Введение

Амилоидоз – группа заболеваний с большим разнообразием клинических проявлений, объединяемых внеклеточным отложением в тканях и органах фибриллярного белка, имеющего характерные тинкториальные и оптические свойства. В состав амилоидных фибрилл входят различающиеся по химическому составу гликопротеиды (F-компонент амилоида) и плазменный белок – пентраксин (Р-компонент амилоида), структурно схожий с С-реактивным белком [1]. Наибольшее практическое значение имеют две формы системного амилоидоза: АL-амилоидоз, ассоциированный с В-клеточными дискразиями, и АА-амилоидоз (реактивный, вторичный), связанный с хроническим воспалительным процессом.

Ревматоидный артрит (РА) остается одной из самых частых причин АА-амилоидоза [2]. Амилоидоз почек развивается, по данным разных авторов, у 10–43% больных РА [3, 4]. При длительном течении РА многократно повышается риск амилоидоза почек [5].

Течение амилоидоза у больных РА отличается разнообразием: от малосимптомного многолетнего течения до клинически манифестного, с быстрым развитием почечной недостаточности [6]. Все авторы отмечают связь течения заболевания с выраженностью системного воспаления [7]. Использование с 2010 г. для лечения больных РА стратегии «Treate to target» [8], внедрение генно-инженерной биологической терапии привели к улучшению качества жизни и прогноза у пациентов с АА-амилоидозом [9]. Хорошо известно, что тяжелые хронические инфекции могут приводить к развитию и прогрессированию АА-амилоидоза, а влияние острых инфекций на течение АА-амилоидоза изучено недостаточно. С учетом продолжающейся пандемии новой коронавирусной инфекции несомненный интерес представляет изучение особенностей течения АА-амилоидоза у больных РА на фоне инфекции COVID-19.

Приводим собственное клиническое наблюдение развития нефротического синдрома на фоне коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 у пациентки с РА и морфологически подтвержденным АА-амилоидозом с благоприятным течением на фоне противовоспалительной терапии.

Клиническое наблюдение

Пациентка П. 57 лет. Дебют РА в возрасте 43 лет (2006) с развития полиартрита. При применении терапии первой линии – метотрексата и глюкокортикостероидов (ГКС) – развился тяжелый лекарственный гепатит, в связи с чем метотрексат был отменен. С 2006 по 2008 г. пациентке проводилась пульс-терапия ГКС 1 раз в месяц, получала ГКС внутрь – преднизолон 2,5 мг и нестероидные противовоспалительные средства «по потребности». Течение РА было нестабильным с частыми обострениями, добиться ремиссии не удавалось. На фоне проводимой терапии отмечались побочные эффекты – колит (на фоне приема циклоспорина в дозе 150 мг/сут.), крапивница (на фоне приема Д-пеницилламина 500 мг/сут.), в связи с чем препараты отменялись.

В ходе очередного обследования в 2008 г. впервые выявлена протеинурия (в общем анализе мочи белок – 1,3 г/л, суточная протеинурия до 1,0 г), при биопсии прямой кишки – положительная окраска на амилоид, диагностирован АА-амилоидоз, назначена терапия ингибитором фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) – инфликсимабом в дозе 3 мг/кг массы тела внутривенно капельно по стандартной схеме: исходно, через 2 недели, 6 недель, в дальнейшем – 1 раз в 8 недель. Отмечалась хорошая переносимость терапии и ее эффективность: уменьшилась активность суставного синдрома с высокой до минимальной, регрессировала протеинурия. В 2018 г. при смене блокатора ФНО-α с оригинального препарата на биоаналог (по «немедицинским» показаниям) – обострение РА с высокой активностью суставного синдрома, появлением внесуставных проявлений (ревматоидные узелки). Блокатор ФНО-α заменен на анти-В-клеточный препарат ритуксимаб 2000 мг на курс лечения внутривенно капельно в режиме 1 раз в 24 недели. Состояние пациентки стабилизировалось, исчезли внесуставные проявления, через год терапии доза ритуксимаба снижена до 1000 г на курс лечения. Последнее плановое введение ритуксимаба 1000 мг 30.08.2020 без осложнений.

27.09.2020 пациентка отметила слабость, малопродуктивный кашель, одышку при физической нагрузке и повышение температуры тела до 38,5°С. Выраженность симптомов нарастала, отмечалось снижение сатурации O2 и 30.09.2020 пациентка была госпитализирована в инфекционное отделение с диагнозом «коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, тяжелое течение, двусторонняя полисегментарная пневмония (КТ 2), дыхательная недостаточность 2-й степени».

При поступлении: протеинурия – 0,3 г/л, общий белок крови – 63,9 г/л, холестерин – 5,75 ммоль/л, креатинин – 78,6 мкмоль/л. В ходе госпитализации отмечено ухудшение состояния: усиление одышки, интоксикация, нестабильная гемодинамика, развитие синдрома «цитокинового шторма», прогрессирующее снижение уровня общего белка крови до 32 г/л, протеинурия более 1,2 г/сут., пастозность стоп. Пациентка переведена в реанимационное отделение, к терапии добавлен ингибитор JAK-киназы – тофацитиниб, проведено 2 сеанса постоянной веновенозной гемодиафильтрации, неинвазивная искусственная вентиляция легких. На фоне интенсивной терапии отмечена положительная динамика, пациентка выписана из стационара с улучшением 27.10.2020.

После выписки отмечалось нарастание выраженности отечного синдрома: отеки лица и нижних конечностей до уровня средней трети бедра. Выявлена массивная протеинурия (4,3 г/сут.), сохранялась гипопротеинемия, гипоальбуминемия (общий белок – 44 г/л, альбумин – 23 г/л), гиперхолестеринемия (холестерин – 14,1 ммоль/л).

Нефротический синдром развился впервые. Предположена связь ухудшения течения амилоидоза с возросшей активностью РА на фоне перенесенной тяжелой инфекции. Усилена противовоспалительная терапия: доза метилпреднизолона увеличена сначала с 2 до 8 мг, затем до 16 мг/сут. На фоне терапии отмечалось увеличение диуреза, уменьшение отеков до уровня нижней трети голени, быстрое снижение протеинурии (10.11.2020 суточная протеинурия – 3,52 г, 16.11.2020 – 1,96 г).

Пациентка была госпитализирована в нефрологическое отделение 19.11.2020. С целью дифференциальной диагностики между амилоидозом, гломерулонефритом в рамках активного РА, мембранозной нефропатией лекарственного генеза проведена биопсия почки. Выявлена картина амилоидной нефропатии с отложением амилоидных масс в клубочках и экстрагломерулярных сосудах.

Выставлен диагноз «вторичный АА-амилоидоз с поражением почек (нефробиопсия от ноября 2020 г. – морфологически амилоидоз). Сохранная азотовыделительная функция почек. Нефротический синдром. ХБП стадия С1 (СКФ 114 мл/мин/1,73 м2). РА, позитивный по ревматоидному фактору (серопозитивный), антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), полиартрит, эрозивный (R IV), активность I степени, состояние на патогенетической терапии анти-В-клеточным препаратом (ритуксимаб). Реконвалесцент по инфекции COVID-19, осложненной двусторонней пневмонией».

При обследовании в конце декабря 2020 г. отмечено увеличение уровня общего белка крови до 48 г/л, альбумина до 30 г/л, снижение уровня холестерина до 10 ммоль/л, уменьшение суточной протеинурии до 2,92 г, исчезновение отеков. Таким образом, нефротический синдром разрешился. Для коррекции гиперлипидемии к терапии добавлены статины – аторвастатин 20 мг/сут., с целью нефропротекции назначен лозартан 12,5 мг/сут.

На настоящий момент пациентка чувствует себя удовлетворительно, нефротический синдром купирован, отеков нет, в анализах мочи протеинурия не выявляется. Суставной синдром не рецидивирует. Доза метилпреднизолона снижена до 8 мг/сут. Наблюдение продолжается.

Обсуждение

Патогенез вторичного амилоидоза объясняется выработкой сывороточного белка SAA в ответ на персистирующее хроническое воспаление. Прогноз поражения почек при РА напрямую зависит от выраженности системного воспаления. При РА возникновение амилоидоза почек зависит прежде всего от длительности заболевания и характера воспалительного процесса [10].

В представленном клиническом наблюдении у пациентки П. с РА протеинурическая стадия амилоидоза развилась уже через 2 года от начала РА. Фактором риска его развития стали сохраняющаяся активность заболевания в связи с непереносимостью синтетических базисных противовоспалительных препаратов, дебют заболевания в молодом возрасте, серопозитивность по ревматоидному фактору и АЦЦП. Системный АА-амилоидоз был верифицирован с помощью биопсии слизистой оболочки прямой кишки. На фоне эффективной терапии РА, включившей генно-инженерные биологические препараты (инфликсимаб, ритуксимаб) достигнут контроль заболевания, что выражалось в низкой активности суставного синдрома, отсутствии рентгенологического прогрессирования поражения суставов, исчезновении внесуставных (системных) проявлений заболевания (ревматоидных узелков), отсутствии протеинурии и азотемии. Имеются сведения, согласно которым, у больных РА, леченных ингибиторами цитокинов, функция почек длительно остается стабильной [9]. По другим данным, при РА и амилоидозе почек терапия ингибиторами ФНО-α приводила к одновременному снижению протеинурии [11, 12]. В нашем случае у пациентки с диагностированным АА-амилоидозом на фоне РА в течение 12 лет отсутствовали клинико-лабораторные признаки прогрессирующего поражения почек.

Инфекция COVID-19 стала причиной развития развернутого нефротического синдрома, потребовавшего выполнения повторной нефробиопсии для верификации характера поражения почек. Был исключен перекрестный синдром (сочетание РА с системной красной волчанкой). Кроме того, имеются данные о возможном сочетании амилоидного поражения почки с мезангиопролиферативным гломерулонефритом и мембранозной нефропатией, что требовало исключения смешанного поражения почек (гломерулонефрита и амилоидоза) в рамках РА [5]. По результатам нефробиопсии был подтвержден амилоидоз почек как причина нефротического синдрома.

Эффективная противовоспалительная терапия РА и эрадикация существующих инфекций – лучший способ снижения риска развития и предотвращения прогрессирования вторичного амилоидоза [13, 14]. В данном случае нефротический синдром был купирован на фоне увеличения дозы ГКС. Возможно, назначение ингибитора JAK-киназ для лечения «цитокинового шторма» при COVID-19 также способствовало более благоприятному течению заболевания. Наблюдение за пациенткой продолжается.

Заключение

У пациентки с РА, осложнившимся АА-амилоидозом, инфекция COVID-19 стала причиной ухудшения течения амилоидоза, а усиление противовоспалительной терапии (увеличение дозы метилпреднизолона, возможно, применение ингибитора JAK-киназ в период COVID-19) позволило добиться стабилизации состояния, избежать развития почечной недостаточности, а также обострения суставного синдрома.