Dynamic monitoring of the cardiovascular system and kidney function in patients with chronic kidney disease who had COVID-19


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2022.4.13-18

Zhmurov D.V., Zhmurov V.A., Petrov I.M., Petelina T.I., Gapon L.I., Yaroslavskaya E.I., Petrova Yu.A., Reshetnikova T.V., Tolstoukhova N.V., Zhmurova E.A., Ermakova A.A., Ermakova P.A.

1) Tyumen State Medical University, Tyumen, Russia; 2) Tyumen Cardiology Research Center – Branch Campus of the Tomsk National Medical Research Center, Tyumen, Russia
Objective. Evaluation of the state of the cardiovascular system and kidney function in patients with chronic kidney disease (CKD) who have had COVID-19 during a one-year prospective follow-up.
Material and methods. A clinical follow-up and examination of 150 patients with CKD who have had COVID-19 was carried out. The examination included an assessment of the cytokine profile (interleukin-1 - IL-1, IL-6, IL-8, tumor necrosis factor a – TNF-a), determination of the of high-sensitivity C-reactive protein (CRP), ferritin, natriuretic peptide, cystatin C levels, echocardiogram, 24-hour blood pressure monitoring, estimation of the glomerular filtration rate according to the CKD-EPI formula during 12-month follow-up period.
Results. A change in the pro-inflammatory cytokine levels, an increase in the CRP level, a change in the structural and functional state of the cardiovascular system in patients at 3 and 12 months after COVID-19 were found. There was no significant deterioration in the functional state of the kidneys in patients after 3 months, while after 12 months of follow-up, the number of patients with advanced CKD stages increased, especially in the group of patients with CKD and cardiovascular diseases.
Conclusion. Patients with CKD who have had COVID-19 need for long-term follow-up by the nephrologist and cardiologist for comprehensive monitoring of the functional state of the kidneys and the cardiovascular system and adequate cardio- and nephroprotective therapy.

Введение

Хронической болезнью почек (ХБП) страдают все большее число пациентов в мире, и ее влияние на повышение смертности населения остается глобальной проблемой здравоохранения. Пациенты с ХБП подвергаются повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1], а в условиях эпидемии новой коронавирусной инфекции отмечено увеличение неблагоприятных исходов у пациентов с ХБП и COVID-19 в 2,5–5,0 раз [2].

Наличие ХБП приводит к структурно-функциональным изменениям в сердечно-сосудистой системе (ССС): гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), диффузный интерстициальный фиброз, что обусловливает развитие систолической и диастолической дисфункции. Все эти факторы отрицательно отражаются на течения ХБП [1, 3].

Важную роль в механизмах развития ХБП, а также во влиянии на ССС играет цитокиновый профиль пациента [4]. Воспаление, опосредованное цитокинами, индуцирует сверхэкспрессию активных форм кислорода/азота, биоактивных липидов и молекул адгезии. Цитокины контролируют воспалительную реакцию и опосредуют некоторые из своих последующих эффектов через белки острой фазы (С-реактивный белок – СРБ, фибриноген и др.). Поэтому цитокины можно считать одним из предикторов прогрессирования ХБП [4], в т.ч. у пациентов, перенесших COVID-19.

К важным маркерам воспаления при ХБП оносятся СРБ, интерлейкин-6 (ИЛ-6), -1, -8, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), вовлеченные в патологические механизмы прогрессирования ХБП, а ФНО-α также в значительной степени связан с повышенным риском развития сердечной недостаточности при ХБП [3, 4].

Клинические исследования показали, что маркеры воспаления связаны со многими осложнениями при ХБП, такими как кальцификация коронарных артерий, атеросклероз, фибрилляция предсердий, ГЛЖ, сердечная недостаточность [4–6]. В связи с этим анализ цитокинового профиля и других факторов воспаления в сопоставлении с состоянием ССС у пациентов с ХБП, перенесших новую коронавирусную инфекцию, важен для совершенствования стратегии рено-кардиопротективной терапии данной категории пациентов с ХБП.

Цель исследования: дать характеристику состояния ССС и функций почек у пациентов с ХБП, перенесших COVID-19, в условиях однолетнего проспективного наблюдения.

Материал и методы

Проведен клинический анализ и обследование 150 пациентов с ХБП после COVID-19 в динамике (через 3 и 12 месяцев).

Наблюдение за пациентами и обследование проводились на базе Тюменского кардиологического научного центра и Тюменского ГМУ (кафедра пропедевтики внутренних болезней).

Согласно данным, полученным после обследования пациентов, новая коронавирусная инфекция имела среднетяжелое (31%) и легкое (69%) течение. Больные ХБП и переболевшие коронавирусной инфекцией были разделены на 2 группы: первая – пациенты с ХБП без ССЗ (65 человек), вторая группа – пациенты с ХБП, которые имели ССЗ (85 человек).

Возраст пациентов – 56 (50–62) лет в группе без ССЗ и 58 (52–63) во второй группе. Из ССЗ во второй группе большинство (53,4%) пациентов имели артериальную гипертензию (АГ), 15,5% – ишемическую болезнь сердца (ИБС), 31,1% – различные нарушения ритма сердца; сердечная недостаточность по NYHA 1–2-й ст. зарегистрирована у 67,3% пациентов. Группы значимо различались по уровню систолического (САД), диастолического (ДАД) артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), индекса массы тела – ИМТ (р<0,001 соответственно для всех параметров) с более высокими показателями во второй группе соответственно.

Исходно в первой группе процент поражения легочной ткани более 50% (КТ-3, КТ-4) был в 20,0% случаев, во второй – в 47,6%.

По стадиям ХБП исходно больные распределились следующим образом: С1 – 56,4%, С2 – 43,6% в группе без ССЗ и С1 – 52,5% и С2 – 47,5% в группе с ССЗ. Пациентам обеих исследуемых групп проводили клинико-лабораторное и инструментальное исследования в момент госпитализации и в точке 3 и 12 месяцев после выписки из стационара. В данной работе представлены показатели через 3 и 12 месяцев после выписки из стационара.

Всем больным провели клиническое, лабораторное и инструментальное обследования (суточное мониторирование АД, эхокардиография – Эхо-КГ). Больные были осмотрены терапевтом, кардиологом и нефрологом.

Специальные методы исследования включали определение уровней ИЛ-1, -6, -8, ФНО-а и высокочувствительного (вч) СРБ иммунотурбидиметрическим методом на полуавтоматическом анализаторе открытого типа («Clima MC-15»; Испания), ферритина, натрийуретического пептида (NT-proBNP), цистатина С, микроальбуминурии (МАУ) на анализаторе «Destiny Plus; Ирландия); СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI. Всем пациентам исходно в стационаре при госпитализации проведена компьютерная томография органов грудной клетки. Статистический анализ осуществлен с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics. 21. В зависимости от распределения при сравнении показателей в двух независимых группах использовали t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна–Уитни. С учетом варианта распределения в исследуемой выборке данные представлены следующим образом: при нормальном распределении данные представлены как среднее М и стандартное отклонение (SD) при распределении, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [25%; 75%]. Парным критерием Стьюдента или критерием Вилкоксона рассчитывали динамику между связанными группами. Результаты оценивали как статистически значимые при двустороннем уровне р<0,05.

Результаты

При наблюдении за пациентами в течение 3 месяцев отмечено, что по стадиям ХБП в наблюдаемых группах изменений не произошло, в то время как через 12 месяцев в группе больных ХБП без ССЗ появились пациенты с С3а-стадией заболевания – 5 (7,6%) человек, в группе больных ХБП и ССЗ – 8 (9,4%) человек с С3а-стадией и 5 (5,8%) с С3б-стадией, а также 2 (2,3%) пациента с С4-стадией ХБП, что свидетельствовало о более высокой скорости прогрессирования ХБП у пациентов с ССЗ. Согласно результатам проведенного лабораторного исследования (табл. 1), у наблюдаемых больных ХБП и ССЗ через 3 месяца после перенесенной коронавирусной инфекции отмечены более высокие уровни ИЛ-1, -6, ФНО-а, а также отмечена тенденция к повышению уровня ИЛ-8 по сравнению с больными ХБП без ССЗ. Через 12 месяцев после перенесенного COVID-19 имело место дальнейшее повышение уровней ИЛ-1 (p<0,002), -6 (p<0,001), ФНО-а (p<0,004) относительно пациентов с ССЗ через 3 месяца после перенесенной коронавирусной инфекции, а уровень ИЛ-8 снизился по сравнению с точкой через 3 месяца (p<0,017) и даже с группой без ССЗ ( р<0,05). Кроме того, у больных ХБП и ССЗ через 3 месяца наблюдения отмечено значительное повышение уровня вчСРБ, а также ферритина по сравнению с больными без ССЗ с дальнейшим нарастанием показателей через 12 месяцев наблюдения, что свидетельствует о сохранении высокой провоспалительной активности пациентов с ХБП и ССЗ после перенесенной инфекции COVID-19.

15-1.jpg (187 KB)

Уровень натрийуретического пептида (NT-proBNP, нг/мл) у больных второй группы в течение 3 месяцев наблюдения увеличился почти в 2 раза по сравнению с больными без ССЗ (р<0,004), а через 12 месяцев стал еще выше с учетом отметки в 3 месяца после перенесенной коронавирусной инфекции (р<0,004). СКФ снизилась на 6,5% (p<0,003) спустя 3 месяца, а на отметке 12 месяцев продолжала снижаться (еще на 2,4%), что свидетельствует о нарастании сердечной и почечной недостаточности в группе больных ХБП с ССЗ.

Кроме того, нами отмечена тенденция к увеличению уровня МАУ на отметке 3 месяца в группе больных ССЗ по сравнению с группой без ССЗ с дальнейшим нарастанием показателя к 12-му месяцу наблюдения у пациентов с ССЗ (р<0,019). Уровень цистатина С показал тенденцию к увеличению на отметке 3 месяца и продолжал нарастать на отметке наблюдений в 12 месяцев (р<0,05 по сравнению с показателем больных без ССЗ).

Суточное мониторирование АД показало увеличение у наблюдаемых больных ССЗ через 3 месяца наблюдения средних значений САД (131±2,6 и 161,3,8 мм рт.ст. у больных без ССЗ и с ССЗ соответственно; р<0,001) и ДАД (83,2±1,8 и 96,2±2,8 мм рт.ст. соответственно; р<0,001), а также скорости утреннего подъема САД (13,1±1,2 и 19,4±1,4 мм рт.ст. соответственно; р<0,001) и ДАД (9,2±0,5 и 14,1±0,7 мм рт.ст. соответственно; р<0,001).

Через 12 месяцев у пациентов с ХБП и ССЗ отмечено некоторое снижение уровня средних значений САД (149,15±6,4 мм рт.ст.) и ДАД (89,29±2,6 мм рт.ст.) по сравнению с группой пациентов через 3 месяца после перенесенной новой коронавирусной инфекции (р<0,001; р<0,05 соответственно). Скорости утреннего подъема САД и ДАД существенно не изменились. Эхо-КГ-исследование показало (табл. 2) увеличение толщины задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) в систолу, индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), а также конечного систолического объема левого желудочка (КСО ЛЖ) при наблюдении в точке 3-го месяца у пациентов с ХБП и ССЗ. При наблюдении через 12 месяцев отмечено сохранение указанных изменений морфометрических показателей ЛЖ и дополнительно отмечено увеличение конечного диастолического объема ЛЖ (КДО), а также выявлена тенденция к дальнейшему снижению фракции выброса ЛЖ. При сравнении показателей трансмитрального кровотока в наблюдаемых группах пациентов получены достоверные различия: у больных ХБП и ССЗ во время изоволюмического расслабления (IVRT) были существенно выше, чем в группе без ССЗ, в точке наблюдения 3-го месяца с дальнейшим нарастанием изменений к 12-му месяцу (табл. 2), что свидетельствует о нарастании нарушений диастолической функции ЛЖ.

16-1.jpg (132 KB)

Обсуждение

ССЗ остаются основной причиной неблагоприятных исходов у больных ХБП. В условиях новой коронавирусной инфекции у пациентов с ХБП усиливается неблагоприятное влияние провоспалительных процессов на состояние ССС и ренальную дисфункцию. Установлено, что при ХБП показатели цитокинового профиля пациентов коррелируют с активностью ХБП, в конечном итоге – со степенью морфологических изменений в почках [7, 8]. Воспалительное микроокружение, опосредованное цитокинами, вызывает сверхэкспрессию активных форм кислорода/азота, биоактивных липидов и молекул адгезии. Цитокины также ответственны за стимулирование аберрантного метаболизма матрикса, пролиферацию резидентных клеток и прокоагулянтную активность эндотелия в почках, что является важным механизмом прогрессирования ХБП [8, 9].

ХБП можно рассматривать как состояние повышенного системного воспаления, при котором различные цитокины входят в число признанных уремических токсинов. Исследования сочетания таких состояний, как хроническая сердечная недостаточность и ХБП, показали, что повышенные уровни в плазме вч СРБ и ИЛ-6 были связаны с ремоделированием миокарда (ГЛЖ) и систолической дисфункцией у пациентов с ХБП [10, 11].

Цитокины ИЛ-1, -6, ФНО-а ассоциированы с высокой частотой проявления осложнений у пациентов с ХБП, поэтому их можно рассматривать как иммунологические маркеры сердечно-сосудистого риска. ФНО-а – сильнейший активатор перекисного окисления липидов, способен усиливать вазоконстриктивную активность эндотелия сосудов, снижать синтеза NO, что приводит к усугублению ситуации: происходит прогрессирование эндотелиальной дисфункции, повышение жесткости артериального русла, изменение мышечного каркаса ЛЖ, в итоге формируются сердечно-сосудистые осложнения [10, 11], что также отмечено в нашем исследовании по изменению морфометрических показателей ЛЖ и особенно по нарастанию изменений диастолической функции ЛЖ (увеличение времени изоволюмического расслабления ЛЖ).

Продолжаются многочисленные рандомизированные контролируемые исследования для определения оценки влияние SARS-CoV-2 на прогрессирование ХБП. Факторы риска тяжелого течения заболевания новой коронавирусной инфекции хорошо известны, сюда входит и ХБП, а также ССЗ. Гипоксия, обусловленная нарастанием сердечной недостаточности, и высокие уровни маркеров воспаления, включая цитокины, СРБ и ферритин, также связаны с прогрессированием ССЗ и ХБП [12, 13], что и отмечено в нашем исследовании.

Анализ данных 3391 пациента с положительным результатом на COVID-19 в больнице Маунт-Синай в Нью-Йорке показал, что без поправки на возрастные группы пациенты с ХБП имели более высокий риск смертности (относительный риск [ОР]=2,51, 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,82–3,47; р<0,001) и интубации (ОР=2,05, 95% ДИ: 1,40–3,01; p<0,001). Кроме того, среди пациентов с ХБП значительно более высокий уровень смертности наблюдался у пациентов с сердечной недостаточностью (ОШ=2,09, 95% ДИ: 1,16–3,77) и ИБС (ОШ=2,87, 95% ДИ: 1,04–3,36) [14, 15,], в т.ч. за счет высокого уровня оксидативного стресса на фоне хронического воспаления [16]. В наших исследованиях также обнаружены более выраженные изменения ССС у пациентов с ХБП после перенесенной коронавирусной инфекции, которые нарастали в динамике 12-месячного наблюдения.

Функциональное состояние почек у наблюдаемых нами больных также прогрессивно ухудшалось, особенно в группе больных ХБП и ССЗ после перенесенной новой коронавирусной инфекции, что требует продолжения наблюдений за пациентами указанной категории в более отдаленные периоды (18 и 24 месяца) с разработкой новых терапевтических подходов, направленных на нивелирование провоспалительных механизмов прогрессирования заболевания.

Заключение

Таким образом, проведенные исследования показали, что воспалительные процессы, лежащие в основе патогенеза ХБП, способствуют ускорению кардиоваскулярных осложнений, а наслоение новой коронавирусной инфекции в значительной степени усиливает неблагоприятные изменения в ССС и ренальную дисфункцию у пациентов с ХБП. Поскольку ССЗ и коронавирусная инфекция – это факторы, ухудшающие прогноз течения ХБП, важно уделить особое внимание кардиопротективной и нефропротективной терапии для замедления темпов прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистых осложнений. Мы продолжаем дальнейшее наблюдение за пациентами с ХБП, перенесшими новую коронавирусную инфекцию, с целью уточнения частоты потребности в заместительной почечной терапии.


About the Autors


Denis V. Zhmurov – Cand. Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Tyumen State Medical University. Address: 54 Odesskaya st., Tyumen, 625023; e-mail: zhmdenis@yandex.ru.
Vladimir A. Zhmurov – Dr.Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Tyumen State Medical University, Tyumen; e-mail: zhmurovva@yandex.ru.
Ivan M. Petrov – Dr.Sci. (Med.), Associate Professor, Head of the Department of Medical Informatics and Biological Physics, Tyumen State Medical University, Tyumen. Tatyana I. Petelina – Dr.Sci. (Med.), Leading Researcher, Department of Arterial Hypertension and Coronary Artery Insufficiency, Scientific Department of Clinical Cardiology, Tyumen Cardiology Research Center - Branch Campus of the Tomsk National Medical Research Center, Tyumen.
Lyudmila I. Gapon – Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Scientific Department of Clinical Cardiology, Scientific Director of the Department of Arterial Hypertension, Tyumen Cardiology Research Center - a Branch Campus of the Tomsk National Medical Research Center, Tyumen.
Elena I. Yaroslavskaya – Dr.Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Instrumental Diagnostics, Tyumen Cardiology Research Center – a Branch Campus of the Tomsk National Medical Research Center, Tyumen.
Yulianna A. Petrova – Can.Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Tyumen State Medical University, Tyumen.
Tatyana V. Reshetnikova– Can.Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Internal Propaedeutics, Tyumen State Medical University, Tyumen.
Natalya V. Tolstoukhova – Can.Sci. (Med.), Associate Professor at the Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Tyumen State Medical University, Tyumen. Ekaterina A. Zhmurova – 1-year resident physician at the Department of Internal Medicine, Polyclinic Therapy and Family Medicine, Tyumen State Medical University, Tyumen.
Anna A. Ermakova – Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Tyumen State Medical University, Tyumen; e-mail: ermackovaanka@yandex.ru.
Polina A. Ermakova – Department of Propaedeutics of Internal Diseases, Tyumen State Medical University, Tyumen; e-mail: poli263@mail.ru.


Similar Articles


Бионика Медиа