Введение

Основной причиной преждевременной смертности при ревматоидном артрите (РА) служит кардиоваскулярная патология, обусловленная атеросклеротическим поражением сосудов [1]. Стратификация сердечно-сосудистого риска (ССР) у пациентов с РА, учитывающая только классические факторы риска, не позволяет в полной мере оценить истинный риск для данной категории больных [2]. Поиск предикторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с РА представляет собой актуальную задачу. Известно, что даже субклиническое нарушение функции почек считается важным независимым фактором риска развития и прогрессирования ССЗ , а определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) – одним из основных почечных маркеров кардиоваскулярного риска [3, 4].

Цель исследования: оценить связь между СКФ и традиционными факторами риска развития ССЗ, наличием субклинического атеросклероза.

Материал и методы

В исследование включены 73 пациента с РА (основная группа) в возрасте от 18 до 60 лет. Диагноз РА устанавливался на основании диагностических критериев ACR/EULAR 2010 г. В исследование не включались пациенты, имевшие любые сопутствовавшие заболевания почек, протеинурию выше 300 мг/сут, СКФCKD-EPI менее 60 мл/мин/1,73 м2, заболевания, сопровождавшиеся развитием вторичной нефропатии, артериальную гипертензию (АГ) с ассоциированными клиническими состояниями, тяжелые сопутствовавшие заболевания в фазе обострения, онкологическую патологию, беременность.

Среди пациентов преобладали женщины (84%); медиана возраста пациентов составила 48 (36–54) лет. В основном это серопозитивные по ревматоидному фактору (РФ) пациенты (84%) с умеренной (47%) и высокой (34%) активностью процесса, III рентгенологической стадией по Штейнброкеру (37%). Медиана длительности заболевания составила 6 (2,5–11) лет. Системные проявления РА, в т.ч. в анамнезе, отмечены у 30% пациентов. Большинство (78%) пациентов находились на терапии базисными препаратами. Наиболее часто использовался метотрексат (68% пациентов); глюкокортикоиды перорально принимали 63% пациентов, большинство (52%) из них принимали 10 мг в пересчете на преднизолон. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) на момент включения в исследование принимали 90,4% больных.

Группа сравнения была сформирована из 36 человек (30 женщин, 6 мужчин), средний возраст – 45 (35–56) лет, не имевших сопутствовавших заболеваний почек, с нормальными показателями лабораторных и инструментальных исследований почек, без АГ или с контролируемой АГ без ассоциированных клинических состояний. Лица группы сравнения были сопоставимыми с пациентами основной группы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), половому распределению, уровню артериального давления (АД). При анализе проводили сопоставление данных у лиц аналогичного пола, возраста, ИМТ, если не указано другое.

В общеклиническое обследование включены осмотр пациента с расчетом ИМТ, исследование общего, биохимического анализов крови, общего анализа мочи, суточной протеинурии, электрокардиография, ультразвуковое исследование почек.

Рентгенологическая стадия РА определялась по класси­фикации Штейнброкера, оценка активности проводилась на основании индекса DAS28. Определяли концентрацию С-реактивного белка плазмы крови высокочувствительным турбидиметрическим методом. Функциональный статус оценивали с помощью индекса функциональной активности пациента с ревматоидным артритом (PAS).

СКФ рассчитывалась по формуле CKD-EPI, выражалась в мл/мин/1,73 м2.

Всем пациентам проведена оценка традиционных факторов ССР: АГ, дислипидемия, отягощенный наследственный анамнез по раннему развитию ССЗ, избыточная масса тела (ИМТ ≥25 кг/м2), курение [5]. Для диагностики дислипидемии определяли уровень общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ). Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле: ЛПНП=ОХ-ТГ/2,2-ЛПВП. Концентрации ОХ>4,9 ммоль/л, ЛПНП>3 ммоль/л, ЛПВП<1,2 ммоль/л у женщин и <1,0 ммоль/л у мужчин, ТГ>1,7 ммоль/л, отношение ОХ/ЛПВП>5 у.е. расценивались по шкале SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) как дислипидемия [5]. Для оценки суммарного ССР использовали европейскую и прогностическую шкалы риска развития ССЗ RRS (Reynolds Risk Score). Расчетные показатели риска для серопозитивных пациентов с системными проявлениями и длительностью РА более 10 лет, имевших 2 признака из 3, согласно рекомендациям EULAR (European League Against Rheumatism), умножались на 1,5 [6].

Ультразвуковое дуплексное исследование сонных артерий (ДИСА) проводили на комплексе Acuson 128 XP/100, оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. Исследование проводили в триплексном режиме (В-режим) с цветовым допплеровским картированием потока, спектральным анализом допплеровского сдвига частот. Измеряли толщину интима-медиа (ТИМ) правой и левой сонных артерий в трех точках – в области бифуркации общей сонной артерии, в общей сонной и внутренней сонной артериях (на 1 см проксимальнее и дистальнее бифуркации). Рассчитывали среднюю ТИМ правой, левой сонных артерий и общую среднюю ТИМ (сумму значений ТИМ в трех точках обеих сонных артерий). За повышение ТИМ принимали значения более 0,9 мм. Увеличение ТИМ более 1,5 мм или локальное утолщение на 50% относительно соседних участков в области бифуркации или внутренней сонной артерии считали свидетельством присутствия атеросклеротической бляшки (АСБ) [5].

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica 8.0 (StatSoft Inc., США). Описание нормально распределенных количественных признаков представлено в виде M±SD, где М – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение. Для описания признаков, распределение которых отличается от нормального, указывали медиану (Me) [25-й; 75-й перцентили]. Сравнение двух групп проводили с использованием критерия Манна–Уитни. Для оценки связей между отдельными показателями использовался корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента Спирмена. Сравнение относительных частот в двух группах проводилось при построении таблицы 2×2 (точный двусторонний критерий Фишера, χ2-критерий с поправкой Йетса). С целью прогнозирования вероятности развития события в зависимости от бинарного показателя использовался логистический регресс. Различия и корреляционные взаимосвязи считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Традиционные факторы риска ССЗ и субклинический атеросклероз у пациентов с РА

Выявлена высокая частота встречаемости классических факторов риска ССЗ у пациентов с РА. Дислипидемия диагностирована у 68% пациентов (в группе сравнения у 35%; p=0,008), АГ выявлена у 66% (в группе сравнения у 30%; p=0,009). Дислипидемия чаще обусловлена повышением уровня ЛПНП (82%). Наибольшая выраженность липидных изменений выявлена у пациентов с высокой концентрацией РФ в крови, имевших системные проявления заболевания. Высокая активность РА сопряжена со снижением противоатерогенных фракций липидов – ЛПВП (r=-0,328; p=0,015). Повышение концентрации ОХ сыворотки у пациентов с РА отмечается в более раннем возрасте, чем у лиц группы сравнения. АГ чаще встречалась у больных дислипидемией, с ИМТ более 25 кг/м2, с высокой активностью артрита. Частота выявления курения у пациентов с РА не отличалась от таковой у лиц группы сравнения. У курящих пациентов отмечена более выраженная дислипидемия, чем у некурящих: повышены уровни ТГ, отношение ОХ/ЛПВП (p<0,05). Оценка расчетного риска ССЗ по шкалам SCORE и RRS не выявила значимых различий между пациентами и лицами группы сравнения.

У больных РА ТИМ сонных артерий значимо больше, чем у лиц группы сравнения: правая сонная артерия – 0,63 (0,57–0,83) и 0,39±0,10 мм соответственно (p<0,001); левая сонная артерия – 0,66 (0,53–0,83) и 0,40±0,12 мм соответственно (p<0,001). Даже у пациентов моложе 40 лет средняя ТИМ справа и слева больше, чем у лиц группы сравнения: правая – 0,50 (0,45–0,60)] и 0,40 (0,49–0,51) мм соответственно (р=0,010); левая – 0,50 (0,46–0,60) и 0,41 (0,36–0,51) мм соответственно (р=0,019). У пациентов с III степенью активности РА средняя ТИМ сонных артерий больше, чем у пациентов с I степенью активности, – 0,77 (0,66–0,91) и 0,66±0,15 мм соответственно (p<0,05). Определена связь между ТИМ и концентрацией РФ в сыворотке (r=0,480; p<0,01), в т.ч. у пациентов младше 40 лет. АСБ выявлены у 22,5% пациентов с РА, а у лиц группы сравнения АСБ не были выявлены ни в одном из случаев (р=0,018). Пациенты с АСБ были старше, имели более высокие ИМТ, уровень ОХ, чаще курили и имели АГ.

ТИМ сонных артерий убедительно взаимосвязана с традиционными факторами риска ССЗ (АГ, ОХ, ИМТ, возрастом, суммарным расчетным риском ССЗ). АСБ были выявлены не только у пациентов с высоким ССР, скорректированным по рекомендациям EULAR для больных РА. Большинство пациентов с выявленными АСБ относились к группе умеренного риска по SCORE (69%) и низкого риска по RRS (43%).

СКФ у больных РА, взаимосвязь с классическими факторами ССР и субклиническим атеросклерозом

У 58% пациентов СКФ находилась в диапазоне от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2, у 42% пациентов СКФ составила 90 мл/мин/1,73 м2 и более. Средняя СКФ у пациентов с РА составила 88,43±16,13 мл/мин/1,73 м2, у лиц группы сравнения – 93,54±15,22 мл/мин/1,73 м2 (p=0,063).

СКФ у пациентов младше 40 лет, имевших АГ, меньше, чем у пациентов того же возраста, но не имевших АГ, – 86 (79–101,5) и 104,5 (101–112) мл/мин/1,73 м2 соответственно (p=0,043). В исследуемых группах пациенты были сопоставимыми по возрасту, длительности заболевания, ИМТ, ОХ, активности РА и функциональному статусу. Выявлены связи между СКФ и традиционными факторами ССР: ИМТ (r=-0,414; p<0,001), ОХ (r=-0,402; p<0,001), ЛПНП (r=-0,331; p=0,013), значением риска по шкале SCORE (r=-0,529; p<0,001) и RRS (r=-0,341; p=0,031).

У пациентов, имевших АСБ в сонных артериях, СКФ ниже, чем у пациентов без бляшек: 80,18±12,55 и 91,15±16,36 мл/мин/1,73 м2 соответственно (р=0,011). Пациенты при этом различались по возрасту, уровню креатинина сыворотки (80,64±12,83 и 73 [68,6–77,6] мкмоль/л; р=0,040). Выявлены значимые связи между СКФ и ТИМ сонных артерий у пациентов с РА (см. таблицу).

Снижение СКФ на каждые 5 мл/мин у пациентов с РА сопряжено с увеличением риска обнаружения АСБ в сонных артериях на 23% (χ²=5,63; p<0,05; доверительный интервал [ДИ] – 4–47). Вероятность выявления АСБ у пациентов с СКФ в диапазоне 70–79 мл/мин/1,73 м2 в 6 раз больше, чем у больных РА с СКФ более 90 мл/мин/1,73 м2 (χ2=4,95; p=0,026; отношение шансов [ОШ]=6,01, ДИ – 1,18–30,42). У пациентов с СКФ в диапазоне 60–69 мл/мин/1,73 м2 вероятность обнаружения АСБ в 7,8 раз выше, чем у пациентов с СКФ более 90 мл/мин/1,73 м2 (χ2=6,67; p=0,009; ОШ=7,87, ДИ – 1,57–39,4).

Обсуждение

У пациентов с РА частота встречаемости классических факторов риска ССЗ выше, чем у лиц группы сравнения. С наибольшей частотой встречаются АГ и дислипидемия. Изменения липидного спектра представлены как повышением проатерогенных фракций липидов, так и снижением антиатерогенных; выявляются изменения липидного спектра в более молодом возрасте, чем у лиц группы сравнения. У пациентов с высокой активностью заболевания и наличием системных проявлений РА отмечена наиболее выраженная дислипидемия.

У пациентов с РА в молодом возрасте выявляется субклинический атеросклероз. При этом установлены взаимосвязи ТИМ сонных артерий с активностью артрита, наличием системных проявлений заболевания, что подтверждает значимый вклад воспаления в раннее развитие и прогрессирование атеросклероза у больных РА. Большинство пациентов с диагностированными АСБ относились к группе умеренного и низкого риска развития кардиоваскулярных заболеваний, что подтверждается данными других исследований [7]. Выявление субклинического атеросклероза у больных РА без традиционных факторов риска с низким и умеренным расчетным риском ССЗ свидетельствует о независимом влиянии РА на развитие атеросклеротического процесса.

Для рутинного определения СКФ как маркера кардиоваскулярного риска у пациентов с РА предпочтительно использовать формулу CKD-EPI как позволяющую получать значения, наиболее близкие к истинным показателям СКФ, и показавшую убедительные взаимосвязи с традиционными факторами риска ССЗ и выраженностью атеросклероза у данной категории больных [8]. Накопление с возрастом традиционных факторов риска, хроническое воспаление, приводящие к раннему развитию атеросклеротического поражения сосудов, прием НПВС, несомненно, оказывают негативное влияние на функциональное состояние почек у пациентов с РА.

Заключение

Таким образом, стратификация кардиоваскулярного риска у пациентов с РА, основанная только на оценке традиционных факторов риска, в т.ч. с учетом активности воспаления, может приводить к недооценке истинного риска. Для выявления больных РА с высоким риском ССЗ необходим обязательный учет функционального состояния почек и активное выявление субклинического атеросклероза.