Kidney glomerular affections in rheumatoid arthritis


S.A. Zhygalov (1), V.V. Marasaev (1), O.V. Bazhina (1), N.V. Zagorodnikova (2)

(1) SBEU HPE Yaroslavl State Medical Academy of Ministry of Healthcare of Russian Federation; (2) SBFH Scientific Institute of urgent healthcare of Department of Healthcare of Moscow
Kidney glomerular affection in patients with rheumatoid arthritis are discussed. Glomerulonephritis, renal vasculitis, granulomatosis renal affection and amyloidosis in rheumatoid arthritis are analyzed.

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное заболевание соединительной ткани с поражением суставов по типу симметричного эрозивно-деструктивного полиартрита и многочисленными внесуставными проявлениями. Распространенность РА составляет около 0,7 %, а ежегодная заболеваемость – 0,02 % населения [28].

По данным различных авторов, поражение почек при РА регистрируется с частотой, колеблющейся от 35 до 73 % [1–3]. При этом уремия как причина смерти фиксируется у одного из четырех пациентов [4]. Поражение почек при РА представляет достаточно широкую палитру разнообразных клинических и морфологических форм. Так, длительный аутоимунный процесс предопределяет развитие амилоидоза, иммунокомплексный характер – возникновение гломерулопатии и васкулита. Длительное использование лекарственной терапии ведет к клубочковому и тубулоинтерстициальному повреждению. Характер данного поражения достаточно неоднозначен. С одной стороны, хроническая интерстициальная патология зачастую недооценена, т. к. не имеет яркой клинико-лабораторной симптоматики, с другой стороны, фармакотерапия РА, как и любого заболевания, непостоянна. В настоящее время прослеживается следующая тенденция: снижается частота встречаемости мембранозной нефропатии вследствие редкого использования пеницилламина, бутиламина и солей золота. С внедрением биологической терапии в широкую клиническую практику увеличилось число сообщений, указывающих на возможность развития АНЦА-ассоциированной патологии [20–25]. Но безусловно главную роль в развитии лекарственного поражения почек при РА играют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), от применения которых вряд ли удастся отказаться в ближайшее время. Основным морфологическим субстратом НПВП нефропатии является интерстициальный нефрит (острый и/или хронический). Значительно реже возникает клубочковая патология (мембранозная нефропатия, минимальные изменения).

Если регистрировать всю совокупность нефропатий, которые возникают при РА, можно констатировать следующее: мембранозная нефропатия (МН) клинически проявляется нефротическим синдромом или изолированной протеинурией. Большинство авторов сходятся во мнении, что значительная доля МН при РА носит ятрогенный характер и связана с четко очерченной группой препаратов. A. Yoshidan еt al. (1991) показали, что половина биопсированных пациентов имели МН (16/31), 11 из которых получали бутиламин, соли золота и Д-пеницилламин [8].

По данным H.J. Helin еt al. (1995), 17,3 % (19/110) больных РА имели МН, наличие последней достоверно коррелировало с приемом солей золота и пеницилламина [1]. M. Nakano et al. (1998) выявили МН у 31 % (49/158), 40 из которых получали лечение солями золота и Д-пеницилламином [9]. При снижении частоты использования данных групп препаратов уменьшается частота регистрации МН. По данным М.З. Каневская, В.А. Варшавский и соавт. (2003), из 98 РА (60 прижизненной биопсии) 35 имели гломерулонефрит, из которых 5 – МН [10]. Л.А. Соколова и соавт. (2011) по результатам нефробиопсии 40 пациентов РА выявила МН всего лишь у 5 % (2/40) [11]. M. Boers еt al. (1987), изучив 132 некроскопии, в 8 % обнаружили МН [15].

Таким образом, наиболее частое развитие МН ассоциировалось с приемом солей золота, пеницилламина и бутиламина. Анализ болезни 24 пациентов с верифицированной МН (A. Yoshidan еt al., 1994) показал, что 13 получали бутиламин, трое D-пеницилламин и двое – соли золота [12].

По сводной статистике P. Franchimont et al. (1978), развитие поражения почек на фоне лечения этими препаратами встречалось у 77 (12 %) из 637 больных [13]. Авторы отмечают, что четкой дозозависимости в развитии МН не существует и проявление «золотой» нефропатии возможно как после первых инъекций препарата, так и после длительного его применения. Однако чаще почечные симптомы возникают при достижении суммарной дозы металлического золота 500–650 мг и клинически варьируются от незначительной преходящей протеинурии до нефротического синдрома (НС), регистрируемого примерно в трети случаев [13]. Развитие МН описано и при назначении НПВП, которая, как правило, сочетается с острой почечной недостаточностью [13, 14]. Необходимо отметить, что возникновение МН возможно и в рамках системных проявлений основного заболевания.

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МзПГН)

Мезангиопролиферативный гломерулонефрит при РА, по данным различных источников, встречается с неоднозначной частотой и колеблется в пределах от 27 до 60 %. Б.И. Шулутко и соавт. (1993) отметили, что из 104 больных РА МзПГН был выявлен у 38 (36 %) [4]. A. Icardi еt al. (2003) указывали на частоту в 60–65 % [16]. На основании изучения 110 нефробиопсий больных РА H.J. Helin et al. (1995) выявили, что частота составляет 36 % (40/110) [1].

M. Nakano еt al. (1998), исследовав 158 биопсированных пациентов с РА, показали, что 54 имели картину МзПГН, половина из которых характеризовалась как IgA-нефропатия [9].

Аналогичные данные представлены Л.А. Соколовой и соавт. (2011) – 16/40 (40 %) имели МзПГН [11]. По данным М.З. Каневской, В.А. Варшавского и соавт. (2003), из 98 больных РА (60 прижизненных биопсий) 35 имели гломерулонефрит, из которых 27 (27,5 %) – мезангиопролиферативный вариант [10]. Более ранние публикации указывают на меньшую частоту данной морфологической формы. Так, Е.М. Тареева и соавт. (1983) отмечают, что МзПГН не является частой патологией. Еще в более ранних публикациях гломерулонефрит описывается как редкая находка. Так, из 87 биопсий гломерулонефрит был обнаружен только в 2 случаях (V. Pollak et al., 1962) [13].

При исследовании биоптатов почек 18 больных РА у 7 отмечено некоторое расширение мезангия и наличие субэпителиальных депозитов без иммунофлюоресценции последних. Однако ни в одном случае M. Salomon et al. (1974) не смогли расценить эти изменения как проявление гломерулонефрита [13].

В целом в структуре биопсированных больных в настоящее время МзПГН занимает одно из первых мест, по крайней мере среди пациентов без нефротического синдрома. Так, A. Cantagrel et al. (1991) описали 162 случая РА, из которых 24 (14,8 %) имели гематурию с/без протеинурии, 15 пациентам сделана нефробиопсия и у 60 % выявлен МзПГН [17].

При увеличении частоты использования биологической терапии все чаще стали появляться данные о иммуноопосредованных осложнениях, связанных прежде всего с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО). Описан редкий случай развития IgA-нефропатии при лечении этанерсептом [16].

Хронический гломерулонефрит с минимальными изменениями

Достаточно редкая форма у больных РА с мочевым синдромом. Однако он регулярно упоминается при морфологических исследованиях. По данным М.З. Каневской, В.А. Варшавского и соавт., 2003, из 98 РА (60 прижизненных биопсий) МИ почечной ткани были выявлены у 6 пациентов [10]. H.J. Helin еt аl. (1995) исследовали 110 больных РА, из которых 3 (2,7 %) морфологически соответствовали МИ [1]. A. Yoshidan et al. (1991) выявили эту патологию у 6 % (2/31). В обоих случаях нефропатия ассоциировалась с острым интерстициальным нефритом, острой почечной недостаточностью, нефротическим синдромом, приемом НПВС [8]. По данным A. Icardi et al. (2003), МИ клубочков имеют 3–14 % больных [16].

Нужно отметить, что при приеме НПВС возможно развитие как мембранозной нефропатии, так и минимальных изменений. Однако не во всех исследованиях использовались иммунофлюоресцентный анализ и электронная микроскопия, а поскольку ранняя стадия МН на светооптическом уровне

не отличима от МИ, истинная частота данной морфологической формы может быть еще меньше описанного выше и требует дальнейшего изучения.

То же относится и к другим редким гломерулярным болезням, протекающим на световом уровне с незначительным изменением клубочка (IgM-нефропатия, С1q-гломерулонефрит). Итак, можно говорить о незначительной частоте регистрации гломерулонефрита с минимальными изменениями, однако об истинной встречаемости в настоящее время говорить преждевременно.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН)

Мембранопролиферативный гломерулонефрит – также достаточно редко регистрируемая форма при РА. По данным М.З. Каневской, В.А. Варшавского и соавт. (2003), из 98 пациентов с РА (60 прижизненных биопсий) МПГН был выявлен только у троих [10]. По другим данным (как правило, в небольших исследованиях), МПГН вообще не был представлен в структуре больных РА с мочевым синдромом и почечной недостаточностью [1, 9].

Эктракапиллярный ГН (ЭГН)

Эктракапиллярный ГН (ЭГН) как наиболее тяжелая форма гломерулонефрита в ретроспективных исследованиях регистрируется не часто. Однако возможность развития ЭГН при РА известна давно. Так, K.A. Kuznetsky, M.M. Schwartz еt al. (1986) описали три случая РА с протеинурией, активным мочевым осадком и быстрым снижением функции почек.

При этом морфологически выявлен полулунный гломерулонефрит, малоиммунный тип [18]. N. Yorioka, Y. Taniguchi еt аl. (1999) описали два случая ЭГН. Оба были позитивными по миелопероксидазе (MPO) [19].

Но все же самостоятельное развитие АНЦА ГН при РА, по-видимому, является редкостью. С другой стороны, в настоящее время не вызывает сомнений возможность развития ассоциированного АНЦА-гломерулонефрита с быстропрогрессирующим течением при использовании биологической терапии (прежде всего анти-ФНО-терапии) как в рамках васкулита, так и изолированно. D. Hirohama, J. Hoshino еt al. (2010) предоставили описание случая 33-летней женщины с полулунным MPO-ANCA, позитивным ГН. Данная пациентка получала лечение инфликсимабом по поводу РА. После отмены «виновного» препарата удалось добиться полного восстановления почечной функции [20]. K. Kaneko, T. Nanki еt al. (2010) опубликовали отчет о 2 пациентах с РА, лечившихся этанерцептом, у которых развился АНЦА-ассоциированный ГН. При отмене лекарственного препарата также наблюдалась положительная динамика почечной функции [21].

D. Ashok, S. Dubey еt al. (2007) продемонстрировали случай РА и АНЦА-позитивного ГН на фоне лечения инфликсимабом [22]. A. Fournier, A. Nony еt al. (2009) был выявлен ЭГН с миелопероксидазными антителами (anti-MPO) в крови у 58-летней женщины, получавшей адалимумаб. К сожалению, добиться данной пациентке восстановления функции почек не удалось [23].

Нужно отметить, что АНЦА-ассоциированный ГН чаще возникает в рамках системного васкулита и в подавляющем большинстве укладывается в картину микроскопического полиангиита. R. Simms, D. Kipgen еt al. (2008) описали 62-летнюю женщину, получавшую адалимумаб по поводу РА, у которой в дальнейшем развился АНЦА-ассоциированный васкулит (с поражением легких, кожи, почек по типу полулунного ГН [24].

M.B. Stokes, K. Foster еt al. (2005) представили отчет о двух пациентах РА с малоиммунным ГН. У одного из них (MPO+) также был выявлен тяжелый васкулит с поражением легких [25]. Наиболее крупное исследование, касающееся быстропрогрессирующего гломерулонефрита на фоне биологической терапии, было проведено B. Saint Marcoux, M. De Bandt еt al. (2006), которые зарегистрировали 39 случаев развития системного васкулита, ассоциированного с анти-ТНФ-альфа-терапией во Франции (в 34 из них терапия была связана с лечением РА). Пациенты получали в порядке убывания: этанерсепт – 21, инфликсимаб – 15 и адалимумаб – 2. Васкулит манифестировал в виде кожных проявлений (n = 32), поражений периферической нервной системы (n = 9), почек (n = 7), центральной нервной системы (n = 3), плевры (n = 2), перикарда (n = 2), легких, желчного пузыря и сердца (n = 1) [26]. Таким образом, необходимо отметить, что наиболее частой причиной АНЦА-ассоциированной патологии при РА являлся этанерсепт. С учетом возрастающего значения использования биологической терапии при лечении РА возможно увеличение частоты случаев развития АНЦА-ассоциированных гломерулопатий в будущем.

Снижение толщины базальной мембраны

Достаточно часто при морфологическом исследовании нефробиоптата у больных РА регистрируется снижение толщины базальной мембраны. Так, в исследовании M. Nakano еt al. (1998) из 81 пациента с РА и мочевым синдромом при использовании электронной микроскопии (ЭМ) было выявлено диффузное снижение толщины базальной мембраны у 30 (37 %) больных [9]. Такая большая частота встречаемости может быть обусловлена следующими факторами: во-первых, болезнь тонких базальных мембран (БТБМ) является одной из наиболее частых причин персистирующей гематурии у детей и взрослых и встречается у 1 % в общей популяции [32]. Во-вторых, в настоящее время ряд авторов высказывают мнение, будто БТБМ может являться предрасполагающим фактором развития ИК заболеваний клубочка [36]. Так как сочетание БТБМ с другими гломерулопатиями (особенно с IgA-нефропатией) встречается достаточно часто [35].

О значении БТБМ в развитии гломерулонефритов свидетельствуют и исследования аутопсийного материала. По мнению морфологов, тонкие базальные мембраны нередко оказываются «плацдармом» для отложения иммунных комплексов [33]. Известно также, что истончение БМ может отражать реакцию мезангия на воспаление. Применяя ферментологические исследования в биоптатах почечной ткани при IgA-нефропатии, S.M. Jalalah et al. (2002) показали, что пролиферирующие мезангиальные клетки вызывают ферментную деградацию ГБМ, за счет чего последние и становятся тоньше [34]. В то же время T. Saito, S. Nishi еt al. (1995) выявили взаимосвязь между толщиной БМ и фактом использования солей золота. В группе больных РА, не получавших препарата золота, толщина базальной мембраны достоверно не отличалась от данного показателя группы контроля [27]. В целом результаты, полученные преимущественно японскими исследователями, неоднозначны и требуют дальнейшего уточнения.

Гранулематозное поражение почек

Данные о возможности развития гранулематозного поражения почек с морфологией подкожных узелков относятся к 1950 гг. (В.В. Сура, И. И. Макаренко, 1959; L. Sokoloff et al., 1953; C. Ragan, 1957, P. Ziegler, 1978) [13]. В более поздних исследованиях такие данные не нашли подтверждения.

Васкулит почечных сосудов

Системный васкулит при РА чаще носит генерализованный характер и затрагивает в т. ч. и сосуды почек. Васкулит при РА, по данным ряда авторов, не является редкостью. M. Boers et al. (1987), изучив 132 некроскопии, выявили признаки системного васкулита у 14 % обследованных, а у 8 % в патологический процесс была вовлечена почечная ткань [15]. М.И. Калюжина и соавт. (2009) определили, что признаки поражения сосудов имели 24 % (6/25) биопсированных пациентов с РА [28].

Б.И. Шулутко (1993) указывает, что мягкий облитерирующий васкулит, характеризующийся мононуклеарной периваскулярной инфильтрацией малых артерий, служит характерной чертой РА. Возможен и некротизирующий васкулит [4].

Амилоидоз почек (АП)

Формирование АП типично для ревматоидного артрита и является наиболее характерной формой его осложнения.

По данным Б.И. Шулутко и соавт. (1993), частота его встречаемости достигает 60 %, а смертность больных РА от амилоидоза и связанной с ним почечной недостаточности достигает 20 %. Кроме того, он указывает на случаи, при которых проявление амилоидоза превалируют над симптоматикой РА. У 12,8 % больных АП на вскрытии выявили РА [4]. По данным G. Ramirez еt al. (1981), в аутопсийном материале АП был зафиксирован у 7 % из 76 больных РА [29]. Схожие цифры представили и M. Boers еt al. (1987) – 11 % из 132 пациентов с верифицированным РА [15]. По результатам прижизненного исследования почечной ткани (показанием к нефробиопсии служили острое снижение функции, а также мочевой синдром) амилоидоз был верифицирован у 19 % (30/158) пациентов с РА [9]. В исследовании H.J. Helin еt al. (1995) амилоидоз встречался в 30 % (33/110) случаев. Он же был основной находкой при нефротическом синдроме [1]. По данным Л.А. Соколовой и соавт. (2011), половина нефробиопсий (20/40) морфологически были представлены АА-амилоидозом (с целью типирования АА-амилоида помимо световой микроскопии проводилось иммуногистохимическое исследование) [11]. A. Yoshida, K. Morozumi еt al. (1991) выявили 19 % (6/31) АП в 17 случаях нефротического синдрома [8].

М.И. Колюжина и соавт. (2009) при морфологическом исследовании 25 больных РА при наличии мочевого синдрома зафиксировали амилоидоз у 5 (20 %) [28].

Сочетанные варианты гломерулярного поражения

Сочетание нескольких нозологических форм поражения почек при РА встречается довольно часто. По данным М.З. Каневской, В.А. Варшавского и соавт. (2003), у 197 из 268 (73 %) пациентов с почечной патологией при РА было выявлено сочетанное повреждение. Наиболее типична комбинация сочетания амилоидоза и гломерулонефрита – 14,2 % (28/197) [10]. K.T. Schafernak et al. (2005) представили отчет, включивший 18 случаев развития полулунного ГН на фоне амилоидоза [30]. Рядом авторов описаны сочетания трех и более гломерулопатий у одного пациента. M. Honma et al. (2006) представили необычный случай одновременного развития IgA-нефропатии, амилоидоза и мембранозной нефропатии у 50-летней женщины, длительное время страдавшей РА. Интересно отметить, что мочевой синдром у данной пациентки был представлен только изолированной протеинурией [31].

Заключение

Таким образом, при РА представлены практически все известные варианты гломерулярного повреждения: от наиболее частой JgA-нефропатии до казуистически редких сочетанных форм поражений клубочка. Ряд морфологических изменений при РА, такие как истончение базальной мембраны, требует дальнейшего изучения, особенно в настоящее время, когда в практическую нефрологию широко внедрена электронная микроскопия. Изучение патологии, ассоциированной с препаратами биологической терапии, имеет большое клиническое значение, т. к. последняя прочно вошла в стандарты лечения РА.


About the Autors


Zhygalov S.A. – research fellow of therapy chair of Institute of Postgraduate Education of SBEU HPE Yaroslavl State Medical Academy of Ministry of Healthcare of Russian Federation
E-MAIL: sergey.zhigalow@gmail.com
Marasaev V.V., MD,. PhD, professor of therapy chair of Institute of Postgraduate Education of SBEU HPE Yaroslavl State Medical Academy of Ministry of Healthcare of Russian Federation
Bazhina O.V., MD, PhD, associated professor of chair urology and nephrology SBEU HPE Yaroslavl State Medical Academy of Ministry of Healthcare of Russian Federation
Zagorodnikova N.V., nephrologist of division of trasplantation of kidney and pancreas SBFH Scientific Institute of urgent healthcare of Department of Healthcare of Moscow


Similar Articles


Бионика Медиа