По данным многочисленных клинических и эпидемиологических исследований последних лет [1–4], больные с нарушением функции почек находятся в группе высокого риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений. Установлено, что сердечно-сосудистая смертность у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) возрастает в 10–20 раз [5] и даже умеренное снижение функции почек может приводить к значительному увеличению риска сердечно-сосудистых событий [4–6]. Показано, что у пациентов с ХБП 1–3-й стадий риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 25 раз выше, чем риск развития терминальной стадии ХПН [7]. Кроме того, в ряде исследований [6–9] была показана обратная связь между сохранностью функции почек и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями [5].

Отмечено, что уже на ранних стадиях ХБП выявляется субклинический атеросклероз, способствующий дальнейшему ухудшению почечного кровотока, а при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин [10] прогрессирует артериальная гипертония, развиваются анемия, гиперфосфатемия и гиперволемия [7]. Нелеченая или недостаточно контролируемая артериальная гипертония является одним из наиболее важных факторов прогрессирования как хронической сердечной недостаточности (ХСН), так и ХБП [11]. Артериальная гипертония наряду с анемией играет ключевую роль в патогенезе гипертрофии левого желудочка при ХБП [12], которая выявляется среди 25–40 % пациентов в начале лечения диализом [13] и, как было показано, связана со снижением выживаемости.

Показано, что у пациентов с ХБП 3–4-й стадий [12, 14] гиперфосфатемия связана с повышенным риском развития инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, т. к. она играет важную роль в сосудистой кальцификации, способствует развитию атеросклероза и увеличивает жесткость сосудистой стенки [12, 15].

За последнее время усилился интерес к изучению легочной гипертензии как последствия ХБП. Согласно отдельным исследованиям, проведенным на больных с терминальной стадией ХПН, в частности среди диализных больных [16, 17], распространенность легочной гипертензии составляет от 30 до 60 % [16, 18, 22, 26], ассоциирована с повышенной смертностью и риском неблагоприятных исходов после трансплантации почки. При этом крайне мало данных, характеризующих распространенность легочной гипертензии среди пациентов с ХБП до начала заместительной почечной терапии (ЗПТ).

Ориентируясь на результаты когортного ретроспективного исследования М. Yigla и соавт., проведенного в 2008–2009 гг. [18], распространенность легочной гипертензии среди пациентов на додиализной стадии ХБП составляет 13,7 %; однако в данном исследовании не указывали величину СКФ в момент проведения эхокардиографического исследования. В другом исследовании [19] было продемонстрировано, что распространенность легочной гипертензии у пациентов с додиализной стадией ХБП (СКФ менее 30 мл/мин) составляет 39 %, а у пациентов с диализной стадией – 56 %. Сходные данные были получены также S. Abdelwhab и соавт. в 2008 г. [20]: легочная гипертензия у пациентов с консервативно-курабельной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) выявлена в 32 % случаев. В исследовании S. Pabst и соавт. (2011–2012) при катетеризации правых отделов сердца у пациентов с 4–5-й стадиями ХБП, в т. ч. получавших лечение гемодиализом, было показано, что в диализной группе легочная гипертензия встречается в 72 % случаев и снижается до 60 % после проведения гемодиализа; а у пациентов с ХБП 4–5-й стадий, не нуждающихся в лечении гемодиализом, распространенность легочной гипертензии составляет 77 % [21]. Однако, поскольку в исследование включали пациентов с необъяснимой одышкой, оценить и сравнить истинную распространенность легочной гипертензии при ХБП диализной и додиализной стадий было невозможно.

В настоящее время в связи с отсутствием проспективных исследований не известны время начала развития легочной гипертензии, а также частота прогрессирования легочной гипертензии в зависимости от стадии ХБП. Также нет исследований, в которых бы анализировались гендерные различия в развитии легочной гипертензии при ХБП. Крайне мало данных по изучению влияния на легочную гипертензию таких распространенных факторов риска, как гиперхолестеринемия и курение.

В нескольких проспективных исследованиях показано, что развитие легочной гипертензии снижает выживаемость больных: так, однолетняя выживаемость пациентов с ХБП при наличии легочной гипертензии, получающих лечение гемодиализом, составляет 74 %, в то время как в отсутствие таковой – 94 % [22].

Легочная гипертензия определяется как систолическое давление в легочной артерии не менее 25 мм рт. ст. в покое.

В соответствии с единой классификацией, утвержденной на 4-м Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии, состоявшемся в городе Dana Point (штат Калифорния, США) в 2008 г., выделяют 5 типов легочной гипертензии [23]:

• 1-й тип – собственно легочная артериальная гипертензия (идиопатическая, старческая, токсическая, ассоциированная с диффузными заболеваниями соединительной ткани, инфекцией, портальной гипертензией, хронической гемолитической анемией);
• 2-й тип – легочная гипертензия, связанная с повреждением миокарда левого желудочка (систолическая/диастолическая дисфункция, патология клапанного аппарата);
• 3-й тип – легочная гипертензия при болезнях легких/гипоксии (хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальные болезни легких, синдром обструктивного апноэ сна);
• 4-й тип – хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия;
• 5-й тип – многофакторная легочная гипертензия (гематологическая патология, системные болезни, метаболические нарушения, ХПН, включая ХПН диализной стадии).

Исходя из приведенной классификации, легочная гипертензия при ХБП является многофакторной (5-й тип), развитию которой способствуют костно-минеральные нарушения [24] и функционирование артериовенозной фистулы [25]. Однако механизмы развития легочной гипертензии при ХБП сложны и недостаточно изучены. В настоящее время среди основных звеньев патогенеза легочной гипертензии при ХБП обсуждаются диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка, гиперволемия, уремия, эндотелиальная дисфункция.

Показано, что при ХБП встречается развитие как систолической, так и диастолической дисфункции миокарда левого желудочка, лежащих в основе развития сердечной недостаточности при ХБП. В одном из исследований было показано, что у пациентов, получающих лечение перитонеальным диализом, увеличение индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) наряду с низким уровнем сывороточного альбумина и гиперволемией является ранним предиктором развития легочной гипертензии [17], при этом более достоверно о развитии последней может свидетельствовать наличие дилатации левого желудочка, свойственной систолической дисфункции, а не гипертрофия его миокарда (при нормальных размерах), свойственная диастолической дисфункции. Однако R. Agarwal и соавт. (2012) [26] не выявили существенных различий в величине ИММЛЖ между диализными пациентами с легочной гипертензией и без нее, в то время как пациенты с легочной гипертензией имели более высокий сердечный индекс, фракцию укорочения и лучшую систолическою функцию миокарда левого желудочка. При этом диаметр левого предсердия был самым сильным предиктором легочной гипертензии и диастолической дисфункции, что указывает на то, что последняя может быть наиболее ранним и важным механизмом развития легочной гипертензии.

A. Unual и соавт. [17] пытались установить взаимосвязь между гиперволемией и легочной гипертензией и показали, что встречаемость легочной гипертензии при гиперволемии была достоверно выше (27,0 против 3,6 %). Однако достижение нормоволемии («сухого» веса) не приводило к значимому уменьшению систолического давления в легочной артерии. По-видимому, постоянная перегрузка жидкостью непосредственно приводит к нарушению гемодинамики в малом круге кровообращения: от венозного полнокровия до отека легких, что само по себе является патофизиологическим механизмом поддержания легочной гипертензии у данной группы пациентов.

Прямое влияние уремических токсинов на развитие легочной гипертензии оценить трудно. Однако показано, что уремия ассоциирована с хроническим воспалением, развитием иммунной дисфункции в результате увеличения количества провоспалительных моноцитов, цитокинов, тучных клеток, Т-лимфоцитов и снижения количества Т-регуляторных клеток [27]. Увеличение циркулирующих медиаторов воспаления вызывает в свою очередь увеличение окислительного стресса и приводит к эндотелиальной дисфункции. Кроме того, пациенты с ХБП имеют повышенный уровень вазоконстрикторов, таких как эндотелин-1, ангиотензин-II, и сниженные уровни эндогенных вазодилататоров, в частности оксида азота (NO) [28]. Дисбаланс вазоактивных пептидов непосредственно влияет на тонус легочных сосудов и приводит к увеличению легочного сосудистого сопротивления, вызывая развитие легочной артериальной гипертензии. R. Agarwal и соавт. [26] в своем исследовании показали, что выраженное снижение уровня мочевины крови (за счет увеличения дозы гемодиализа) является статистически значимым защитным эффектом от развития легочной гипертензии. Это может указывать также на первичную роль уремических токсинов в патогенезе легочной гипертензии.

Одним из факторов повреждения сосудов при ХБП является их кальцификация. В связи с чем следовало предполагать, что кальцификация легочных сосудов может способствовать развитию легочной гипертензии при ХБП. Однако у пациентов с 4–5-й стадиями ХБП не было продемонстрировано достоверной корреляции между уровнем сывороточного кальция, фосфора, паратиреоидного гормона и развитием легочной гипертензии [16, 24]. Лишь в отдельном исследовании пациентов с терминальной стадией ХБП, получавших лечение перитонеальным диализом, была показана положительная корреляция между систолическим давлением в легочной артерии по данным ЭХО-КГ и уровнем сывороточного кальция, фосфора и паратиреоидного гормона [29]. По данным S. Pilz и соавт. [30], использование аналогов витамина D снижает сердечно-сосудистую смертность среди больных ХПН, что указывает на четкую взаимосвязь между нарушениями костно-минерального обмена при ХБП и сердечно-сосудистой заболеваемостью, а также смертностью.

Очевидно, что легочная гипертензия при ХБП развивается и в результате уремической васкулопатии, которая встречается уже на ранних стадиях ХБП [31], а прогрессирование легочной гипертензии характеризуется эндотелиальной дисфункцией и ремоделированием легочных сосудов. Ремоделирование сосудов включает изменения комплекса интима-медиа: пролиферацию гладкомышечных клеток и утолщение интимы, приводящих к констрикции и окклюзии легочных сосудов. В процессе ремоделирования сосудов участвуют синтезированные поврежденными эндотелиальными клетками такие факторы ангиогенеза, как тромбоцитарный фактор роста (PDGF), эпидермальный фактор роста (EGF), васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF) и др. [32]. К тому же при уремии отмечается дефицит активного витамина D, подавляющий пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [33]. Однако пролиферативные процессы не являются ведущими в развитии уремической васкулопатии. Важную роль играют также гиперфосфатемия и нарушения фосфорно-кальциевого обмена, что приводит к кальцификации сосудов и увеличению сосудистого сопротивления [34]. Кроме того, известно, что эндотелиальная дисфункция приводит к увеличению синтеза вазоконстрикторов (эндотелин-1) и нарушению синтеза вазодилататоров (NO) [32], а дисбаланс вазоконстрикторов и вазодилататоров способствует не только системной, но и локальной (легочной) вазоконстрикции [28, 35]. Таким образом, уремическая васкулопатия может считаться еще одним фактором развития легочной гипертензии.

Таким образом, в настоящее время необходимо дальнейшее изучение феномена легочной гипертензии при ХБП, поскольку понимание ее патофизиологии и раннее ее выявление могли бы помочь определить рациональные терапевтические стратегии, применимые к данной группе пациентов. При выявлении пациентов с преобладающей уремической васкулопатией, характерной уже для ранних стадий ХБП, возможно применение препаратов сосудорасширяющей терапии (ингибиторов фосфодиэстеразы, антагонистов рецепторов эндотелина или аналогов простагландинов), что может улучшить толерантность к физической нагрузке и способствовать снижению легочного сосудистого сопротивления [36–38]. С другой стороны, при развитии миокардиальной дисфункции может быть оправданным применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Дальнейшее совершенствование подходов к лечению легочной гипертензии при ХБП должно быть основано на результатах исследований, направленных на уточнение ее факторов риска, и на механизмах развития.