Традиционно считается, что вероятность развития и темп прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) существенно выше у мужчин, тем более что у них зачастую заметно чаще встречаются и бывают более выраженными эпидемиологически значимые факторы риска альбуминурии и стойкого снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), в т. ч. артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение, сахарный диабет типа 2 и курение [1]. Тем не менее сегодня можно с уверенностью утверждать, что распространенность ХБП у женщин, особенно определенных возрастных категорий, не столь значительно отличается от таковой у мужчин, более того, связана с действием тех же факторов риска. Так, объединенный анализ двух крупных эпидемиологических программ, реализуемых в США (KEEP и NHANES), показал, что распространенность ХБП в общей популяции составляет 15,3–26,8 %, во многом – за счет женщин, имеющих ее признаки (альбуминурия, стойкое снижение расчетной СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и составивших 68,3 % среди обследованных в проекте KEEP и 52 % среди обследованных в программе NHANES [2]. Ориентируясь на данные, полученные в эпидемиологических программах NHANES и KEEP [3, 4], ключевые факторы риска, например артериальная гипертензия и сахарный диабет типа 2, увеличивают вероятность альбуминурии и стойкого снижения СКФ практически в равной степени у мужчин и у женщин.

Результаты некоторых эпидемиологических исследований в последние годы указывают на то, что по крайней мере в некоторых популяциях распространенность ХБП у женщин может быть выше, чем у мужчин. В проводимом в Греции исследовании ATTICA [5] были оценены взаимосвязи между показателями, характеризующими фильтрационную функцию почек, и сердечно-сосудистыми факторами риска. В исследовании ATTICA было осуществлено 5-летнее наблюдение за 2101 мужчиной и женщиной, исходно не страдавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Фильтрационную функцию почек оценивали на основании величины СКФ, рассчитанной по формуле Cockcroft–Gault и/или по клиренсу эндогенного креатинина. Оказалось, что частота ХБП III и последующих стадий (клиренс эндогенного креатинина менее 60 мл/мин) составляла 7,7 % у женщин и только 2,8 % у мужчин. У лиц, имевших стойкое снижение клиренса эндогенного креатинина менее 60 мл/мин, отмечено увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний в 3,21 раза: очевидно, что нарастание этого риска происходило во многом именно за счет женщин.

Курение сегодня может с уверенностью претендовать на роль одного из наиболее значимых в общей популяции факторов риска ХБП [6]. Популяционный регистр NHАNES III показал, что у курящих вероятность наличия стойкой альбуминунурии в 1,85 раза выше по сравнению с некурящими, максимальной она была у злостных курильщиков (≥ 40 пачко-лет). У пассивных курильщиков вероятность появления альбуминурии в 1,41 раза превышала таковую у курящих [7]. Систематизированный обзор C. Jones-Burton et al. (2007) [8], включивший данные 17 исследований, показал, что у курильщиков достоверно возрастает риск ХБП, особенно при курении более 20 сигарет в сутки (увеличение относительного риска в 2,3 раза) и стаже курения > 40 лет (увеличение вероятности в 1,45 раза). Механизмы, объясняющие вклад курения в формирование предрасположенности к ХБП, хорошо известны [6]. Продуцируемые в избытке у курильщиков перекиси и свободные радикалы кислорода индуцируют дисфункцию гломерулярного эндотелия с продукцией медиаторов вазоконстрикции, тромбогенеза и одновременным угнетением системы эндотелиальная NO-синтаза–NO-основной, реализующей процесс эндотелий-зависимой вазодилатации. При этом наблюдаются существенные расстройства внутрипочечной гемодинамики, приводящие в т. ч. к стойкой гипоперфузии почечных канальцев с нарушениями их функции, обусловливающими задержку натрия и формирование или усугубление натрий-объем-зависимой артериальной гипертензии. У курильщиков также возрастают продукция вазопрессина и чувствительность к нему клеток собирательных трубочек, следствием которой является снижение клиренса осмотически свободной воды. Общепризнанно, что альбуминурия у курильщиков возникает раньше и нарастает быстрее, а впоследствии у них значительно чаще формируется терминальная почечная недостаточность. Кроме того, длительный стаж курения предрасполагает к развитию гемодинамически значимого атеросклеротического поражения магистральных почечных артерий.

Курение, традиционно считавшееся мужским фактором риска, сегодня широко распространено в большинстве стран и у женщин, и, таким образом, у них также может обусловливать увеличение вероятности и темпа развития ХБП. Так, в США максимальная распространенность курения среди женщин, составившая 34,7 %, была зарегистрирована в штате Кентукки. Чаще всего (68,4 % случаев) предпринимали попытки отказаться от курения представительницы возрастной группы от 18 до 24 лет, условно относимые к детородному возрасту, но именно у них реже всего (23,6 %) эти попытки оказывались успешными [9].

В целом курение остается одним из ведущих факторов риска преждевременной смерти у женщин, в т. ч. страдающих болезнью почек: по данным крупного обсервационного исследования Nurses Health Study [10], включившего 104 519 женщин, судьба которых была прослежена с 1980 по 2004 г., 64 % смертей у курильщиц и 28 % смертей у куривших ранее напрямую связаны с курением. Тем не менее ухудшение долгосрочного прогноза у курящих женщин, имеющих ХБП, зачастую бывает обусловлено не только более быстрым ее прогрессированием. Среди причин смерти женщин-курильщиц существенное место занимают злокачественные опухоли. В связи с этим опасность ХБП, особенно ее поздних стадий, во многом усугубляется увеличением риска некоторых злокачественных новообразований, в частности рака молочной железы. Ориентируясь на данные, полученные в исследовании Canadian National Breast Screening Study [11], включившем 89 835 женщин в возрасте 40–59 лет, продолжительность наблюдения за которыми составила в среднем 16,1 года, существует четкая связь между курением и вероятностью развития рака молочной железы. Так, при 40-летнем стаже курения относительный риск этой злокачественной опухоли возрастал в 1,50 раза, при курении 40 и более сигарет в сутки – в 1,20, при индексе курения 40 и более пачка-лет – в 1,17, при начале курения до первой беременности и суммарном стаже его более 5 лет – в 1,13 раза. Обследование 12 768 жительниц штата Онтарио (США) [12] в возрасте 25–75 лет выявило, что курение, в т. ч. пассивное, сопряжено с увеличением риска рака молочной железы в 1,13 раза, включая тех, кто начал курить в возрасте 26 лет и старше, в 1,26, более 5 лет спустя после первого менархе – в 1,26 и после рождения первого живого ребенка – в 1,25 раза. Проблема увеличения риска рака молочной железы у женщин с ХБП обусловливает актуальность совершенствования соответствующих скрининговых программ, в частности определения оптимального режима профилактической маммографии и рациональной интерпретации впервые выявленных образований в молочных железах. M. Castellanos et al. (2006) [13] продемонстрировали, что у женщин, находящихся на программном гемодиализе, достоверно выше, чем у представительниц группы контроля с сохранной фильтрационной функцией почек, частота обнаружения кальцинатов в молочных железах, более того, при ХБП V стадии эти кальцинаты существенно чаще оказываются злокачественными, что в свою очередь и требует своевременного выполнения биопсии. Значительное увеличение частоты очаговой кальцификации молочных желез при ХБП, в т. ч. терминальной ее стадии, подтверждено результатами систематизированного обзора клинических и эпидемиологических исследований [14]. Тем не менее пока нельзя однозначно утверждать необходимость более частого скринингового обследования, направленного на раннюю диагностику рака молочной железы у женщин, страдающих ХБП. Польза от подобного обследования у отдельных категорий женщин может существенно отличаться: рассчитано, что у 50-летней афроамериканки, находящейся на программном гемодиализе, скрининговое обследование, направленное на выявление злокачественных опухолей, может способствовать увеличению продолжительности жизни на 41–291 день, а у 60-летней белой, получающей заместительную почечную терапию, – только на 1–16 дней [15]. Однако возможное увеличение риска злокачественных новообразований – еще один аргумент в пользу того, чтобы все женщины, имеющие ХБП или высокий риск ее развития, отказались от курения.

Ожирение – один из ключевых факторов риска ХБП в общей популяции [16]. Систематизированный обзор и мета-анализ, выполненные Y. Wang et al. (2008) [18] на основании 247 научных публикаций, представленных в базе данных PubMed с 1980 по 2006 г., из которых было отобрано 25 когортных, 3 поперечных и 19 исследований типа случай–контроль, показали, что по сравнению с лицами с нормальным (от 18,5 до 25 кг/м2) индексом массы тела у лиц с избыточной массой тела (индекс массы тела – от 25 до 30 кг/м2) относительный риск ХБП увеличивается в 1,4 раза, у лиц с ожирением (индекс массы тела > 30 кг/м2) – в 1,83 раза. У женщин относительный риск развития ХБП, связанной с ожирением, превосходит таковой у мужчин (1,92 и 1,49 соответственно, р < 0,001). Ориентируясь на полученные данные, 13,8 % случаев ХБП у мужчин и 24,9 % ее случаев у женщин непосредственно обусловлены ожирением. Наиболее сильным предиктором ХБП в общей популяции является окружность талии [18], рост которой отражает абдоминальный тип ожирения [19]. При объединенном анализе популяций, включенных в исследования Atherosclerosis Risk in The Communities и Cardiovascular Health Study [20], установлено, что увеличение окружности талии на 1 стандартное отклонение сопряжено с приростом риска ХБП III и последующих стадий на 22 %. Традиционно абдоминальное ожирение, особенно опасное с точки зрения поражения органов-мишеней, в т. ч. почек, считают мужским вариантом ожирения. Вместе с тем, исходя из результатов отечественных эпидемиологических исследований [21], распространенность абдоминального ожирения катастрофически возрастает у женщин, что позволяет прогнозировать значительное увеличение у них частоты ХБП.

Связанные с абдоминальным ожирением факторы у женщин также могут играть заметную роль как в формировании предрасположенности к ХБП, так и в ее прогрессировании. Среди этих факторов все большее внимание привлекает гиперурикемия, представляющая собой, согласно данным эпидемиологических исследований [22], один из главных факторов риска стойкого ухудшения фильтрационной функции почек в общей популяции. C одной стороны, гиперурикемия, особенно у пациенток с ожирением, заметно увеличивает вероятность нефролитиаза [23], вместе с тем еще большее значение имеет провоцируемое избытком мочевой кислоты развитие уратного тубулоинтерстициального нефрита [24], на уровне общей популяции проявляющегося в первую очередь артериальной гипертензией. Тринадцатилетнее наблюдение за 4489 исходно нормотензивными жителями острова Окинава (Япония) продемонстрировало, что стойкая гиперурикемия у женщин сопряжена с увеличением вероятности возникновения стойкой артериальной гипертензии у женщин в 1,9 раза; у мужчин степень прироста данного риска (1,48 раза) достоверно меньше (р < 0,05) [25]. Гиперурикемия, таким образом, играет самостоятельную роль как фактор риска ХБП уже у нормотензивных лиц: в проспективном обсервационном исследовании G. Bellomo et al. (2010) [26] продемонстрировали, что увеличение сывороточного уровня мочевой кислоты на каждые 1 мг/дл сопряжено с ростом риска стойкого снижения СКФ на 13 %. Cледовательно, нарушения обмена мочевой кислоты у женщин всегда требуют целенаправленного и своевременного выявления, а устранение гиперурикемии, в т. ч. медикаментозное, во многом направлено на профилактику альбуминурии и стойкого снижения фильтрационной функции почек.

Не вызывает сомнения, что вероятность ХБП, как и других вариантов поражения органов-мишеней, у женщин драматически возрастает во время мено- и постменопаузы, тем более что в эти периоды максимальной выраженности достигают и основные факторы риска почечного поражения – метаболический синдром, ожирение, инсулинорезистентность и артериальная гипертензия. На типичность изменений мочи, в т. ч. появление альбуминурии в период менопаузы, было обращено внимание еще в 1960-х гг. [27]. Эстрогены, очевидно, оказывают определенное протективное действие на гломерулярный эндотелий – по-видимому, именно этим можно объяснить отмеченное в ряде клинических исследований [28] достоверное снижение альбуминурии и риска ее возникновения при проведении у женщин в менопаузе гормональной заместительной терапии. Нарушения функции клубочкового эндотелия приводят к заметным расстройствам внутрипочечной гемодинамики, которые в клинической практике могут быть зарегистрированы на основании снижения показателей почечного кровотока, оцениваемых при радиоизотопной динамической ангиосцинтиграфии. Эти расстройства становятся особенно выраженными при наличии факторов риска – ожирения с увеличением плазменной концентрации лептина, дислипопротеидемии, а также курения [29, 30]. У женщин в постменопаузе альбуминурия сопряжена с маркерами острофазового ответа, включая увеличение сывороточной концентрации С-реактивного белка, определенной высокочувствительным методом [31]. Очевидно, что менопауза приводит к истощению защитных механизмов, позволяющих поддерживать оптимальный уровень гломерулярного кровотока и тормозящих активацию хемокинов, обусловливающих формирование глобального гломерулосклероза. Так, известна линия мышей C57BL6 (B6), считающаяся резистентной к гломерулосклерозу, практически не развивающемуся у этих животных в ответ на применение большинства стандартных агентов, повреждающих почечную ткань. Тем не менее при наступлении у мышей данной линии менопаузы механизмы, препятствующие гломерулосклерозу, значительно ослабевают и в связи с этим в данный возрастной период у них существенно возрастают альбуминурия и экспрессия в почечном клубочке коллагена I и IV типов, а также профиброгенного трансформирующего фактора роста-бета [32].

Одним из наиболее привлекательных подходов к первичной и вторичной профилактике ХБП у женщин в мено- и постменопаузе остается гормональная заместительная терапия. В исследовании Nurses Health Study [33] продолжительное применение эстроген-содержащих препаратов женщинами в постменопаузе было сопряжено с достоверно более низкими величинами соотношения альбумин/креатинин мочи. Исследование RADIAN [34] продемонстрировало также уменьшение темпа нарастания экскреции альбумина с мочой у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом типа 2, с помощью ралоксифена – селективного модулятора эстрогеновых рецепторов. Некоторые клинические исследования, в частности включившие практически здоровых нормотензивных женщин в постменопаузе [35] и женщин в постменопаузе, страдавших сахарным диабетом типа 2 [36], напротив, не показали достоверного влияния эстроген-содержащих препаратов на экскрецию альбумина с мочой.

Очевидно, что эффективность гормональной заместительной терапии в профилактике и торможении ХБП нуждается в дальнейшем уточнении в специально планируемых контролируемых клинических исследованиях, которые также позволят оптимизировать режимы применения этих препаратов. Тем не менее, согласно общепринятым рекомендациям [37], уже сегодня гормональную заместительную терапию можно считать оправданной у молодых женщин в пери- и ранней постменопаузе, еще не имеющих выраженных нарушений функции эндотелия, тем более явных его повреждений (концепция “окна терапевтических возможностей”). С точки зрения профилактики осложнений мено- и постменопаузы, в т. ч. альбуминурии и стойкого снижения СКФ, решающее значение могут приобретать фиксированные низкодозовые комбинации гормональных препаратов, в частности эстрадиола (1 мг) и дроспиренона (2 мг). Продемонстрировано, что данная комбинация может обусловливать снижение артериального давления (АД) у женщин в постменопаузе с артериальной гипертензией, при этом не вызывая нежелательного снижения АД у нормотензивных [38]. Входящий в состав данной комбинации прогестаген дроспиренон обладает свойствами антагониста альдостерона, таким образом приводя к увеличению натрийуреза и связанному с этим снижению повышенного АД [39]. Присоединение фиксированной низкодозовой комбинации эстрадиола и дроспиренона к гидрохлоротиазиду у женщин в постменопаузе обусловливает дополнительное снижение систолического и диастолического АД, при этом за счет наличия антиальдостеронового эффекта у дроспиренона нивелирует негативное влияние тиазидного диуретика на калиемию, особенно нежелательное именно у представительниц данной возрастной группы [40]. Следовательно, у женщин в менопаузе и ранней постменопаузе фиксированная низкодозовая комбинация эстрадиола и дроспиренона может рассматриваться как самостоятельный подход к профилактике ХБП, как и сердечно-сосудистых осложнений, эффективность которого во многом определяется его антигипертензивным действием.

Особое значение с точки зрения предупреждения возникновения и/или торможения нарастания альбуминурии у женщин имеет воздействие на ключевые факторы риска, в т. ч. повышенную массу тела и ожирение, инсулинорезистентность, триглицеридемию, а также артериальную гипертензию, – маркерами эффективности такого воздействия могут служить именно уменьшение альбуминурии и/или восстановление оптимальных величин расчетной СКФ, а также, по-видимому, соответствующая динамика показателей, характеризующих напряженность острофазового ответа, в частности сывороточной концентрации С-реактивного белка, определенной высокочувствительным методом [41]. Достижение и поддержание целевого АД играют особую роль с точки зрения улучшения долгосрочного прогноза у женщин в пери-, мено- и постменопазе, тем более что, как показывают результаты эпидемиологических исследований, в частности исследования Framingham Offspring [42], число женщин, у которых антигипертензивная терапия оказывается эффективной, в старших возрастных группах заметно снижается. Именно поэтому сохраняет свою актуальность совершенствование терапевтических стратегий, направленных на преобладающие механизмы развития артериальной гипертензии в мено- и постменопаузе, в частности на соль-чувствительность. В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что соль-чувствительность играет принципиально важную роль в развитии артериальной гипертензии у женщин, находящихся в постменопаузе. В крупном эпидемиологическом исследовании WHO-CARDIAC [43] установлено, что именно у женщин в постменопаузе, но не в перименопаузе или активно менструирующих имеется прямая независимая корреляция между мочевой экскрецией натрия (показатель, четко отражающий задержку натрия в организме и таким образом свидетельствующий в пользу соль-чувствительности), систолическим и диастолическим АД. В связи с этим можно предполагать обоснованность применения для лечения артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе комбинаций тиазидных или тиазидоподобных диуретиков, а также блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которые, очевидно, будут отличаться и нефропротективным действием.

Специфичным для женщин фактором риска ХБП является преэклампсия, почечные последствия которой, как показывает опыт наблюдения за пациентками, перенесшими это состояние, далеко не всегда полностью регрессируют бесследно. Изучение медицинского регистра родов Норвегии [44] за 1967–1991 гг., содержавшего информацию о 570 433 женщинах, показало, что преэклампсия во время первой беременности сопряжена с увеличением относительного риска терминальной почечной недостаточности в 4,7 раза, преэклампсия во время повторных беременностей с увеличением относительного риска терминальной почечной нелостаточности – в 6,7–15,5 раза. Предиктором необратимого ухудшения фильтрационной функции почек была также низкая масса тела новорожденного ребенка. Продемонстрировано, что у женщин, перенесших преэклампсию, более чем в 7 раз возрастает частота артериальной гипертензии и наблюдаются расстройства внутрипочечной гемодинамики [45]. Таким образом, все женщины, перенесшие преэклампсию, относятся к группе очень высокого риска развития и прогрессирования ХБП.

Общепризнанно, что некоторые варианты хронических заболеваний почек могут чаще наблюдаться именно у женщин. К таковым относятся поражение почек при системной красной волчанке [46, 47], а также нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом [48, 49].

Общим принципом ведения всех нозологических вариантов ХБП у женщин остается максимально полное устранение имеющихся модифицируемых факторов, обусловливающих ее развитие и прогрессирование. Обязательно своевременное лечение инфекций мочевыводящих путей и гинекологических заболеваний [50]. Женщины в большей степени, чем мужчины, склонны к злоупотреблению ненаркотическими анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами, формирующемуся особенно быстро при наличии хронических болевых синдромов (мигрени, остеоартриты, синдром болей в нижней части спины) и самостоятельном применении препаратов, содержащих также кофеин и кодеин, способствующих формированию психической зависимости. Формирующаяся при продолжительном стаже приема этих препаратов анальгетическая нефропатия может приводить к терминальной почечной недостаточности, а первым клинически очевидным признаком ее является артериальная гипертензия – связь между регулярным потреблением ненаркотических анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов и повышением АД подтверждена в эпидемиологических исследованиях [51, 52]. Борьба с самостоятельным приемом этих препаратов может быть очень эффективной при своевременном и тщательном знакомстве с анамнезом.

Специальный аспект проблемы ХБП у женщин – беременность и роды при наличии хронической почечной недостаточности, в т. ч. у реципиентов почечного трансплантата или находящихся на программном гемодиализе. Сегодня исходы беременности у данных категорий пациентов заметно улучшились, тем не менее принятие решения о сохранении беременности у них требует строго индивидуального подхода [53].

Клинические и прогностические особенности ХБП у женщин нуждаются в дальнейшем целенаправленном изучении. Правда, уже сегодня можно утверждать, что риск ее у женщин существенно не отличается от такового у мужчин; очевидна и общность эпидемиологически значимых факторов риска. Как и у мужчин, у женщин ХБП всегда сопряжена со значительным ухудшением долгосрочного прогноза, в т. ч. заметным увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений, и ухудшает течение любых других сопутствующих заболеваний. Дальнейшее изучение деталей, прогрессирования ХБП у мужчин и женщин может способствовать совершенствованию лечебных и профилактических стратегий, хотя ключевые подходы, эффективность которых убедительно доказана, без сомнения сохранят свои позиции и не будут иметь явных гендерных особенностей. При обследовании женщин, особенно первичном, всегда следует иметь в виду, что вероятность наличия у них признаков ХБП достаточно велика.