Нефротический криз – одно из наиболее грозных осложнений нефротического синдрома, представляет собой резкое снижение объема циркулирующей крови, обусловленное падением онкотического давления, у больных нефротическим синдромом с выраженной гипальбуминемией, проявляющееся артериальной гипотензией и болезненной мигрирующей эритемой, возникновение которой связано с локальной кожной гиперпродукцией кининов [1–3]. Нефротический криз – одна из причин острого ухудшения состояния пациентов с нефротическим синдромом и нередко становится фатальным.

Факторы риска нефротического криза четко не определены, кроме того, трудно однозначно выделить почечные заболевания, при которых он развивается чаще. Тем не менее можно утверждать, что нефротический криз развивается преимущественно при т. н. гиповолемическом варианте нефротического синдрома, который, по-видимому, несколько чаще наблюдается при хроническом гломерулонефрите (мембранозная нефропатия, фокально-сегментарный гломерулосклероз, волчаночный нефрит), а также при IV–V стадиях диабетической нефропатии. Гиповолемический вариант нефротического синдрома ориентировочно выделяют на основании оценки АД (типична ортостатическая, а в дальейшем персистирующая артериальная гипотензия) и альбуминемии, зачастую “критической”, кроме того, для него несколько чаще свойственно снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)[4]. Очевидно, что сама по себе величина экскреции белков, в том числе альбумина, с мочой далеко не всегда является детерминантой гипальбуминемии; при сохранной белок-синтетической функции печени и/или в ситуации, когда пул белков, попадающих в мочу, представлен не альбумином (например, протеинурия переполнения при парапротеинемии), даже очень большая протеинурия может не сопровождаться снижением концентрации альбумина в плазме крови.

Нефротический криз может развиваться спонтанно и непредсказуемо. Тем не менее в значительной части случаев развитие нефротического криза провоцируют [4] потеря жидкости и натрия, связанная с приемом или инфузией неадекватно большой дозы петлевого диуретика, диареей, а также инфекционное осложнение (инфицирование кожных покровов, пневмония, кишечная инфекция).

Многие аспекты патогенеза нефротического криза остаются до конца не изученными. Вместе с тем можно предполагать, что развитие нефротического криза, наблюдающегося преимущественно при гиповолемическом варианте нефротического криза, может быть обусловлено [1, 4, 8]:

•практически полной утратой селективности гломерулярной базальной мембраной, наблюдающейся при тяжелом ее повреждении, типичном для тяжелого гломерулонефрита, IV–стадий диабетической нефропатии и амилоидоза;

•значительными потерями альбумина с мочой, приводящими к дальнейшему снижению онкотического давления крови;

• снижением сывороточной концентрации натрия, обусловленным как избыточным выходом его из циркулирующей плазмы в тканевую отечную жидкость, а также жидкость, накапливающуюся в серозных полостях, так и потерями с мочой, наблюдающимися при передозировке петлевых диуретиков;

• увеличением клиренса осмотически свободной и осмотически связанной воды (как правило, наблюдают при передозировке петлевых диуретиков).

У пациентов с гиповолемическим вариантом нефротического синдрома, у которых развивается нефротический криз, как правило, исходно снижена активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [6, 7]. Вместе с тем далеко не всегда удается установить строгое соответствие между сывороточной концентрацией отдельных составляющих РААС (например, ангиотензина II или альдостерона) и выраженностью их локально-почечных эффектов, в частности способностью препятствовать экскреции натрия, поскольку именно на экспериментальных моделях нефротического синдрома было показано, что по мере увеличения его продолжительности в клетках-мишенях (эпителиоциты почечных канальцев и собирательных трубочек) значительно возрастает экспрессия субъединиц эпителиальных натриевых каналов (eNaC), в т. ч. основной – aльфа-субъединицы (αENac), которую индуцируют также ангиотензин II, взаимодействующий с рецепторами типа 1, и альдостерон [8].

Хорошо известно, что при нефротическом синдроме значительно снижается эффективность фуросемида и именно отсутствие заметного прироста диуреза в ответ на парентеральное введение его первой большой дозы заставляет клинициста применять его повторно. Тем не менее следует иметь в виду, что фармакокинетика фуросемида при нефротическом синдроме характеризуется неравномерностью его распределения в плазме крови, связанной со значительным снижением плазменной концентрации альбумина – основного транспортера фуросемида к клеткам толстого восходящего сегмента петли Генле. Кроме того, большая (около 80 %) часть попавшего в организм человека фуросемида реализует свой диуретический эффект при взаимодействии с апикальным полюсом эпителиоцитов толстого восходящего сегмента петли Генле. Таким образом, для обеспечения постоянства диуретического эффекта фуросемида во времени необходима непрерывная фильтрация его в первичную мочу: у пациентов с гиповолемическим вариантом нефротического синдрома СКФ всегда снижена. При массивной протеинурии значительная часть фуросемида в первичной моче остается в связи с экскретируемым альбумином, не оказывая, следовательно, реального диуретического действия. В связи с этим диуретический эффект фуросемида при нефротическом синдроме, как правило, ослабевает, кроме того, отличается неравномерностью: отсутствие прироста диуреза непосредственно после перорального приема или внутривенного введения препарата может сменяться периодом форсированного диуреза (особенно если вслед за первой дозой фуросемида были введены еще несколько); именно в этот период опасность развития нефротического криза максимальна.

Гиповолемический нефротический синдром – одна из наиболее трудных для подбора дозы петлевых диуретиков ситуация. Факторы, обусловливающие формирование резистентности к диуретикам при нефротическом синдроме, включают [8]:

• артериальную гипотензию (типична для амилоидоза почек и гиповолемического варианта нефротического синдрома другого происхождения; может усугубляться при передозировке антигипертензивных препаратов, развитии инфекционных осложнений с лихорадкой, тромбоэмболии ветвей легочной артерии);

• гипальбуминемию (особенно существенно влияет на диуретическую эффективность фуросемида);

• снижение СКФ (может быть обусловлено активностью почечного поражения или связано с необратимой фибротической трансформацией почечной ткани, лежащей в основе хронической почечной недостаточности); потенциально обратимые причины снижения СКФ – гипоперфузия почечной ткани (в т. ч. вследствие системной артериальной гипотензии или при образовании тромбов во внутрипочечном сосудистом русле; обструкция почечных канальцев (например, кристаллами уратов), приводящая к уменьшению выраженности диуретического действия фуросемида и утрате эффективности тиазидовых диуретиков;

• тромбоз почечных вен;

• гипонатриемию любого происхождения.

Универсальный молекулярный механизм формирования резистентности к диуретикам – снижение чувствительности эпителиоцитов почечных канальцев к натрийуретическим пептидам – предсердному, мозговому, а также их паракринным аналогам (урогуанилин) [8]. Показано, что в сопоставлении со здоровыми лицами у больных нефротическим синдромом наблюдается достоверно меньший прирост экскреции натрия после инфузии предсердного натрийуретического пептида [9]. Снижение чувствительности клеток-мишеней к натрийуретическим пептидам при нефротическом синдроме определяется постепенным истощением экспрессии цГМФ – универсального вторичного мессенджера для этих гормонов. При инфузии цГМФ у пациентов с нефротическим синдромом не удается отметить повышения его мочевой экскреции: очевидно, цГМФ полностью потребляется эпителиоцитами почечных канальцев [10].

Формирование одного из наиболее характерных признаков нефротического криза – мигрирующей болезненной кожной эритемы, а также болей в животе – связано с локальной гиперпродукцией кининов, подтвержденной обнаружением повышенного содержания калликреина и брадиникина в отечной жидкости, особенно полученной из эритематозных участков кожи, а также из экссудата, локализующегося в серозных полостях. При гиповолемическом варианте нефротического синдрома, особенно при развивающейся резистентности к диуретикам, вместе с повышением концентрации компонентов калликреин-кининовой системы наблюдается очень низкая активность ферментов, разрушающих кинины (кининазы, α1-антитрипсин, нейтральная эндопептидаза, активность которой может также быть подавленной при применении ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента). Установлено, что достоверное по сравнению со здоровыми представителями контрольной группы повышение экскреции с мочой калликреина наблюдают у больных нефротическим синдромом как при нормальной, так и при повышенной активности ренина плазмы. Следовательно, при нефротическом синдроме постепенно исчезает физиологическая взаимосвязь между активностью РААС и калликреин-кининовой системы [11]. Более того, активация калликреин-кининовой системы, играющей одну из главных ролей в патогенезе нефротического криза, наблюдается именно при нефротическом, но не при других “больших” нефрологических синдромах. Показано, что при хроническом гломерулонефрите с мочевым синдромом экскреция с мочой калликреина снижается более чем в 2,5 раза по сравнению со здоровыми, а при хроническом гломерулонефрите с нефротическим синдромом возрастает более чем в 2 раза [12]. Обследование больных нефротическим синдромом, позволило выделить параллели между показателями, характеризующими активность калликреин-кининовой системы, и клиническими проявлениями нефротического синдрома [3]. Увеличение концентрации и продолжительности действия компонентов калликреин-кининовой системы обусловливает формирование болезненной кожной эритемы, болей в животе, а также усугубление вазодилатации, обусловливающее нарастание артериальной гипотензии.

Артериальная гипотензия, возникающая или нарастающая при нефротическом кризе, обусловлена как вазодилатирующим действием кининов, так и гиповолемией, связанной со снижением онкотического давления крови, а также, возможно, гипонатриемией. Артериальная гипотензия приводит к снижению перфузии почечной ткани, в связи с чем при нефротическом кризе наблюдают снижение СКФ, нередко сопровождающееся олигоанурией.

Нередко развитие нефротического криза происходит под действием названных выше провоцирующих факторов (например, при передозировке петлевых диуретиков), но нередко бывает и спонтанным. В целом всех больных нефротическим синдромом с тенденцией к артериальной гипотензии, в т. ч. ортостатической, но особенно при гипальбуминемии < 2 г/л следует относить к группе высокого риска развития нефротического криза. Клинические признаки нефротического криза включают нарастающую артериальную гипотензию с головокружением, слабостью, в дальнейшем – нарушениями сознания, тошноту, рвоту, боли в животе, мигрирующую болезненную эритему, локализующуюся на боковых поверхностях передней брюшной стенки и бедрах, как правило, олигоанурию.

В клинической практике определенные трудности представляет дифференциальный диагноз нефротического криза и рожи, возможной у больных нефротическим синдромом. Подходы к их дифференциации представлены в таблице.

Таблица

Основу лечения нефротического криза составляет коррекция объема циркулирующей крови [1–3]. Единственный подход, эффективный при нефротическом кризе, – трансфузия плазмы крови. Инфузии альбумина заведомо менее эффективны.

Селективные антикининовые препараты не разработаны. Свойствами антагониста брадикинина обладает пармидин, ранее используемый также как антигиперлипидемический препарат. Назначают пармидин внутрь, минимальная доза – 0,25 г 3–4 раза в день; возможно увеличение разовой дозы до 0,75 мг. Пармидин имеет только дополнительное значение в лечении нефротического криза и в настоящее время в нашей стране малодоступен.

Больные нефротическим кризом характеризуются максимальным риском венозных тромбозов и эмболий. В связи с этим им может быть показано назначение низкомолекулярных гепаринов в профилактических дозах, однако безопасность этих препаратов именно при нефротическом кризе (обоснованность их назначения больным нефротическим синдромом не вызывает сомнения) требует дальнейшего уточнения.

С точки зрения лечения нефротического криза особое значение приобретают создание и клиническая апробация препаратов, селективно и управляемо уменьшающих проницаемость гломерулярной базальной мембраны для альбумина. Эффективность лечения нефротического криза сегодня во многом определяется своевременностью его распознавания. Еще большую актуальность имеет своевременное выделение групп риска и проведение в них соответствующих профилактических мероприятий, в т. ч. оптимизация приема диуретиков.