Изучить плазменные уровни цитокинов (фактора некроза опухоли α [ФНО-α] и интерлейкина-10 – ИЛ-10) и их взаимосвязь с параметрами артериальной жесткости у пациентов с ренальной дисфункцией (РД) на ранней стадии заболевания.
Материал и методы. Обследован 221 пациент с РД в возрасте от 19 до 88 лет. Для оценки степени выраженности РД измеряли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по цистатину С крови. У всех обследованных исследовали липидный спектр и уровень мочевой кислоты плазмы крови. Концентрацию ФНО-α (пг/мл) и ИЛ-10 (пг/мл) в плазме крови исследовали с использованием наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск) методом твердофазного иммуноферментного анализа (индекс жесткости – SI, индекс аугментации – AIP, альтернативный индекс жесткости – aSI, возраст сосудистой системы – VA, возрастной индекс – AGI, индекс отражения – RI, индекс увеличения при частоте пульса 75 в минуту {ЧП=75 – AIP 75} и амплитуда пульсовой волны – PWA) на аппарате «АнгиоСкан-01». Все обследованные лица в зависимости от концентрации ФНО-α были рандомизированы в две группы: в 1-ю (n=166) вошли пациенты с уровнем ФНО-α <2,0 пг/мл и во 2-ю (n=55) – пациенты с уровнем ФНО-α≥2,01 пг/мл.
Результаты. Пациенты 2-й группы (концентрация ФНО-α≥2,01 пг/мл) имели более высокие уровни AIP: 13,3 (1,20–23,4) против 9,35 (-3,7–21,5)% (р<0,05) и индекса увеличения при частоте пульса 75 в мин (AIP 75): 16,1 (6,4–25,1) против 10,5 (1,5–19,4)% (р<0,05) по сравнению с 1-й группой (концентрация ФНО-α<2,0 пг/мл). Во 2-й группе выявлено также наличие статистически значимой прямой связи между концентрацией ФНО-α и цистатином С плазмы крови (0,406; р=0,019), а также тенденция обратной связи между ФНО-α и величиной расчетной СКФ (-0,267; р=0,051).
Заключение. На ранней стадии РД повышение концентрации ФНО-α ассоциируется с увеличением AIP.
Ключевые слова: ренальная дисфункция, цитокины, фактор некроза опухоли α, интерлейкин-10, артериальная жесткость

Введение

Кардио- и цереброваскулярные последствия хронической болезни почек (ХБП) остаются ведущей проблемой в клинической медицине [1, 2]. Имеются данные о том, что сердечно-сосудистые осложнения (ССО) при ХБП, которые регистрируются еще на ранней стадии заболевания, существенно сокращают продолжительность жизни пациента на этапе терапии гемодиализом [3–5]. Как свидетельствуют данные многочисленных исследований, важную роль в развитии ССО при ХБП играют негативные изменения со стороны параметров артериальной жесткости (АЖ) и цитокинового статуса [6, 7]. Однако следует отметить, что в этих исследованиях оценка индексов АЖ была проведена среди лиц с клинически выраженным снижением функции почек, т.е. на далеко зашедших стадиях ХБП [8, 9]. Кроме того, в ряде исследований показано, что если на ранней стадии ренальной дисфункции (РД) увеличению АЖ способствуют эндотелиальная дисфункция и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [10], то на позднем этапе ХБП дальнейшее формирование сосудистой ригидности присходит вследствие кальциноза, обусловленного нарушением фосфорно-кальциевого обмена [11]. Для более детального раскрытия патофизиологических механизмов возникновения ССО при ХБП активно изучаются также сдвиги со стороны цитокинового статуса [12]. Так, оказалось, что фактор некроза опухоли α (ФНО-α) негативно влияет не только на тубулоинтерстиций и клубочки, но и на потенциальные факторы риска развития РД и ССО [13, 14]. Поскольку отдельных клинических исследований, посвященных совместному анализу влияния параметров АЖ и цитокинового статуса на развитие и прогрессирование РД у пациентов терапевтического профиля с высоким нефро- и кардиоваскулярным риском не проводилось, это обстоятельство и стало мотивацией для проведения данной работы.

Цель исследования. Изучить плазменные уровни цитокинов (ФНО-α и интерлейкина-10 – ИЛ-10) и их взаимосвязь с параметрами АЖ у пациентов с РД на ранней стадии заболевания

Материал и методы

Обследован 221 пациент (113 женщин и 108 мужчин) с РД, находящихся на лечении в клинических отделениях кафедр факультетской терапии КГМА им. И.К. Ахунбаева и терапии № 2 по специальности «лечебное дело» КРСУ им. Б.Н. Ельцина. Возраст обследованных лиц варьировался от 19 до 88 лет (средний возраст – 52,6±14,2 года). В данном исследовании, которое проводилось после одобрения этического комитета КГМА им. И.К. Ахунбаева, принимали участие пациенты терапевтического профиля с диагнозами «артериальная гипертензия» (АГ), «бронхиальная астма» (БА), «стабильная форма коронарной болезни сердца»(КБС), «постинфарктный кардиосклероз», «подагра», «сахарный диабет 2 типа» (СД2), «хроническая ревматическая болезнь сердца (ХРБС) без нарушения глобальной функции левого желудочка» (ЛЖ), «хроническая обструктивная болезнь легких» (ХОБЛ), «хронический гломерулонефрит» (ХГН), «хронический пиелонефрит и цереброваскулярные заболевания» (ЦВЗ), у которых имелись признаки наличия РД. Пациенты с диализпотребной стадией РД, эпизодами гипертермии, лица, принимавшие глюкокортикоиды и иммуносупрессивные препараты, а также имевшие избыточное содержание тиреоидных гормонов в плазме крови, в исследование включены не были. Протокол исследования содержал оценку антропометрических (индекс массы тела – ИМТ кг/м2) и гемодинамических (артериальное давление – АД и частота сердечных сокращений – ЧСС) показателей. В качестве критериев оценки почечной дисфункции использовали показатель скорости клубочковой фильтрации (СКФ), расчет которого осуществляли на основе измерения цистатина С крови [15]. У всех пациентов исследовали параметры липидного спектра (общий холестерин – ХС, холестерин липопротеидов высокой плотности – ХС ЛПВП, холестерин липопротеидов низкой плотности– ЛПНП, триглицериды – ТГ) и мочевой кислоты плазмы крови. Концентрацию ФНО-α (пг/ мл) и ИЛ-10 (пг/мл) в плазме крови исследовали с использованием набора реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия) методом твердофазного иммуноферментного анализа.

Для оценки параметров АЖ всем пациентам проводили исследование центрального АД (ЦАД) на аппарате «АнгиоСкан-01» («АнгиоСкан-Электроникс», Россия) [16]. За сутки до проведения контурного анализа исключали курение, прием кофеина, алкоголя и физические нагрузки. Измеряли индекс жесткости (SI), индекс аугментации (AIP), альтернативный индекс жесткости (aSI), возраст сосудистой системы (VA), возрастной индекс (AGI), индекс отражения (RI), индекс увеличения при частоте пульса 75 в мин (ЧП=75, AIP 75) и амплитуду пульсовой волны (PWA). Для достижения поставленной цели все обследованные пациенты в зависимости от концентрации ФНО-α были рандомизированы в группу пациентов с уровнем ФНО-α<2,0 пг/мл (n=166), группу пациентов с уровнем ФНО-α ≥2,01 пг/мл (n=55).

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета программ «Statistica 10.0». В качестве оценки значимости различий средних величин использовался t-критерий Стьюдента при наличии признаков с нормальным распределением, для сравнения двух независимых групп – тест Манна–Уитни. В работе были использованы следующие способы статистического анализа: 1) проверка нормальности распределения количественных признаков с помощью критерия Колмогорова–Смирнова; 2) корреляционный анализ, в котором для параметрических показателей применялся коэффициент корреляции Пирсона, а для непараметрических – коэффициент Спирмена. При описании выборки использовались среднее арифметическое (М) и среднее квадратичное отклонения (SD) для признаков с нормальным распределением, межквартильный размах (25-й квартиль; 75-й квартиль) в случае непараметрического распределения признака. Статистически значимым считали уровень p<0,05 [17].

Результаты исследования

В исследование был включен 221 пациент с РД (средняя величина расчетной СКФ – 67,3±23,4 мл/мин), в т.ч. 113 женщин (в 1-й группе – 89, средний возраст – 52,9±12,5 года; во 2-й группе – 24, средний возраст – 56,2±15,5 года) и 108 мужчин (в 1-й группе – 77, средний возраст – 52,9±16,1 и во 2-й группе – 31, средний возраст – 48,2±12,5). Данные обследованных пациентов представлены в табл. 1, из которой следует, что развитие ХБП у них было обусловлено длительным существованием АГ (n=98), БА (n=7), КБС (n=53), подагры (n=2), СД2 (n=31), ХРБС (n=9), ХОБЛ (n=14), ХГН (n=25), ХПН (n=22), ЦВЗ (n=18) и коморбидных заболеваний (n=64).

В табл. 2 приведены результаты клинических, инструментальных и лабораторных данных пациентов обследованных групп. Из нее видно, что сравниваемые когорты пациентов по возрасту, полу, ЧСС, ИМТ, уровню САД, ДАД и центрального АД достоверно между собой не различались. Медиана и межквартильный размах изучаемых индексов АЖ (SI, aSI, AGI, VA, RI, PWA) в представленных выборках были схожими (см. табл. 2). Существенное увеличение AIP – 13,3 (1,20–23,4) против 9,35% (-3,7–21,5; р<0,05) и показателя AIP 75 16,1 (6,4–25,1) против 10,5% (1,5–19,4; р<0,05) отмечено во 2-й группе по сравнению с 1-й. Значимой разницы в показателях липидного спектра между сравниваемыми группами получено не было, если не считать статистически недостоверного увеличения средних уровней общего ХС и его атерогенной субфракции во 2-й группе. При равных значениях расчетной СКФ имелась тенденция повышения уровня цистатина С плазмы крови у пациентов 2-й группы. Медиана содержания мочевой кислоты крови между группами была схожей. В соответствии с критериями деления пациентов концентрация ФНО-α была достоверно выше – 4,458 (3,261–7,500) против 0,500 пг/мл (0,200–0,833; р<0,05) во 2-й группе, чем в 1-й. В той же когорте пациентов отмечалась тенденция к увеличению концентрации ИЛ-10 – 3,498 (0,757–9,051) против 1,229 пг/мл (0,592–5,460; р>0,05).

Как показал проведенный корреляционный анализ, во 2-й группе статистически значимая прямая связь регистрировалась между концентрациями ФНО-α и цистатина С плазмы крови (0,406; р=0,019), а тенденция обратной взаимосвязи – между ФНО-α и величиной расчетной СКФ (-0,267; р=0,051). Тогда как статистически достоверной связи между ФНО-α и цистатином С плазмы крови (0,017; р=0,820), а также ФНО-α и величиной расчетной СКФ (-0,060; р=0,440) в 1-й группе получено не было.

Обсуждение

По современным данным, продукция цитокинов определяет развитие ряда заболеваний [18]. Среди представителей цитокинов особое место занимает ФНО-α (молекулярная масса – 17 kDa), осуществляющий функции через соответствующее семейство клеточных рецепторов; sTNF-RI (soluble tumor necrosis factor receptor type I); sTNF-RII (soluble tumor necrosis factor receptor type II) [19]. Внимание исследователей к ФНО-α было продиктовано тем, что он оказывает действие как на малых, так и на больших расстояниях, обеспечивая взаимодействие между разными категориями иммунокомпетентных клеток, а также выполняя роль эффекторных молекул иммунных реакций [20]. Вместе с тем показано, что ФНО-α может служить и в качестве посредника, обеспечивая связь иммунной системы с гемопоэзом [21].

В исследованиях продемонстрировано, что в семейство ФНО-α входят лимфотоксины α и β, мембранные молекулы, Fas лиганд, CD40, CD30, Р-75 рецептор нейротрофина, ФНО-связанный апоптоз, индуцирующий лиганд [22, 23]. ФНО-α существует в трансмембранной форме и относится ко 2-му классу цитокинов, молекулы которого несут длинные вытянутые цепи [19]. Вырабатывается ФНО-α эндотелиальными, антиген-стимулированными клетками и активированными мононуклеарными фагоцитами [24]. Важно подчеркнуть, что патобиологические свойства ФНО-α разнообразны и зависят от преобладания того или иного цитокина из его семейства [22, 23].

Наш выбор ФНО-α в настоящей работе был продиктован его провоспалительными свойствами и выраженным негативным действием на сосуды. Так, экспрессия ФНО-α приводит к повреждению эндотелия сосудов, увеличению проницаемости капилляров и способствует развитию внутрисосудистого тромбоза [25]. В норме концентрация циркулирующего ФНО-α обычно очень низкая, однако она резко возрастает (максимум за 90 минут) после введения липополисахаридов, возвращаясь затем к норме в течение 4 часов [19]. Что же касается ИЛ-10 (молекулярная масса – 17-35 kDa, 1 класс цитокинов), который также был исследован в нашей работе, то его выбор обусловлен тем, что он является противовоспалительным цитокином [26] и выступает в качестве антагониста ФНО-α. По сообщениям, ИЛ-10 секретируется также мезенгиальными клетками [27], повышенный его уровень, возможно, является предиктором неблагоприятного прогноза почечного заболевания [28–30]. Установлено, что усиление секреции ИЛ-10 отмечается также под влиянием ФНО-α [31, 32]. Более детальная патофизиологическая роль ИЛ-10 в развитии нефропатии изложена в работе Т.В. Вашуриной и соавт. [33].

Возвращаясь вновь к обсуждению роли ФНО-α в патофизиологии ХБП, следует отметить, что свое негативное действие данный цитокин осуществляет при взаимодействии с рецепторами, в частности с растворимым рецептором к фактору некроза опухоли I (sTNF-RI), который экспрессируется клетками большинства типов тканей. Активация различных типов клеток приводит к протеолитическому расщеплению мембранных рецепторов и образованию их растворимых форм [19, 20]. В связи с этим представляет большой интерес исследование растворимого рецептора к фактору некроза опухоли sTNF-RI, т.к. он стабилизирует циркулирующий ФНО-α и увеличивает период его полураспада. К тому же уровень sTNF-RI повышен в сыворотке пациентов с РД [34]. Что же касается роли ФНО-α и других цитокинов в возникновении ССО у людей, страдающих РД, то она была изложена в ранее опубликованной нами работе [35]. Усиление экспрессии ФНО-α и взаимодействия его с другими типами цитокинов повышает прилипание моноцитов, лимфоцитов к эндотелию и их проникновение в клубочек и интерстиций [36–38]. Новые воспалительные клетки привлекаются в инфильтрат за счет накопления в нем моноцитарных хемоаттрактантных протеинов, поддерживая таким образом воспаление в тубулоинтерстицальном пространстве [39]. Паралелльно в ответ на местное воспаление происходит синтез цитокинов эпителиоцитами проксимального отдела тубулярной части нефрона, что способствует дальнейшему развитию воспалительных реакций путем пара- или аутокринного влияния на клетки-мишени, а также стимулированию процессов клеточной пролиферации и развития нефрофиброза [40–42]. В проспективном исследовании Е.М. Клебановой (2006) показано, что у лиц СД2, несмотря на компенсацию углеводного обмена с помощью диетотерапии, наблюдалась тенденция повышения концентрации ФНО-α плазмы крови [43]. Этот факт подтверждает концепцию о том, что при СД2, несмотря на адекватный контроль показателей гликемического профиля, развитие диабетической нефропатии происходит за счет выработки ФНО-α [44]. В исследовании D. Min et al. (2009) показано, что высокий уровень глюкозы индуцирует синтез ФНО-α в мезангиальных клетках и усиливает миграцию моноцитов на ранней стадии РД [45]. Данные экспериментальных работ также подтверждают повышение продукции ФНО-α в почках у животных с СД [45, 46]. Рост экспрессии ФНО-α и ИЛ-6 в почках крыс с СД коррелирует с альбуминурией [46]. Имеются данные, что увеличение уровня ФНО-α в межклеточной жидкости почек и в моче крыс со стрептозотоциновым диабетом опережает (по времени) повышение экскреции альбумина с мочой [47]. Нефропротективный и противовоспалительный потенциалы фармакологических средств также базируются на подавлении выработки провоспалительных цитокинов в почках [48–50]. Уменьшение отношения ФНО-α/ИЛ-10 более чем в 1,5 раза также служит маркером нефросклероза [51]. Увеличение экскреции с мочой ФНО-α на фоне снижения ИЛ-10 с сохранением стабильно высоких концентраций TGF-β1 (Transforming growth factor beta) можно использовать как маркер воспаления и фиброза при микробно-воспалительных заболеваниях почек и гломерулонефритах [51]. Аналогичного характера данные получены в недавно опубликованной работе О.В. Семешиной и соавт. (2018), где показано, что повышение уровня ФНО-α сыворотки крови можно рассматривать как высокоспецифичный маркер хронизации острого пиелонефрита, тогда как снижение концентрации растворимого рецептора к ФНО-α (TNF-RII) относится к показателям полной клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита [52]. Кроме того, по данным авторов этого исследования, повышение уровня ФНО-α и его растворимого рецептора типа sTNF-RI можно также рассматривать в качестве маркера аутоиммунного воспаления. Нужно подчеркнуть, что в проведенном исследовании принимали участие 255 детей с различными заболеваниями почек, причем преобладали среди них дети с 1-й и 2-й стадиями ХБП [52]. В одномоментном исследовании Н.А. Михайловой и соавт. (2010) установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом и АГ достоверно увеличено содержание в сыворотке крови ФНО-α и аугментационного индекса [53]. В этом исследовании авторам удалось продемонстрировать наличие достоверных прямых корреляционных связей между уровнем ФНО-α и скоростью распространения пульсовой волны (r=0,49; p<0,05) [53]. Полученные данные в нашем исследовании полностью согласуются с результатами этого исследования.

Следует признать, что наряду с другими биологическими молекулами увеличение концентрации цитокинов в крови сопровождается прогрессированием воспаления со стороны сосудов, тем самым ухудшаются индексы АЖ. Несколько лет назад было показано, что сосудистое старение ускоряется в присутсвтвии ИЛ-6 [54]. Предикторная роль увеличения концентрации ФНО-α в крови показана в исследовании Р.И. Садиковой и соавт. (2016). Так, установлены высокие концентрации провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β), повышенные показатели толщины интима-медиа крупных сосудов у больных острым инфарктом миокарда по сравнению с контрольной группой [55]. Стоит отметить, что ухудшение индексов АЖ сопровождается повышением постнагрузки для ЛЖ с последующей ее гипертрофией [56]. Очевидно, ухудшение условий коронарной перфузии, функциональная и структурная перестройка мелких артерий, имеющих низкое системное сопротивление, особенно в почках и головном мозге, обусловливают увеличение кардионефро- и цереброваскулярных событий [57, 58]. Примером могут служить результаты недавно проведенных исследований [59, 60]. В частности, гистологическое исследование интимы сосудов с повышенной АЖ выявило поврежденные эндотелиальные клетки, увеличенное содержание коллагена, изменения молекулы эластина и цитокинов [61]. В работе N.R. Barbaro et al. (2015) показано, что у лиц с резистентной АГ отмечается увеличение АЖ и повышение концентрации ФНО-α [62]. Увеличение АЖ у пациентов с РД служит сильным независимым предиктором смертности [56, 59]. В ряде контролируемых сравнительных исследований установлено, что терапия, направленная на торможение экспрессии ФНО-α, сопровождается заметным улучшением индексов АЖ [63].Тесная связь между ростом уровня ФНО-α и увеличением жесткости сосудов приводится в исследовании R. Dulai et al. (2012) [64].

Принципиальное отличие нашего исследования от работ других авторов заключается в специальном отборе пациентов с РД, оценка тяжести которой базировалась на измерении уровня цистатина С плазмы крови. Отдельного обсуждения заслуживает вопрос о совместной роли ФНО-α и цистатина С плазмы крови в развитии и прогрессировании РД, т.к. эта концепция может существенно изменить представление о нефро- и кардиоцеребральном риске. Обобщенные нами данные литературы, представленные в предыдущем сообщении, свидетельствуют о том, что цистатин С плазмы крови тесно связан с системными (кардио- и цереброваскулярными) проявлениями ХБП [65]. Данные литературы, посвященные изучению роли взаимосвязи ФНО-α и цистатина С в развитии РД и ССО, немногочисленны. В связи с этим примечательно, что нами была установлена положительная связь между концентрацией ФНО-α и цистатином С плазмы крови (0,406; р=0,019) среди лиц 2-й группы. Параллельно в той же когорте пациентов отмечена тенденция отрицательной связи между ФНО-α и величиной расчетной СКФ (-0,267; р=0,051). Создается впечатление, будто в клинической нефрологии более целесообразно все-таки измерение СКФ на основе цистатина С крови, поскольку креатинин, традиционный биомаркер РД, не всегда дает точную оценку суммарной функции почек. Таким образом, можно заключить: на ранней стадии ХБП повышение концентрации ФНО-α ассоциируется с увеличением аугментационного индекса. В то же время АЖ может рассматриваться как один из недостающих факторов в глобальной стратификации сердечно-сосудистого риска и ранний субклинический маркер поражения артерий на начальной стадии ХБП.


Литература

  1. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. Поражение сердечно-сосудистой системы при заболеваниях почек. Кардиология: Новости. Мнения. Обучение 2015;2(5):63–6
  2. Lees J.S., Mark P.B., Jardine A.G. Cardiovascular complications of chronic kidney disease. Med. 2015;43:8:469–73. Doi:https://doi.org/10.1016/j.mpmed.2015.05.009.
  3. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции. Национальные рекомендации. Рос. кардиологический журнал 2014;8(112):7–37.
  4. Bello A.K., Alrukhaimi M., Ashuntantang G.E., et al. Complications of chronic kidney disease: current state, knowledge gaps, and strategy for action. Kidney Int. 2017;7:2:122–129. Doi:https://doi.org/10.1016/j.kisu.2017.07.007.
  5. Encalada Landires M. Prevalencia del síndrome cardiorrenal en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis : дис. – Universidad de Guayaquil. Facultad de Ciencias Médicas. Escuela de Medicina, 2018. http://repositorio.ug.edu.ec/handle/redug/31015.
  6. Briet M., Boutouyrie P., Laurent S., London G.M. Arterial stiffness and pulse pressure in CKD and ESRD. Kidney Int. 2012;82:4:388–400. Doi:https://doi.org/10.1038/ki.2012.131.
  7. Yong K., Ooi E. M., Dogra G., et al. Elevated interleukin-12 and interleukin-18 in chronic kidney disease are not associated with arterial stiffness. Cytokine. 2013;64:1:39–42. Doi:https://doi.org/10.1016/j.cyto.2013.05.023.
  8. Garnier A.-S., Briet M. Arterial Stiffness and Chronic Kidney Disease. Pulse. 2016;3(3–4):229–241. Doi:10.1159/000443616.
  9. London G.M. Arterial Stiffness in Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease. Blood purification. 2018;45(1–3):154–158. Doi:https://doi.org/10.1159/000485146.
  10. Aroor A.R., DeMarco V., Jia G., et al. The role of tissue renin-angiotensin-aldosterone system in the development of endothelial dysfunction and arterial stiffness. Front. Endocrinol. 2013;4:161. Doi:https://doi.org/10.3389/fendo.2013.00161.
  11. Palit S., Kendrick J. Vascular calcification in chronic kidney disease: role of disordered mineral metabolism. Curr. Pharmacy. Desi. 2014;20(37):5829–5833.
  12. Akchurin M., Kaskel F. Update on inflammation in chronic kidney disease. Blood Purificat. 2015;39(1–3):84–92. Doi:https://doi.org/10.1159/000368940.
  13. Yeo E.S., Hwang J.Y., Park J.E., et al. Tumor necrosis factor (TNF-α) and C-reactive protein (CRP) are positively associated with the risk of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. Yonsei Med. J. 2010;51(4):519–525. Doi:https://doi.org/10.3349/ymj.2010.51.4.519.
  14. Levine B., Kalman J., Mayer L., et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 1990;323(4):236–241. Doi: 10.1056/NEJM199007263230405.
  15. Hoek F.J., Kemperman F.A., Krediet R.T. A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular fi ltration rate. Nephrol. Dial. Transpl. 2003;18(10):2024–31. Doi:10.1093/ndt/gfg349.
  16. Парфенов А.С. Ранняя диагностика сердечно-сосудистых заболеваний с использованием аппаратно-программного комплекса «Ангиоскан-01». Поликлиника 2012;2(1):70–74.
  17. Орлов А.И. Прикладная статистика. М., 2006. 671 с.
  18. Rao M., Wong C., Kanetsky P., et al. Cytokine gene polymorphism and progression of renal and cardiovascular diseases. Kidney Int. 2007;72(5):549–556. Doi:https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002391.
  19. Eck M.J., Sprang S.R. The structure of tumor necrosis factor-alpha at 2.6 A resolution. Implications for receptor binding. J. Biol. Chem. 1989;264(29):17595–605.
  20. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L., et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor α promoter on transcriptional activation. Proc. Nat. Acad. Sci. 1997;94(7):3195–3199.
  21. Maciejewski J., Selleri C., Anderson S., Young N.S. Fas antigen expression on CD34+ human marrow cells is induced by interferon gamma and tumor necrosis factor alpha and potentiates cytokine-mediated hematopoietic suppression in vitro. Blood. 1995;85(11):3183–3190.
  22. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. New England J. Med. 1996;334(26):1717–1725. Doi:10.1056/NEJM199606273342607.
  23. Walczak H., Miller R.E., Ariail K., et al. Tumoricidal activity of tumor necrosis factor–related apoptosis–inducing ligand in vivo. Nat. Med. 1999;5(2):157.
  24. Sampaio E.P., Sarno E.N., Galilly R., et al. Thalidomide selectively inhibits tumor necrosis factor alpha production by stimulated human monocytes. J. Exp. Med. 1991;173(3):699–703. Doi:10.1084/jem.173.3.699.
  25. Sutton T.A., Fisher C.J., Molitoris B.A. Microvascular endothelial injury and dysfunction during ischemic acute renal failure.Kidney international 2002;62(5):1539–1549. Doi:https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00631.x.
  26. Howard M., O’Garra A., Ishida H., et al. Biological properties of interleukin 10. J. Clin. Immunol. 1992;12(4):239–247.
  27. Chernoff A.E., Granowitz E.V., Shapiro L., et al. A randomized, controlled trial of IL-10 in humans. J. Immunol. 1995;154(10):5492–5499.
  28. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffman R.L., O’Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor. Ann. Rev. Immunol. 2001;19(1):683–765. Doi:https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.19.1.683.
  29. Bruunsgaard H., Skinhøj P., Pedersen A.N., et al. Ageing, tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) and atherosclerosis. Clin. Exp. Immunol. 2000;121(2):255–260. Doi:https://doi.org/10.1046/j.1365-2249.2000.01281.x.
  30. Dinarello C.A. Interleukin-1β, Interleukin-18, and the Interleukin-1β converting enzyme. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998;856(1):1–11. Doi:https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1998.tb08307.x.
  31. Wanidvoranun C., Strober W. Predominant role of tumor ne­crosis factor-α in human monocyte IL-10 synthesis. J. Immuno. 1993;151:6853–6861.
  32. Yssel H., de Waal Malefyt R., Roncarolo M.G., et al. IL-10 is produced by subsets of human CD4+T-cell clones and peripheral blood T-cell. J. Immunol. 1992;149:2378–2384.
  33. Вашурина Т.В., Сергеева Т.В. Гломерулярное воспаление и интерлейкин-10. Нефрология и диализ. 2000;3(2):146–144.
  34. Zhou T., Edwards C.3., Yang P, et al. Greatly accelerated lymphadenopathy and autoimmune disease in lpr mice lacking tumor necrosis factor receptor I. J. Immunol. 1996;156(8):2661–2665.
  35. Муркамилов И.Т., Фомин В.В., Айтбаев К.А. и др. Цитокиновая модель развития сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек. Клиническая нефрология. 2017;2:71–75.
  36. Eardley K.S., Cockwell P. Macrophages and progressive tubulointerstitial disease. Kidney Int.. 2005;68(2):437–455. Doi:https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.00422.x.
  37. Rodríguez-Iturbe B., Pons H., Herrera-Acosta J., Johnson R.J. Role of immunocompetent cells in nonimmune renal diseases. Kidney Int. 2001;59(5):1626–1640. Doi:https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2001.0590051626.x.
  38. Brady H.R. Leukocyte adhesion molecules and kidney diseases Kidney Int. 1994;45(5):1285–1300. Doi:https://doi.org/10.1038/ki.1994.169.
  39. Murphy P.M., Baggiolini M., Charo I.F., et al. International union of pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine receptors. Pharmacol. Rev. 2000;52(1):145–176.
  40. Kluth D.C., Rees A.J. New approaches to modify glomerular inflammation.J. Nephrol. 1999;12:2:66–75.
  41. Honkanen E., von Willebrand E., Teppo A.M., et al. Adhesion molecules and urinary tumor necrosis factor-α in idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int. 1998;53(4):909–917. Doi:https://doi.org/10.1111/J.1523-1755.1998.00833.X.
  42. Mitchell D. Rodgers K., Hanly J., et al. Lipoxins inhibit Akt/PKB activation and cell cycle progression in human mesangial cells. Am. J. Pathol. 2004;164(3):937–946. Doi:https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)63181-1.
  43. Клебанова Е.М. Окислительный стресс, функциональная активность бета-клеток и содержание фактора некроза опухолей альфа у больных сахарным диабетом 2-го типа. Клиническая медицина. 2006;8:40–43.
  44. Schram M.T., Chaturvedi N., Schalkwijk C.G., et al. Markers of inflammation are cross-sectionally associated with microvascular complications and cardiovascular disease in type 1 diabetes – the EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetol. 2005;48(2):370–378.
  45. Min D., Lyons J.G., Bonner J., et al. Mesangial cell-derived factors alter monocyte activation and function through inflammatory pathways: possible pathogenic role in diabetic nephropathy. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2009;297(5):1229–1237. Doi:https://doi.org/10.1152/ajprenal.00074.2009.
  46. Duran-Salgado M.B., Rubio-Guerra A.F. Diabetic nephropathy and inflammation. World J. Diabet. 2014;5(3):393.
  47. Kalantarinia K., Awad A.S., Siragy H.M. Urinary and renal interstitial concentrations of TNF-alpha increase prior to the rise in albuminuria in diabetic rats. Kidney Int. 2003;64(4):1208–1213.
  48. Navarro J.F., Milena F.J., Mora C., et al. Renal pro-inflammatory cytokine gene expression in diabetic nephropathy: effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and pentoxifylline administration. Am. J. Nephrol. 2006;26(6):562–70.
  49. Amann B., Tinzmann R., Angelkort B. ACE inhibitors improve diabetic nephropathy through suppression of renal MCP-1. Diabetes Care. 2003;26(8):2421–2425.
  50. Chow F.Y., Nikolic-Paterson D.J., Ozols E., et al. Monocyte chemoattractant protein-1 promotes the development of diabetic renal injury in streptozotocintreated mice. Kidney Int. 2006;69(1):73–80.
  51. Семешина О.В., Лучанинова В.Н., Маркелова Е.В. и др. Особенности экскреции цитокинов с мочой при хронической болезни почек у детей. Клиническая нефрология 2017;3:46–53.
  52. Семешина О.В., Лучанинова В.Н., Ни А. и др. Диагностическая значимость цитокинового профиля сыворотки крови при хронической болезни почек у детей. Нефрология. 2018;22(4):81–89. Doi:https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-81-89.
  53. Михайлова Н.А., Тимонова А.Н., Князева Л.А., Безгин А.В. Провоспалительная цитокинемия и жесткость артериальной стенки у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией. Int. J. Immunorehabilit. 2010;2(12):141а.
  54. Miles E.A., Rees D., Banerjee T., et al. Age-related increases in circulating inflammatory markers in men are independent of BMI, blood pressure and blood lipid concentrations. Atherosclerosis. 2008;196(1):298–305. Doi:https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2006.11.002.
  55. Садикова Р.И., Сахаутдинова Г.М., Федотов А.Л. Состояние сосудистой стенки и уровень цитокинов как маркеры сердечно-сосудистых осложнений у больных острым инфарктом миокарда. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;4:11(64):63–67.
  56. Лондон Ж.М. Перевод Захаровой Е.В. Ремоделирование артерий и артериальное давление у больных с уремией. Нефрология и диализ. 2000;2(3):124–30.
  57. Ao D.H., Zhai F.F., Han F., et al. Large vessel disease modifies the relationship between kidney injury and cerebral small vessel disease. Front. Neurol. 2018;9:498. Doi:https://doi.org/10.3389/fneur.2018.00498.
  58. Lee W-H., Hsu P-C., Chu C-Y., et al. Association of renal systolic time intervals with brachial-ankle pulse wave velocity. Int. J. Med. Sci. 2018;15(11):1235–1240. Doi:10.7150/ijms.24451.
  59. Jankowski P. Value of arterial stiffness in predicting cardiovascular events and mortality. Medicographia. 2015;37:399–403.
  60. Joo H.J., Cho S.A., Cho J.Y., et al. The Relationship between Pulse Wave Velocity and Coronary Artery Stenosis and Percutaneous Coronary Intervention: a retrospective observational study. BMC. Cardiovasc. Dis. 2017;17:1–45. Doi:https://doi.org/10.1186/s12872-017-0476-7.
  61. Zieman S.J., Melenovsky V., Kass D.A. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffness. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005;25(5):932–943. Doi:https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29.
  62. Barbaro N.R., de Araújo T.M., Tanus-Santos J.E., et al. Vascular damage in resistant hypertension: TNF-alpha inhibition effects on endothelial cells. BioMed. Res. Int. 2015;2015. Doi:http://dx.doi.org/10.1155/2015/631594.
  63. Angel K., Provan S.A., Gulseth H.L., et al. Tumor necrosis factor-α antagonists improve aortic stiffness in patients with inflammatory arthropathies: a controlled study. Hypertension. 2010;55(2):333–338. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.143982.
  64. Dulai R., Perry M., Twycross-Lewis R., et al. The effect of tumor necrosis factor-α antagonists on arterial stiffness in rheumatoid arthritis: a literature review. Seminars in arthritis and rheumatism. WB Saunders. 2012;42(1):1–8.Doi:https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2012.02.002.
  65. Муркамилов И.Т., Фомин В.В., Айтбаев К.А. и др. Хроническая болезнь почек и цереброваскулярные расстройства: роль цистатина С. Клиническая нефрология 2017;3:60–67.


Об авторах / Для корреспонденции

Муркамилов И.Т. – к.м.н., врач-нефролог I квалификационной категории, ассистент кафедры факультетской терапии КГМА им. И.К. Ахунбаева; Бишкек, Киргизия.
E-mail: murkamilov.i@mail.ru
Айтбаев К.А. – д.м.н., профессор, заведующий лабораторией патологической физиологии НИИ молекулярной биологии и медицины при НЦКТ МЗ КР; Бишкек, Киргизия
Фомин В.В. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии № 1, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ; Москва, Россия
Муркамилова Ж.А. – врач-нефролог Центра семейной медицины № 7; Бишкек, Киргизия
Сабиров И.С. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии № 2 по специальности «лечебное дело», Кыргызско-Российский Славянский университет им. первого
Президента России Б.Н. Ельцина; Бишкек, Киргизия. Е-mail: sabirov_is@mail.ru

К содержанию номера

Бионика Медиа