Focal segmental glomerulosclerosis: focus on cyclosporine


L.V. Kozlovskaya

Therapeutic strategies used in focal segmental glomerulosclerosis with special emphasis on cyclosporine are discussed

Первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз – вариант почечного поражения, лежащий в основе почти 20 % всех случаев нефротического синдрома у детей и до 35 % – у взрослых [1]. Частота его неуклонно возрастает – за последние 20 лет он увеличился почти в 3 раза [2], особенно у афроамериканцев: у них фокально-сегментарный гломерулосклероз выявляется почти у 60 % пациентов с нефротическим синдромом [3].

В определенной степени приблизиться к пониманию этиологии, а также механизмов развития первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза позволяют клинико-генетические сопоставления, направленные на идентификацию генов, предрасполагающих к развитию данного заболевания почек. Так, сопоставление частоты носительства I- и D-аллелей гена ангиотензин-превращающего фермента у больных первичными мембранозной нефропатией и фокально-сегментарным гломерулосклерозом выявило, что у последних чаще выявляется DD-вариант этого гена, именно у них раньше дебютируют симптомы заболевания, ответ на терапию глюкокортикостероидами оказывается хуже и у большего числа пациентов формируется хроническая почечная недостаточность [4]. A. Gheissari et al. (2008) [5], напротив, не выявили различий в частоте обнаружения генотипов ID-, II- и DD-гена ангиотензин-превращающего фермента у иранских детей, страдающих фокально-сегментарным гломерулосклерозом, в зависимости от скорости развития у них необратимого ухудшения почечной функции. В другом исследовании [6], включившем 47 больных первичным фокально-сегментарным гломерулосклерозом, также не удалось продемонстрировать вклад I/D-полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента в прогрессирование у них почечной недостаточности. Таким образом, ассоциация I/D-полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента с первичным фокально-сегментарным гломерулосклерозом может быть убедительной далеко не во всех популяциях, кроме того, значение носительства DD-варианта данного гена как фактора, предрасполагающего к развитию этой почечной болезни, не означает, что оно также способствует ее прогрессированию и сопряжено с ухудшением долгосрочного прогноза.

C. Bantis et al. (2004) [7], обследовав 71 больного с доказанным с помощью биопсии почки фокально-сегментарным гломерулосклерозом, не выявили связи между его развитием, прогрессированием и носительством замены аргинина на пролин гена трансформирующего фактора роста бета-1, G308A полиморфизмом гена альфа-фактора некроза опухолей и С174С гена интерлейкина-6. У коренных жителей Китая, страдающих первичным фокально-сегментарным гломерулосклерозом, выявили, что это заболевание может быть ассоциировано с носительством тех аллелей гена ACTN, кодирующего альфа-актин-4, которые сопряжены с его сниженной экспрессией почечной тканью [8]. Полиморфизм отдельных нуклеотидов гена матриксной металлопротеиназы-14 также можно рассматривать как одну из вероятных детерминант первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза. A. Munkert et al. (2009) [9] продемонстрировали, что наличие -378 С- и -364 Т-нуклеотидов гена матриксной металлопротеиназы-14 сопряжено со снижением риска развития первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза.

Развитие фокально-сегментарного гломерулосклероза наблюдают при некоторых “больших” наследственных заболеваниях, что заставляет предполагать связь его с мутациями соответствующих генов. Так, первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз наблюдали при синдроме Лоуренса–Мун–Бидля (морбидное ожирение, полидактилия, пигментный ретинит, задержка полового созревания, умственная отсталость) [10] и наследственной амиотрофией Шарко–Мари–Тута [11]. F. Scaglia et al. (2003) [12] описали развитие резистентного к глюкокортикостероидам фокально-сегментарного гломерулосклероза у 9-летнего ребенка, страдавшего митохондриальной миопатией, обусловленной мутацией матричной РНК митохондрий скелетных мышц, приводящей к расстройству функции ферментов дыхательной цепи и недостаточности коэнзима Q10. Мутация A3243G митохондриальной ДНК сопряжена с семейным вариантом первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, передающимся преимущественно по женской линии, отличающимся резистентностью к глюкокорстикостероидам и при этом характеризующимся относительно медленным темпом развития терминальной почечной недостаточности [13]. Механизмы, объясняющие взаимосвязь первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза с “большими” наследственными болезнями, в т. ч. митохондриальными, требуют уточнения.

Описаны ассоциации первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, включая семейный [14], c отдельными вариантами гена опухоли Вильмса (WT-1 ген) [15], с которым также связывают формирование ВИЧ-ассоциированной нефропатии. Известен наследующийся по аутосомно-доминантному типу вариант первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, развитие которого связано с мутациями гена потенциал-зависимых ионных каналов TRPC6, приводящими к увеличению амплитуды и продолжительности ионного тока. Показано [16], что мутации данного гена также определяют увеличение экспрессии ядерного фактора транскрипции активированных Т-лимфоцитов различными клетками, в т. ч. подоцитами. Этот процесс блокируется с помощью кальмодулин-зависимой киназы II, а также при назначении ингибиторов кальцинейрина, что, по крайней мере частично, объясняет высокую терапевтическую эффективность представителей данного класса лекарственных препаратов, в частности циклоспорина, при первичном фокально-сегментарном гломерулосклерозе.

Среди генов, мутации которых могут обусловливать развитие первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, особое внимание привлекает ген, кодирующий тяжелую цепь немышечного миозина 9 (MYH9), в большом количестве экспрессируемого подоцитами. Установлено, что у афроамериканцев носительство экзонов 14–23-го генов MYH9 сопряжено с увеличением вероятности развития первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза в 5,0 раз, они же обусловливают увеличение в 2,2 раза вероятности терминальной почечной недостаточности при гипертоническом поражении почек [17]. В целом определенные варианты гена MYH9 детерминируют развитие различных вариантов хронических заболеваний почек: так, B.I. Freedman et al. (2009) [18] выявили, что 13 из 15 известных полиморфизмов этого гена, как и Е1-гаплотип его, ассоциированы с терминальной почечной недостаточностью в исходе гипертонической нефропатии. У афроамериканцев названный гаплотип, как и отдельные полиморфизмы гена MYH9, приводят к увеличению вероятности необратимого ухудшения функции почек при диабетической нефропатии [19].

Наряду с MYH9 первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз может быть ассоциирован и с мутациями других подоцитарных генов. Развитие первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза у детей связывают с отдельными мутациями генов подоцина и ламинина [20]. Так, у европейцев носительство R229Q-варианта гена подоцина приводит к увеличению вероятности развития первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза на 20–40 % [21]. Подоцитарную дисфункцию, играющую заметную роль в развитии первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, связывают также с мутацией гена INF2, кодирующего экспрессируемый подоцитами белок формин [22].

В целом изменение фенотипа подоцита, обусловленного нарушением нормальной экспрессии им специфических белков, рассматривают в качестве одного из центральных звеньев патогенеза первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза [23]. Потеря подоцитами малых отростков, утрата свойства контактной ингибиции и апоптоз этих клеток, дополняемых хорошо известным “распластыванием” их по гломерулярной базальной мембране, типичны уже на ранних стадиях фокально-сегментарного гломерулосклероза, а динамика этих процессов может считаться одним из надежных показателей, характеризующих эффективность лечения [24]. Модели первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, воспроизводимого у животных, реализуются в первую очередь через прямое или косвенное повреждение подоцита [25]. N. Yoshikawa et al. [26] еще в середине 1980-х гг. продемонстрировали, что по сравнению с детьми, страдающими нефропатией минимальных изменений, более чем у 60 % детей с фокально-сегментарным гломерулосклерозом наблюдается вакуолизация подоцитов. Хроническая почечная недостаточность развилась более чем у половины из тех, у кого подоциты были вакуолизированы, и только у 7,7 % не имевших вакуолей в данных клетках. M.L. Chiang et al. (1988) [27] показали, что выраженность вакуолизации подоцитов достоверно выше у тех, у кого исходно наблюдается фокально-сегментарный гломерулосклероз или в него трансформируется нефропатия минимальных изменений, по сравнению с теми, у кого она сохраняется без изменений. Исчезновение плотных базальных пучков микрофиламентов из подоцитов при первичном фокально-сегментарном гломерулосклерозе сопровождается их отделением от капиллярной базальной мембраны, приводящим к сегментарному обнажению капиллярной стенки. В центральных зонах почечного клубочка эти дефекты длительно сохраняются, в периферических их репарация происходит с участием эпителиальных клеток, не относящихся к подоцитарному ряду. Эти клетки формировали между собой зоны адгезии и десмосомы, взаимодействуя также с париетальными эпителиальными клетками, при этом ядро их демонстрировало признаки митоза и апоптоза. Данный вариант репарации дефекта, интенсивность которого во многом зависит от его исходной площади, может претендовать на роль инициального звена развития фокально-сегментарного гломерулосклероза. В целом адгезию подоцитарных клеток, формирование этими клетками межклеточных мостиков, в частности с вовлечением париетальных эпителиальных клеток, можно считать характерным признаком фокально-сегментарного гломерулосклероза [28].

Общепризнанно, что смена фенотипа подоцита, утрата нормальных и экспрессия аномальных белков этой клеткой играют важную роль в патогенезе фокально-сегментарного гломерулосклероза [29]. Уже сегодня расшифрованы отдельные составляющие процесса фенотипической трансформации подоцита при фокально-сегментарном гломерулосклерозе. Так, фокально-сегментарный гломерулосклероз удается воспроизвести на линии мышей, имеющих мутантный ген альфа-актинина-4; одновременно у этих животных в образцах почечной ткани отмечается существенное снижение количества мРНК и молекул подоцитарного белка нефрина [30]. На модели пуромицин-аминогликозид-индуцированного нефроза C.A. Chen et al. (2006) [31] продемонстрировали, что по мере развития фокально-сегментарного гломерулосклероза количество подоцитов уменьшается достоверно по сравнению со здоровыми представителями контрольной группы, кроме того, эти клетки экспрессируют заметно меньшее количество альфа3- и бета1-субъединиц молекулы интегрина.

Одной из черт подоцитопатии при фокально-сегментарном гломерулосклерозе можно считать изменение экспрессии структурных белков цитоскелета: так, по сравнению с мембранозной нефропатией удается констатировать увеличение экспрессии альфа-актинина и количества микрофиламентов [32]. Типичным для фокально-сегментарного склероза является также и исчезновение подоцитарных ножек, максимально выраженное при первичной форме данного заболевания. При этом подоцитарные ножки постепенно утолщаются и сопоставление их толщины с помощью электронной микроскопии демонстрирует, что ее величина при первичном фокально-сегментарном гломерулосклерозе почти в 3 раза выше, чем при вторичном, и более чем в 5 раза выше, чем у здоровых. В связи с этим оценка толщины подоцитарных ножек – перспективный подход к дифференциации вторичных и первичной форм фокально-сегментарного гломерулосклероза: последний более вероятен, если данный показатель составляет 1500 нм [33]. Необходимо отметить, что повреждение подоцитов представляет собой первый этап формирования и вторичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, например наблюдающегося у крыс линии Zucker, ассоциированного с ожирением. Уже на ранней стадии почечного поражения у них выявляются исчезновение подоцитарных ножек, образование псевдокист, накопление в цитоплазме подоцитов лизосомальных гранул и липидные включения [34]. Таким образом, защиту подоцита и торможение его фенотипической трансформации можно считать одним из приоритетных направлений терапевтического воздействия при фокально-сегментарном гломерулосклерозе, и с этой точки зрения особые надежды связаны с таргетными, тропными к специфическим подоцитарным белкам лечебными подходами.

Первичный фокально-сегментарный гломерулосклероз в настоящее время рассматривают среди заболеваний почек, в отношении которых, как правило, недопустим “терапевтический нигилизм”, а активная и своевременно начатая патогенетическая позволяет не только прерывать обострение, но и улучшать долгосрочный прогноз. Если удается достичь полной ремиссии, то частота развития терминальной почечной недостаточности оказывается у взрослых в несколько десятков раз, а у детей –не менее чем в 2 раза ниже по сравнению с теми, кто не отвечает на патогенетическую терапию [35]. Наряду с глюкокортикостероидами, сохраняющими свое значение в качестве препаратов инициальной терапии, в последние годы среди препаратов, использующихся для лечения первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, существенно возросла роль циклоспорина. Применение этого препарата при первичном фокально-сегментарном гломерулосклерозе может быть обосновано и с патогенетических позиций, поскольку, являясь ингибитором кальцинейрина, он блокирует экспрессию ядерного фактора транскрипции активированных Т-лимфоцитов подоцитами, таким образом препятствуя их нежелательной фенотипической трансформации [16].

Убедительные аргументы в пользу эффективности циклоспорина при первичном фокально-сегментарном гломерулосклерозе были получены в ходе клинических исследований, в которых этот препарат (5– мг/кг/сут) применяли у пациентов, первоначально ответивших на терапию глюкокортикостероидами, но у которых впоследствии нефротический синдром рецидивировал. У подавляющего большинства подобных больных циклоспорин позволяет достичь ремиссии в течение первого месяца лечения; как правило, препарат приходится применять продолжительно, поскольку при быстрой его отмене более чем у 75 % из них развивается рецидив [36, 37].

Циклоспорин также рассматривают в качестве одного из препаратов выбора для лечения первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза, резистентного к глюкокортикостероидам; применение его в течение первых 12 месяцев в дозах не более 5 мг/кг считают одним из наиболее безопасных терапевтических режимов, сохраняющих при этом свою эффективность [38]. Понятны потенциальные преимущества циклоспорина у детей, страдающих первичным фокально-сегментарным гломерулосклерозом, и положительный опыт использования у них данного препарата постепенно накапливается. Так, A.S. Christi et al. (2001) [39] предприняли попытку оценки эффективности и безопасности низкой (в среднем 4,6 ± 0,8 мг/кг/сут) дозы циклоспорина у 21 ребенка с доказанным с помощью биопсии почки первичным фокально-сегментарным гломерулосклерозом и нефротическим синдромом. У 52 % детей была достигнута полная, еще у 24 % – частичная ремиссия; суммарная частота ответа на лечение циклоспорином составила, таким образом, 76 %. Продолжительность периода, предшествовавшего достижению ремиссии, составила в среднем 2,8 ± 0,8; средняя продолжительность лечения – 20,6 ± 13,7 месяца. У 9 больных, ответивших на лечение, циклоспорин был отменен или доза его была снижена; у трети из них в течение последующих 6–13 месяцев сохранялась ремиссия, а у двух третей в сроки от 1,5 до 18,7 месяца после отмены препарата наступил рецидив, который у подавляющего большинства удалось купировать повторным его назначением. Из числа нежелательных явлений, сопряженных с применением циклоспорина, только у одного пациента были констатированы дебют артериальной гипертензии и гиперплазия десен; при этом ни одного случая развития гирсутизма или явных признаков нефротоксического действия препарата отмечено не было. А.Н. Цыгин и др. (2009) [40] применяли циклоспорин (4–5 мг/кг) в сочетании с преднизолоном (1,0–1,5 мг/кг/48 ч) у 25 детей с фокально-сегментарным гломерулосклерозом в возрасте от 1,5 до 16 лет. Индукцию ремиссии у 14 больных осуществляли с помощью “пульс”-терапии метилпреднизолоном (30 мг/кг; 3– инфузий через день). Через 6 месяцев терапии циклоспорином у 9 (36 %) больных констатирована полная клинико-лабораторная ремиссия нефротического синдрома, еще у 6 (24 %) –частичная ремиссия; у 10 (40 %) нефротический синдром сохранялся. Спустя 12 месяцев терапии циклоспорином полной ремиссии удалось достичь у 52 % больных, частичной ремиссии –у 20 %, у 28 % нефротический синдром сохранялся. У 56 % пациентов при достижении ремиссии нефротического синдрома прием циклоспорина позволил прекратить применение глюкокортикостероидов. При длительном (2 года) наблюдении за 14 детьми, постоянно получавшими циклоспорин, у 12 из них было констатировано сохранение полной или частичной ремиссии; 9 из них была выполнена повторная биопсия с целью своевременного обнаружения признаков возможной нефротоксичности циклоспорина. По результатам морфологического исследования ткани почки у 6 пациентов прием циклоспорина был продолжен в прежней дозе, а у 3 –доза этого препарата была уменьшена в 2 раза. Следует подчеркнуть, что приведенные результаты клинических исследований, выполненных в последние годы, не являются случайностью: еще в 1996 г. K.V. Lieberman et al. [41] четко показали возможность снижения протеинурии и увеличения альбуминемии у детей, страдающих фокально-сегментарным гломерулосклерозом, резистентным к глюкокортикостероидам.

Благодаря циклоспорину стала более реальной возможность достижения ремиссии резистентного к глюкокортикостероидам фокально-сегментарного гломерулосклероза у взрослых [42]. Уже в первой половине 1990-х гг., например, в мультицентровом исследовании, выполненном в Корее [43], циклоспорин (5 мг/кг/сут) в комбинации с преднизолоном (10 мг/сут), примененный в течение 10 месяцев, позволил достичь ремиссии у 80 % больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом. Ответ на лечение циклоспорином наблюдался независимо от того, была ли эффективной предшествующая монотерапия глюкокортикостероидами.

Преимущества циклоспорина с точки зрения его влияния на прогноз и возможностей достижения, а также поддержания ремиссии фокально-сегментарного гломерулосклероза существенны только при использовании его оригинальной лекарственной формы (Сандиммун-Неорал); опыт применения генериков циклоспорина в этом отношении в настоящее время отсутствует.

Рандомизированное клиническое исследование North America Nephrotic Syndrome Study [44], включившее резистентных к глюкокортикостероидам 49 больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом, которых лечили комбинацией циклоспорина с низкими дозами преднизолона или преднизолоном в сочетании с плацебо, показало что к 26-й неделе лечения у 70 % получавших циклоспорин и только у 4 % не получавших его (p < 0,001) была достигнута частичная или полная ремиссия. Рецидив нефротического синдрома отмечен на 52-й неделе у 40 % ответивших на лечение, на 78-й неделе – у 60 %, но у оставшихся ремиссия сохранялась до конца периода наблюдения, составившего в среднем 200 недель. Циклоспорин оказался более эффективным в cтабилизации фильтрационной функции почек: снижение клиренса эндогенного креатинина на 50 % от исходной величины отмечено у 25 % получавших циклоспорин и у 52 % получавших преднизолон с плацебо (p < 0,05).

При фокально-сегментарном гломерулосклерозе циклоспорин с успехом сопоставлен с цитостатическими агентами. Так, проспективное рандомизированное исследование German Collaborative Glomerulonephritis Study Group (2004) [45], включившее 57 больных фокально-сегментарным гломерулосклерозом, показало, что, в отличие от комбинации циклоспорина с глюкокортикостероидами, применение хлорамбуцила не приносит им дополнительной пользы с точки зрения как достижения ремиссии, так и предупреждения терминальной почечной недостаточности.

В другом клиническом исследовании [46] сравнивали эффективность циклоспорина с азатиоприном и преднизолоном у 51 больного фокально-сегментарным гломерулосклерозом с нефротическим синдромом; продолжительность наблюдения составила 5 лет. Было установлено, что, в отличие от монотерапии преднизолоном, комбинация его с циклоспорином по эффективности не уступает комбинации с азатиоприном с точки зрения способности сохранять стабильность клиренса эндогенного креатинина и достижения ремиссии нефротического синдрома. Результаты анализа клинических исследований, включенных в хорошо известную базу данных Cochrane [47], также свидетельствуют о том, что применение циклоспорина является одним из наиболее эффективных подходов к лечению фокально-сегментарного гломерулосклероза у взрослых, и в целом можно обсуждать максимально широкое применение его у данной категории пациентов при соответствующем мониторинге безопасности.

Поиск принципиально новых подходов к лечению первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза продолжается. Так, наличие на подоцитах рецепторов к эритропоэтину [48] и продемонстрированная в экспериментах способность дарбэпоэтина тормозить индуцированный ультрафиолетовым облучением апоптоз этих клеток [49] позволяют в перспективе рассчитывать на то, что препараты рекомбинантного человеческого эритропоэтина также смогут занять определенное место в стратегии фармакологической защиты подоцитов как основы замедления прогрессирования фокально-сегментарного гломерулосклероза. Клиническое исследование I фазы FONT было посвящено оценке влияния антагониста альфа-фактора некроза опухолей адалимумаба и инсулин-сенситайзера розиглитазона на протеинурию при резистентном к стандартным схемам лечения фокально-сегментарном гломерулосклерозе, характеризовавшемся высоким риском прогрессирования хронической почечной недостаточности [50–52]. Несмотря на то что оба препарата, особенно адалимумаб, продемонстрировали почти у 50 % больных способность существенно снижать протеинурию, очевидно, что утверждать целесообразность их включения в схемы лечения пациентов с тяжелым фокально-сегментарным гломерулосклерозом пока преждевременно. Эффективность и безопасность адалимумаба при фокально-сегментарном гломерулосклерозе нуждается в дальнейшем изучении в специально планируемых клинических исследованиях: необходимо оценить также и возможность его сочетания с применяемыми сегодня терапевтическими стратегиями. Розиглитазон, как и другие инсулин-сенситайзеры, в настоящее время отозван с рынка лекарственных препаратов в связи с отрицательным влиянием на сердечно-сосудистый прогноз. Ближайшие перспективы повышения эффективности лечения фокально-сегментарного гломерулосклероза связаны в первую очередь с оптимизацией подходов к применению тех препаратов, которые с успехом используют сегодня, и среди них достойное место по-прежнему занимает циклоспорин.


Similar Articles


Бионика Медиа