Мероприятие было посвящено современным подходам к лечению вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ), международным и национальным рекомендациям по терапии этого заболевания, проблемам комплаентности и роли этелкальцетида в терапии пациентов с минерально-костными нарушениями (МКН), развивающимися на фоне хронической болезни почек (ХБП).

ВГПТ – тяжелое прогрессирующее осложнение ХБП, характеризующееся высоким уровнем паратиреоидного гормона (ПТГ), гиперплазией паращитовидных желез и нарушениями минерального метаболизма, включающими гипокальциемию и гиперфосфатемию. Закономерным результатом пролонгирования и усугубления этого состояния является нарушение обмена, линейного роста и структуры костной ткани и внекостная кальцификация, прежде всего сосудов и клапанов сердца. ВГПТ существенно увеличивает частоту переломов, сердечно-сосудистых событий, госпитализаций и смерти пациентов с ХБП.

Согласно данным KDIGO, распространенность ВГПТ среди пациентов с ХБП 3–5D-стадий достигает 32%, а среди пациентов, получающих лечение программным гемодиализом (ГД), она еще выше.

Последние годы ознаменовались внедрением в клиническую практику принципиально новых препаратов, влияющих не только на уровень кальция (Са), фосфора, ПТГ, но и на такие важные компоненты патогенеза ВГПТ, как фактор роста фибробластов-23 (FGF-23) и протеин Клото. В ходе мероприятия обсуждались современные возможности терапии ВГПТ, в т.ч. с использованием инновационных препаратов.

Научная программа дискуссионного клуба включила 7 докладов ведущих российских специалистов-нефрологов и представляющего компанию «Амджен» Bruno Fouqueray, в которых были проанализированы особенности применения кальцимиметиков у диализных пациентов с МКН-ХБП и результаты научных исследований, посвященных изучению возможностей их использования в клинической практике.

Мероприятие открылось докладом к.м.н., нефролога, регионального медицинского директора компании «Амджен» Bruno Fouqueray «Улучшение результатов терапии МКН при ХБП: тенденции в международных клинических рекомендациях».

В этом сообщении были представлены клинические исследования, положенные в основу обновленных практических рекомендаций KDIGO за 2017 г. «Диагностика, оценка, профилактика и лечение МКН-ХБП» [1], рассмотрены особенности ведения пациентов с МКН на ГД, метаболизма костной ткани на фоне ХБП, а также рекомендации по снижению концентрации фосфатов и поддержанию Са в сыворотке крови. По всем этим вопросам в последние годы в профессиональной среде наблюдается активная дискуссия.

Согласно рекомендациям KDIGO (2017), выбор терапии МКН-ХБП для пациентов в стадиях 3а–5D должен осуществляться в соответствии с результатами серийной оценки уровней фосфора, Са и ПГТ, учитываемых в совокупности. Эта новая рекомендация была сформулирована на основании исследования ЕVIDENCE [2], чтобы подчеркнуть сложную взаимозависимость лабораторных показателей при МКН-ХБП. Пациентам с ХБП 3а–5D-стадий рекомендуется поддерживать уровень фосфора в интервале нормальных значений. Взрослым пациентам с ХБП 3а–5D-стадий рекомендуется избегать гиперкальциемии. Наличие незначительной или бессимптомной гипокальциемии (например, на фоне применения кальцимиметиков) может быть допустимо у взрослых пациентов во избежание нежелательной нагрузки Са [3].

Взрослым пациентам с ХБП 3а–5D-стадий, получающим фосфат-снижающую терапию, рекомендуется уменьшение дозы Са-содержащих фосфат-связывающих препаратов (ФСП). Новые данные 3 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) подтверждают более общую рекомендацию по ограничению применения Са-содержащих ФСП с гиперфосфатемией при всех степенях тяжести ХБП.

Пациентам с ХБП 5D-стадии с увеличенным или повышающимся уровнем ПТГ рекомендуется назначать кальцитриол или аналоги витамина D, или кальцимиметики, или комбинацию кальцимиметиков с кальцитриолом либо аналогами витамина D для снижения уровня ПТГ. В крупном международном многоцентровом исследовании EVOLVE [4, 5] с участием 3803 пациентов на ГД, изучалось влияние перорального кальцимиметика цинакальцета на частоту сердечно-сосудистых событий и смертность по сравнению с плацебо-лечением. При первичном анализе установлен эффективный контроль уровня иПТГ, снижение частоты хирургической паратиреоидэктоми, числа госпитализаций, кальцифилаксии, несмотря на то что влияния на кардиоваскулярные исходы и летальность не было достигнуто. Тем не менее при lag-censoring-анализе наблюдалось номинально значительное снижение первичной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки, включая смертность, в группе лечения цинакальцетом, в которой уровень ПТГ, Са и фосфора в сыворотке крови контролировался лучше, чем в группе лечения плацебо. Более того, частота клинически установленных переломов была ниже в группе цинакальцета, чем в группе плацебо.

У пациентов с ХБП 5D-стадии ни одному виду терапии для снижения уровня ПТГ не было отведено первоочередного места, поскольку и кальцимиметики, и кальцитриол, и аналоги витамина D могут применяться в качестве препаратов первой линии.

С учетом отсутствия консенсуса среди членов Рабочей группы KDIGO и более высокой стоимости цинакальцета было принято решение изменить рекомендацию 2009 г., чтобы в списке приемлемых вариантов лечения вначале указать кальцимиметики (в алфавитном порядке), однако, как и ранее, отметить возможность использования активных метаболитов витамина D.

Выводы. Пациентам с ВГПТ, находящимся на ГД, рекомендованы кальцимиметики, кальцитриол или аналоги витамина D, или комбинация кальцимиметика и кальцитриола или аналогов витамина D.

Профессор кафедры нефрологии факультета дополнительного профессионального образования Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, д.м.н. Галина Владимировна Волгина представила обзор «Национальные клинические рекомендации по ХБП (2021)», в которые включен раздел по терапии МКН, содержащий информацию по лабораторным диагностическим исследованиям МКН-ХБП, подходам к их терапии. Г.В. Волгина заметила, что в данной редакции рекомендации по МКН-ХБП не были оформлены в отдельную главу осложнений при ХБП. В документе представлены не в полном объеме важные разделы, касающиеся диагностики и терапии МКН-ХБП, не учтены новые данные современных представлений о стратегии коррекции данных нарушений.

Тем временем проблема МКН-ХБП остается нерешенной. Несмотря на научные, экономические и финансовые инвестиции, многие исследования дали нейтральные результаты в отношении исходов МКН-ХБП, не продемонстрировали пользы от лечения. В результате и врачи, и пациенты остаются без научно обоснованных рекомендаций по контролю за минерально-костными нарушениями на фоне ХБП. Таким образом, требуются альтернативные подходы к проведению исследований по диагностике и терапии этих тяжелых осложнений.

Многочисленные международные и национальные клинические рекомендации по управлению МКН-ХБП свидетельствуют о том, что тех данных, которыми сегодня располагает научное сообщество, недостаточно для окончательных выводов. Однако в последние 2 года опубликован целый ряд мета-анализов, которые могут содействовать в дальнейшей работе над уточнением и расширением рекомендаций по контролю минерально-костных нарушений.

Профессор кафедры нефрологии и эфферентной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, медицинский директор Fresenius Medical Care в России, д.м.н. Константин Яковлевич Гуревич рассмотрел в своем выступлении «Роль активации кальций-чувствительных рецепторов в развитии вторичного гиперпаратериоза».

Кальций-чувствительный рецептор (CaSR), воспринимающий внеклеточные уровни ионов Са, присутствует в паращитовидной железе, поджелудочной железе, двенадцатиперстной кишке, почках, в меньшей степени – в системах пищеварения и дыхания. Модуляторы CaSR разделяются на ортостерические (связываются с активным сайтом) и аллостерические (связываются с различными участками рецептора). В нормальных условиях CaSR является основным физиологическим регулятором секреции ПТГ. Его активация Са быстро подавляет уровень ПТГ.

Активность CaSR в почечных структурах, сосудистой системе, костной ткани, желудочно-кишечном тракте имеет многогранное действие. В свою очередь медикаментозная активация CaSR приводит к воздействию на связанные с ХБП нарушения независимо от контроля ПТГ, к снижению реабсорбции Са, образования кист, развития фиброза, уменьшению гиперплазии паращитовидной железы, уровня ПТГ.

Кальцимиметики обладают патогенетическим действием, способствуют повышению чувствительности паращитовидной железы к уровню Са, снижению уровня общего ПТГ, интактного ПТГ, уровня Са, необходимого для выработки ПТГ.

Комплексный эффект CaSR может влиять на кальций-фосфатный гомеостаз, повышение выведения Са, натрия, магния, снижение плазменного уровня Са, фосфата и уровня фактора роста FGF-23, вести к снижению нарушений костного обмена, развития фиброзного остеита и риска переломов. С разной степенью доказательности отмечено, что CaSR может приводить к снижению числа случаев сосудистых нарушений, плотности артериальной стенки, кровяного давления, появления атероматозных бляшек, сердечного ремоделирования, плотности капилляров, утолщения артериальной сосудистой стенки. Есть также данные, что применение кальцимиметиков способствует некоторой коррекции анемии, что может приводить к улучшению качества жизни.

Контроль нарушений костно-минерального обмена у пациентов на диализе включает:

• Контроль гиперфосфатемии:
  • разумные диетические ограничения по фосфору;
  • качество и модальность диализной терапии;
  • фосфат-биндеры;
  • плейотропные эффекты кальцимиметиков.
• Поддержание нормокальциемии:
  • варьирование уровнем Са в диализате;
  • ограничение применения Са-содержащих ФСП;
  • диетические ограничения по Са.
• Контроль ПТГ:
  • варьирование уровнем Са в диализате;
  • активные формы витамина D;
  • кальцимиметики.

Доцент кафедры нефрологии и гемодиализа Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, к.м.н. Наталия Алексеевна Михайлова осветила тему приверженности пациентов лечению в докладе «Нерешенные вопросы терапии вторичного гиперпаратериоза, проблема некомплаентности у больных на диализе».

По мере развития ХБП возрастает коморбидность пациентов, а с нею и потребность в медикаментозной терапии, что часто приводит к полипрагмазии (до 80%). Уже к 3b-стадии заболевания подавляющее большинство пациентов получают как минимум 8 препаратов в сутки [6]. На этом фоне у пациентов на программном ГД отмечается низкая приверженность к лекарственной терапии (ПГД – 12,5–98,6%) [7]. Отчасти, такой ситуации способствовало и наблюдающееся в реальной клинической практике ослабление контроля уровня ПТГ после расширения границ его допустимого интервала (до 600 пг/мл). Поэтому за последние 20 лет в Европе и Северной Америке увеличилось число пациентов с поздним началом терапии гиперпаратиреоза и повышением уровня ПТГ более 600 пг/мл в 10 раз [8, 9].

В нашей стране нет серьезных исследований комплаентности диализных пациентов при терапии ВГПТ, но, по наблюдению главного нефролога ПФО Н.Ю. Петровой, более 30% пациентов не выполняют рекомендаций врача по приему пероральных препаратов. В то же время врачи в силу ограниченности времени и недостатка разработанных программ не всегда имеют возможность вести прицельную когнитивно-мотивационную терапию, направленную на повышение приверженности. Именно чрезвычайная таблетированная лекарственная нагрузка (доходящая иногда до 30 табл/сут. [10]) у пациентов на гемодиализе послужила одной из причин создания внутривенного кальцимиметика этелкальцетида.

Назначение цинакальцета при исходно тяжелых формах ВГПТ требует довольно длительного времени для развертывания полноценного эффекта от терапии, что также не способствует приверженности лечению. Исследования, в которых изучалась возможность перевода комплаентных и некомплаентных терапии цинакальцетом пациентов на этелкальцетид, показали, что именно последние получили от этого максимальный результат. Уровень ПТГ, резистентный до этого к терапии в течение более года, снижался до целевых (или по крайней мере приемлемых) показателей к 8-му месяцу исследований [11].

Пятнадцатимесячное исследование по использованию этелкальцетида для терапии ВПГТ у пациентов с резистентностью или непереносимостью цинакальцета продемонстрировало, что число пациентов с целевым уровнем ПТГ увеличилось в 8 раз. При этом часть из них имели умеренную бессимптомную гипокальциемию, уровень фосфора не менялся [12].

Исследование японских авторов по применению этелкальцетида в реальной клинической практике показало высокий уровень безопасности препарата: гипокальциемия отмечалась лишь у 8,7% пациентов, тошнота и рвота – у 1,6%, побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы – у 0,4% [13]. Ни одного нового побочного эффекта по сравнению с уже известными из клинических исследований III фазы не выявило одногодичное исследование эффективности и безопасности этелкальцетида (OLE-study) [14]. Другое рандомизированое плацебо-контролируемое исследование показало, что этот препарат может оказывать действие при любой степени тяжести ВГПТ [15].

Профили пациентов для терапии этелкальцетидом:

• некомплаентные пациенты;
• пациенты с когнитивными нарушениями;
• пациенты, имеющие недостаточный эффект от любой антипаратиреоидной терапии;
• пациенты, имеющие выраженные побочные эффекты при терапии цинакальцетом;
• пациенты, получающие большое количество таблеток.

При лечении этелкальцетидом важно постоянно контролировать уровень Са, вовремя корректировать дозу метаболитов витамина D и обеспечивать восполнение Са разными вариантами: увеличивая дозу Са-содержащих фосфор-связывающих препаратов или количество Са в диализате и т.д.

Выводы. Этелкальцетид – внутривенный кальцимиметик, который обеспечивает приверженность, в т.ч. у некомплаентных лечению больных, при недостаточном эффекте любой антипаратериоидной терапии, при побочных эффектах от применения цинакальцета, у пациентов, получающих большое количество таблеток, с когнитивными нарушениями.

В своем втором докладе «Эффективность этелкальцетида при лечении МКН-ХБП у пациентов, находящихся на ГД: программа клинических исследований и новые данные» Bruno Fouqueray развил тему применения кальцимиметиков, в частности этелкальцетида, у больных ВГПТ.

Этелкальцетид представляет собой синтетический пептид-агонист CaSR, состоящий из линейной цепи 7 D-аминокислот, связанных с L-цистеином дисульфидной связью. Этот пептид имеет бόльшую молекулярную массу, чем цинакальцет, и связывается с внеклеточным доменом CaSR на участке, отличном от участка связывания Са и цинакальцета.

Оба этих препарата являются аллостерическими модуляторами CaSR, но обладают различными свойствами в отношении фармакодинамики. Этелкальцетид имеет продолжительное действие, что позволяет улучшать приверженность пациентов. Этот препарат назначают пациентам 3 раза в неделю. Этелкальцетид доступен пациентам с ВГПТ, находящимся на диализе, в 23 странах Европы, Израиле, США, Японии. В России этот препарат зарегистрирован в 2016 г.

Программа клинических исследований этелкальцетида обширна и включает целый ряд работ. Результаты исследования III фазы показывают, что этот препарат может оказывать влияние на снижение уровня ПТГ в сыворотке крови и концентрации FGF-23 у диализных пациентов [16].

Данные реальной клинической практики согласуются с результатами исследований III фазы и подтверждают, что терапия этелкальцетидом может приводить к выраженному снижению уровней ПТГ, Са и фосфора у диализных пациентов с ВГПТ. В частности, свойства препарата проиллюстрированы показателями наблюдательного исследования, проведенного в Европе, с анализом данных медицинских карт пациентов. Оно показало, что через 12 месяцев медиана концентрации ПТГ снизилась на 41% у пациентов, получавших этелкальцетид (против 31% у пациентов, получавших цинакальцет), и на 46% – у пациентов, ранее не получавших кальцимиметики и применявших этелкальцетид, по сравнению с 31% пациентов, сменивших терапию [17].

В свою очередь результаты интервенционного исследования свидетельствуют о том, что применение этелкальцетида способствует статистически значимому снижению концентрации FGF-23 и предупреждает прогрессирование гипертрофии левого желудочка по сравнению с применением активных форм витамина D [18].

Внутривенное введение этелкальцетида может обеспечивать лучшее соблюдение режима лечения и бόльшую длительность непрерывной терапии по сравнению с пероральным приемом цинакальцета. При этом новых сигналов в отношении побочных эффектов этелкальцетида с момента регистрации препарата не выявлено.

Выводы. Этелкальцетид показан к лечению ВГПТ у пациентов, находящихся на диализе. По данным РКИ, этелкальцетид способствует снижению уровня ПТГ в сыворотке крови у пациентов на ГД. Свойства этелкальцетида подтверждены данными реальной клинической практики. Никаких новых сигналов в отношении его побочных эффектов с момента запуска продукта во всем мире не отмечалось.

Этелкальцетид может значительно снижать уровень FGF-23 и предотвращать прогрессирование гипертрофии левого желудочка.

Профессор, заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования МЗ РФ, руководитель Межокружного нефрологического центра ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, д.м.н. Евгений Викторович Шутов в своем докладе «Влияние этелкальцетида на уровни ПТГ, FGF-23, склеростина и белка Клото» акцентировал внимание на важность изучения не только уровня ПТГ, Са и фосфора, но и других маркеров МКН у диализных пациентов.

FGF-23, белок Клото, склеростин влияют на выживаемость и клинические исходы у пациентов с ХБП. При ХБП уровень протеина Клото снижается, а FGF-23 повышается раньше, чем меняются уровни ПТГ и фосфора [19]. Индукторами, которые приводят к повышению уровня FGF-23, являются не фосфат и Са, а первичные кальцийпротеиновые частицы [20]. Вторичные кальцийпротеиновые частицы приводят к повреждению клеток, кальцификации и процессу воспаления. Все это обусловливает классические и неклассические эффекты FGF-23 на различные органы. В числе классических: повышение фосфатурии, снижение продукции кальцитриола, продукции ПТГ. В ряду неклассических: увеличение гипертрофии миокарда (FGFR4 –

Fibroblast Growth Factor Receptor 4), продукции цитокинов, уменьшение иммунного ответа на инфекции (FGFR-1–2), эритроцитов, минерализации кости (FGFR-1) [21].

Во многих исследованиях изучалось влияние FGF-23 на гипертрофию левого желудочка. Первая в мире публикация, рассматривающая ХБП как процесс воспаления, была российской (The chronic renal failure as inflammation process; 5-th Interscience World Conference on Inflammation, Antirheumatics. Analgesics,Immunomodulators.1993; Shutov E., Yarovaya G., Ermolenko V.).

Проспективное исследование показало, что воспаление и повышенный уровень FGF-23 являются независимыми факторами риска смерти при ХБП [22]. Есть данные, что повышенный уровень FGF-23 связан с риском развития анемии у пациентов с ХБП [23].

Еще один маркер, который наряду с FGF-23 изменяется в начале ХБП, – уровень белка Клото. Растворимый белок Клото обладает противовоспалительным, защитным и кардиопротективным действиями. Исследование показывает корреляцию между белком Клото и исходами у больных, находящихся на ГД [24].

Таким образом, FGF-23 и белок Клото являются частью эндокринной системы, которая регулирует ремоделирование сердца, где FGF-23 действует как индуктор, а белок Клото как ингибитор сердечной гипертрофии. В физиологических условиях незначительные изменения баланса FGF-23 и белка Клото могут способствовать ремоделированию сердца, адаптивным или компенсаторным функциям. При ХБП оба фактора постоянно находятся в дисбалансе, что приводит к повреждению сердца.

В свою очередь мета-анализ продемонстрировал корреляцию между уровнем белка Клото и уровнем ПТГ. Показано, что существует обратная связь между белком Клото и сосудистой кальцификацией. Потенциально изучение уровня белка Клото в качестве биомаркера сосудистой кальцификации может быть применимо к пациентам с ХБП [25].

Еще один интересный маркер – склеростин. Исследования показывают корреляцию склеростина с летальностью от сердечно-сосудистых заболеваний, общей летальностью, уровнем ПТГ и минеральной плотностью кости.

Были представлены данные сравнительного проспективного рандомизированного исследования, проведенного на базе нефрологических отделений ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина, Москва, которые ранее докладывались на конференции ERA EDTA (2021). В этой работе проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности этелкальцетида для внутривенного введения и цинакальцета (прием внутрь) у пациентов с ВГПТ, находящихся на программном ГД.

Выводы. Этелкальцетид и цинакальцет являются препаратами, снижающими уровень ПТГ со схожим профилем безопасности. Лечение этелкальцетидом сопровождалось значимым повышением уровней склеростина, протеина Клото и снижением уровня FGF-23, что может благотворно влиять на клинические исходы и требует дальнейшего изучения.Медицинский директор группы компаний НефроМед, к.м.н. Владимир Юрьевич Ряснянский в докладе «Место этелкальцетида в современных алгоритмах терапии вторичного гиперпаратериоза» рассмотрел особенности и преимущества этого кальцимиметика второго поколения.

Терапия синдрома МКН-ХБП включает необходимость коррекции фосфатов, Са, витамина D (25-ОН) и интактного ПТГ. Национальные клинические рекомендации предлагают нативные формы витамина D (колекальциферол и эргокальциферол), коррекцию гиперпаратиреоза с помощью кальцитриола и аналогов витамина D, коррекцию гиперкальциемии с помощью кальцимиметиков.

Вместе с тем для обоснования восстановления уровня витамина D перед началом терапии ВГПТ использованы спорные данные о возможности использования такого нетрадиционного подхода к лечению, в т.ч. положение о меньшем риске гиперкальциемии. При сравнении аналогов витамина D с кальцимиметиками показано нарастание рисков гиперкальциемии и гиперфосфатемии. Отсутствие данных РКИ о влиянии на значимые клинические исходы с позиции выбора терапии первой линии нейтрально по отношению к витамину D и его аналогам, где также эти данные отсутствуют.

Кальцимиметики обладают рядом преимуществ в отношении биохимических показателей при терапии синдрома МКН-ХБП. Эффекты кальцимиметиков:

У всех категорий пациентов возможно:

• снижение уровня ПТГ;
• снижение уровня Са;
• снижение кальций-фосфорного продукта;
• снижение риска паратиреоидэктомии;
• лучший контроль ключевых лабораторных показателей синдрома МКН при ХБП.

У отдельных категорий пациентов возможно:

• снижение риска переломов у пожилых [26];
• улучшение морфологии костной ткани [27];
• снижение риска прогрессии сосудистой кальцификации [28].

Проспективное обсервационное исследование, изучавшее перевод пациентов с цинакальцета на этелкальцетид, показало, что этелкальцетид может применяться в некомплаентной группе [29].

При достижении средних дневных доз (ATC/DDD Index) и необходимости усиления терапии предпочтительно добавление препарата из другой группы, т.е. сочетание аналогов витамина D и кальцимиметиков (возможность такой комбинации – исследование DUET) [30].

По данным мета-анализа было показано, что среди кальцимиметиков этелкальцетид обладал наиболее выраженным антипаратиреоидным действием при приемлемом профиле безопасности. Кальцимиметики обладают рядом преимуществ в отношении биохимических показателей синдрома МКН при ХБП [31].

Национальные клинические рекомендации по ХБП позволяют использовать этелкальцетид в терапии ВГПТ. Место, определенное группе кальцимиметиков в национальных рекомендациях, не соответствует накопленным данным по их применению, что затрудняет работу врача-практика с прежними и отработанными схемами лечения.

Выводы. По данным мета-анализа, этелкальцетид показал более выраженное антипаратиреоидное действие по сравнению с другими кальцимиметиками при приемлемом профиле безопасности. Национальные клинические рекомендации по ХБП позволяют использовать этелкальцетид в терапии ВГПТ.

Заключение

В рамках проведенного Дискуссионного клуба «Современный взгляд на терапию вторичного гиперпаратиреоза у пациентов на гемодиализе» обсуждались актуальные вопросы терапии МКН-ХБП. В завершение мероприятия состоялась интересная дискуссия, на которой участники отметили важность следования современным представлениям о стратегии коррекции МКН для выбора наилучшего подхода к терапии пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на гемодиализе.