Введение

Более 40 лет в практике врачей-нефрологов широко используется гепарин. Применение нефракционированного гепарина (НФГ) обеспечивает возможность проведения заместительной почечной терапии гемодиализом у больных с терминальной почечной недостаточностью, показано для
лечения тромботических осложнений нефротического синдрома и в составе т. н. четырехкомпонентной терапии наряду со стероидами и цитостатиками – для лечения некоторых активных форм гломерулонефрита. В последнем случае патогенетическим обоснованием применения НФГ является способность препарата подавлять процессы внутрисосудистой, в т. ч. внутригломерулярной, коагуляции, являющейся неотъемлемым компонентом иммунного воспаления в клубочках почки. Влияние на процессы тромбообразования оказалось не единственным свойством гепарина, обеспечившим его применение у нефрологических больных. Установлено, что он оказывает диуретическое и натрийуретическое действия [1], механизм которых связан с подавлением продукции альдостерона. Тот же феномен частично объясняет и антигипертензивный эффект препарата [2]. Помимо прямого угнетения синтеза альдостерона другой составляющей гипотензивного эффекта НФГ является его участие в регуляции сосудистого тонуса. Гепарин, как показано в последнее время,
стимулирует высвобождение оксида азота (NO) и снижение продукции эндотелина эндотелиальными клетками [3]. Кроме того, препарат оказывает антипротеинурическое действие, в основе которого лежит способность через стимуляцию синтеза отрицательно заряженного гепарансульфата восста-
навливать утраченный гломерулярной базальной мембраной отрицательный заряд, что уменьшает ее проницаемость для молекул белка [4]. Гепарину свойственны также антикомплементарный, противовоспалительный, анальгезирующий, липолитический эффекты. На экспериментальных моделях
нефрита и в клинических исследованиях показана его способность подавлять пролиферацию мезангиальных клеток, предотвращая склерозирование почечной ткани [5,6]. Однако, несмотря на многочисленные эффекты НФГ, позволяющие применять его в нефрологической практике, использование препарата ограничивает высокая частота побочных явлений, наиболее серьезным из которых является кровоточивость. Появление низкомолекулярных гепаринов (НМГ), сочетающих высокую антитромботическую активность с низкой частотой геморрагических осложнений, вызвало закономерный интерес нефрологов к этой группе препаратов.

Механизмы антитромботического действия гепаринов

После более чем 30 лет интенсивного изучения НМГ прочно заняли свое место как важный класс антитромботических препаратов, успешно конкурируя с НФГ, а в последнее время все чаще заменяя его в лечении широкого спектра тромбозов. Как и обычный гепарин, НМГ представляют собой отрицательно заряженные высокосульфатированные гликозаминогликаны, состоящие из цепей связанных между собой остатков d-гликозамина и глюкуроновой или идуроновой кислот. НФГ имеет
молекулярную массу от 3000 до 30 тыс. дальтон, НМГ являются фрагментами НФГ, полученными при контролируемой ферментативной или химической деполимеризации гепарина, в результате чего образуются цепи со средней молекулярной массой около 5000 дальтон. Подобно НФГ, НМГ проявляют
свое антитромботическое действие, инактивируя тромбин посредством образования комплекса с антитромбином (АТ). Взаимодействие последнего с гепаринами опосредуется уникальной последовательностью пентасахаридов, которые произвольно распределены в цепях гепарина. Такую последовательность содержат 30 % цепей обычного гепарина и лишь 15–25 % цепей НМГ.

Уменьшение размеров молекулы в результате деполимеризации приводит к изменению антикоагулянтных свойств препаратов: действие НФГ направлено против тромбина (IIa-фактор) и активированного Х-фактора свертывания (Ха), действие НМГ – преимущественно против Ха, в чем и состоит основное отличие НМГ от обычного гепарина. Связывание пентасахаридов с АТ вызывает конформационные изменения в молекуле последнего, что ускоряет его взаимодействие с тромбином и Ха-фактором почти в 1000 раз. Любые пентасахаридсодержащие цепи гепаринов могут ингибировать действие Ха лишь через конформационные изменения АТ, тогда как для инактивации тромбина гепарин должен связать и тромбин, и антитромбин, формируя, таким образом, трехкомпонентный
комплекс гепарин–антитромбин–тромбин. Образование этого комплекса возможно, если пентасахаридсодержащая цепь препарата имеет не менее 18 сахаридных единиц. Поскольку
большинство НФГ содержит по крайней мере 18 этих единиц, но лишь менее 50 % НМГ имеют достаточную длину для формирования такого комплекса, становится понятным меньший ингибиторный эффект НМГ в отношении тромбина по сравнению с обычным гепарином.

Помимо прямого ингибирующего эффекта в отношении тромбина и Ха-фактора, НФГ и НМГ, связываясь с эндотелиальными клетками, стимулируют освобождение из них в кровоток ингибитора тканевого фактора (он же – ингибитор внешнего пути коагуляции, TFPI) [7]. Тканевой фактор (TF) активирует внешний механизм свертывания крови, приводя к образованию Ха, ингибитор TF нейтрализует последний, а также блокирует комплекс активированного фактора VII c TF (VIIа/TF) [8]. На долю опосредованного через TFPI действия приходится не менее трети общего антикоагулянтного
эффекта гепарина [9] и, по-видимому, еще большая часть эффекта НМГ. Недавно у пациентов с острым коронарным синдромом была описана способность как НФГ, так и НМГ предотвращать рост в кровотоке уровня тканевого фактора [10, 11]. Полагают, что этот новый антикоагулянтный эффект
гепаринов может быть результатом как снижения активности TF, так и уменьшения его экспрессии эндотелиальными клетками и моноцитами [12, 13]. Таким образом, как НФГ, так и НМГ оказывают комплексное антикоагулянтное действие, обусловленное сочетанием нескольких разных механизмов – ингибиции тромбина, Ха-фактора и TF, а также блокадой TFPI.

Антикоагулянтный эффект НМГ более предсказуем по сравнению с обычным гепарином, что отражает их лучшую биодоступность, большее время полувыведения и независимый от дозы клиренс. В свою очередь эти особенности фармакокинетики НМГ обусловлены более низкой способностью последних
связываться с белками плазмы, эндотелием и макрофагами. Период полувыведения НМГ в 2–4 раза больше, чем у обычного гепарина, и составляет 2–4 часа после внутривенного введения и 3–6 часа – после подкожного. Это объясняется большей длительностью ингибиторного эффекта НМГ в отношении Ха-фактора по сравнению с таковым в отношении тромбина, что отражает более высокий клиренс более длинных цепей гепарина [14]. Более предсказуемое антикоагулянтное действие НМГ делает необязательным постоянный лабораторный контроль в процессе лечения, за исключением использования их у больных с ХПН [15], поскольку, в отличие от обычного гепарина, выведение их из организма осуществляется почками, а также позволяет вводить препараты дважды или даже однократно в течение суток.

Серьезным преимуществом НМГ является сравнительно малый риск развития геморрагических осложнений при равной с НФГ антитромботической активности. Это обусловлено их меньшей способностью связываться с тромбоцитами, а следовательно, ингибировать их функцию и отсутствием влияния на сосудистую проницаемость. Группа НМГ в настоящее время включает около 10 препаратов, отличающихся по способу получения, физико-химическим и фармакокинетическим свойствам, а также соотношению активности анти-Ха/анти-IIa. Чем оно ниже, тем ближе препарат к НФГ. Большая величина отношения, указывающая на преимущественную инактивацию Ха-фактора, свидетельствует о преобладающей в действии препарата ингибиции образования тромбина над его инактивацией. В России наиболее распространенными препаратами этой группы являются эноксапарин, надропарин и далтепарин, у которых соотношение анти-Ха/анти-IIa-активности составляет 3,8 : 1,0; 3,6 : 1,0 и 2,7 : 1,0 соответственно.

Применение НМГ у пациентов с нефротическим синдромом и венозными тромбозами

Тромбозы и эмболии, как и инфекции, являются самыми частыми осложнениями нефротического синдрома (НС). Более того, сегодня НС рассматривают как одну из причин приобретенной тромбофилии – состояния, предрасполагающего к развитию тромбозов вследствие нарушения регуляторных механизмов системы гемостаза или изменения свойств отдельных ее звеньев. Наиболее часто НС осложняют венозные тромбозы, в первую очередь глубоких вен голеней, реже – необычных
локализаций, в т. ч. почечных вен, особенностью которых является их бессимптомное течение у большинства больных. Частота венозных тромбозов при НС составляет 25–35 %, а у больных мембранозной нефропатией – 60 %. Тромбозы вен нижних конечностей и почечных вен нередко служат источником ТЭЛА, которая развивается в 19–26 % случаев у взрослых пациентов и в 35 % – у детей [16–19].

Механизмы гиперкоагуляции при НС многообразны и независимо от его этиологии обусловлены нарушениями во всех звеньях свертывающей системы крови. Так, у больных с НС повышена концентрация некоторых плазменных факторов свертывания, прежде всего фибриногена, и фактора фон Виллебранда, а также вязкость цельной крови за счет как ее сгущения в результате гиповолемии, так и гиперфибриногенемии. Последняя, кроме того, приводит к ускоренной трансформации фибриногена в фибрин и способствует повышению функциональной активности тромбоцитов. Присущие НС метаболические нарушения (гипоальбуминемия и гиперлипидемия) еще более усиливают их гиперфункцию [16, 19, 20]. В противоположность активации плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при НС отмечается депрессия противосвертывающих механизмов: вследствие избыточной экскреции с мочой при массивной протеинурии развивается дефицит АТ, в ряде случаев нарушен фибринолиз. Важным фактором, способствующим тромбообразованию, является лекарственная терапия – глюкокортикостероиды и диуретики, усиливающие коагуляционный потенциал крови. Несмотря на выраженность гиперкоагуляционных изменений, не все они ассоциированы с тромбозами. Факторами риска тромбообразования являются протеинурия более 10 г/с, гипоальбуминемия ниже 25 г/л, длительность НС, гиперфибриногенемия, гиповолемия и уровень
АТ менее 75 %, а также старший возраст пациентов [21, 22]. Однако эти факторы, по-видимому, следует рассматривать скорее как локальные триггерные механизмы тромбозов у пациентов, имеющих наследственную предрасположенность к их развитию (генетическая форма тромбофилии). Это предположение согласуется с тем, что сегодня в качестве причины тромбообразования все чаще (до 80 % случаев) идентифицируют сочетание наследственных и приобретенных нарушений в системе гемокоагуляции, причем более 50 % тромбозов любых локализаций у лиц с наследственной тромбофилией ассоциированы с наличием по крайней мере одного приобретенного фактора риска [23]. Правомерность данного предположения в отношении НС подтверждает наше недавнее наблюдение молодого пациента с ХГН и гетерозиготной мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МTHFR), приведшей к выраженной гипергомоцистеинемии, у которого НС манифестировал одновременным развитием распространенного тромбоза нижней полой, обеих почечных и левой подвздошной вен и ишемического инфаркта головного мозга [24].

Таким образом, тромботические осложнения НС представляют собой мультифакториальную патологию, обусловленную сочетанием дисбаланса про- и антикоагулянтных механизмов системы гемокоагуляции, индивидуальных факторов риска (возраст, длительность НС, выраженность протеинурии и гипоальбуминемии, особенности терапии, сопутствующая патология и пр.), наследственной тромбофилии, а также возможным нарастанием прокоагулянтной активности в системной циркуляции вследствие генерализации локально-почечного внутрисосудистого свертывания крови, сопровождающего иммунное воспаление в клубочках почки при нефритах.

Основой лечения острых венозных тромбозов, осложняющих НС, являются НФГ или НМГ [19, 25]. Принимая во внимание некоторые клинико-лабораторные особенности тромбозов у больных НС, в первую очередь бессимптомное течение и исходно низкий уровень АТ у части больных, НМГ,
по-видимому, можно рассматривать как средство выбора. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, с необходимостью длительной антикоагулянтной терапии, которую следует проводить до купирования НС, но не менее 6, а по некоторым данным, 12 месяцев, поскольку гиперкоагуляционные
нарушения могут персистировать даже после исчезновения нефротической диспротеинемии, особенно у пациентов с генетической тромбофилией. Во-вторых, НФГ мало влияет на активированные факторы – Xa и IIa, уже связанные с тромбоцитами и фибриногеном в составе тромбов, что требует увеличения дозы препарата и, следовательно, повышает риск осложнений, в первую очередь геморрагических. В-третьих, на терапевтическую активность НФГ существенно влияет содержание в плазме АТ: низкая его концентрация, свойственная НС, приводит к уменьшению антитромботического эффекта препарата. В связи с этим применение направленных не столько на инактивацию, сколько на предотвращение образования тромбина НМГ с характерными для них возможностями использования в более низких дозах по сравнению с НФГ для достижения равного уровня антикоагуляции, что в свою очередь позволяет вводить препараты однократно и, следовательно, обеспечивает возможность амбулаторного лечения с более длительным антитромботическим эффектом, минимальной потребностью в лабораторном мониторинге, удобством и безопасностью введения и отсутствием побочных эффектов при длительном использовании, представляется предпочтительным в лечении тромбозов у больных с НС. Дополнительным фактором, превращающим НМГ в средства выбора, являются сложности применения при НС непрямого антикоагулянта варфарина, который используют для профилактики рецидивов тромбозов в общей практике. Это обусловлено тем, что терапевтическая активность препарата зависит от его способности связываться с альбумином плазмы. В условиях нефротической гипоальбуминемии концентрация свободного, не связанного с альбумином варфарина возрастает, увеличивая риск гипокоагуляционных осложнений.

Таким образом, представляется оправданным длительное – не менее 1,5–2,0 месяцев – использование НМГ не только для лечения, но и для профилактики тромботических осложнений у больных с НС. Показанием к профилактическому назначению НМГ служат протеинурия, превышающая 10 г/сут, альбумин крови менее 20 г/л, гиперфибриногенемия, тромбозы в анамнезе, мембранозная нефропатия, наличие антител к фосфолипидам и мультигенной тромбофилии.

При развитии тромботических осложнений у пациента с НС показано определение серологических маркеров антифосфо-липидного синдрома и генетических маркеров тромбофилии для определения тактики антикоагулянтной терапии.

Применение нмг для профилактики тромбозов у больных хронической почечной недостаточностью

До недавнего времени отсутствовали исследования по предупреждению тромбозов у больных терапевтического профиля, имеющих факторы риска их развития (возраст > 75 лет, рак, тромбоэмболические эпизоды в анамнезе, ожирение, лечение эстрогенами или антиандрогенами, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность, острые сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания). Несмотря на то что частота тромботических осложнений у таких пациентов точно не установлена, она, по-видимому, не ниже, чем у оперированных больных, особенно в острых ситуациях [26]. Оказалось, что госпитализация по поводу острой терапевтической патологии
как таковая сопряжена с восьмикратным увеличением риска тромбозов, что отражают высокая частота тромбозов глубоких вен голеней, развивающихся у 20–40 % пациентов отделений интенсивной терапии без профилактического применения антикоагулянтов, и 70–80 % летальных исходов при ТЭЛА, приходящихся на долю терапевтических больных [27–29]. Поэтому назначение им антикоагулянтов в период госпитализации полностью оправданно, что подтвердили выполненные
в последние годы исследования по применению НМГ у этой категории больных [30–31]. Так, по данным рандомизированного плацебо-контролируемого исследования PREVENT (Prospective Evaluation of Dalteparin Efficacy for Prevention of Venous Thromboembolism in Immobilised Patients), частота тром-
боэмболических осложнений у пациентов с острой терапевтической патологией при использовании профилактической дозы далтепарина 5000 МЕ в сутки в течение 14 дней оказалась на 45 % ниже по сравнению с плацебо при практически одинаковом риске кровотечений, что свидетельствует об эффективности препарата в предупреждении тромбозов у больных с факторами риска их развития [31].

Несмотря на то что значительная часть больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, имеет нарушение почечных функций, соответствующее 3–5-й стадиям хронической болезни почек (ХБП), этих пациентов, как правило, не включали в исследования по изучению эффективности НМГ для профилактики тромбозов. Причины вызваны сложившимся на протяжении многих лет мнением о крайней редкости венозных тромбозов и тромбоэмболий и преобладании геморрагических
осложнений у пациентов с терминальной ХПН, с одной стороны, и опасностью развития кровотечений, обусловленных биоаккумуляцией НМГ вследствие снижения их почечного клиренса, с другой. Лишь совсем недавно были получены данные о высокой частоте тромбоэмболических осложнений у больных ХПН, в т. ч. терминальной, риск которых почти вдвое превышал таковой у лиц с сохранной функцией почек [32–35]. Вклад в развитие тромбозов при терминальной ХПН, как было установлено, вносят многочисленные факторы, в т. ч. артериальная гипертония, сахарный диабет, ускоренное развитие атеросклероза, гипергомоцистеинемия, признаки воспалительного ответа (высокий уровень С-реактивного белка, интерлейкина-6), нарушения в системе гемокоагуляции, эндотелиальная и тромбоцитарная дисфункции, а также применение эритропоэтина [36–40], что позволяет обсуждать
необходимость превентивной антикоагулянтной терапии у этого контингента больных.

Результаты сегодня уже многочисленных исследований дают основания применять НМГ у пациентов с ХПН как с лечебной, так и с профилактической целями. Однако на определенном этапе без достаточной доказательной базы утвердилась точка зрения о нецелесообразности назначения НМГ и преимущественном использовании НФГ у этой категории больных. Результаты последующих исследований по применению НМГ в терапевтических дозах у больных с почечной недостаточностью подтвердили это положение. Так, по данным мета-анализа, включившего 12 исследований (всего
4971 пациент) по применению НМГ у больных с выраженной почечной недостаточностью, установлено, что использование терапевтических доз эноксапарина у больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин по сравнению с больными, имевшими его более высокие значения, сопровождается значимым увеличением пикового уровня анти-Ха и ассоциировано с повышенным риском “больших” кровотечений (8,3 vs 2,4 %, ОШ – 3,88; 95 % доверительный интервал – 1,78–8,45; р = 0,01) [41]. Аналогичные данные были получены при применении НМГ у больных с почечной недостаточностью, включенных в крупные рандомизированные исследования по изучению венозных тромбозов и ТЭЛА, а также острого коронарного синдрома. Из 18 251 больного, включенного в регистр RIETE – действующий в настоящее время проспективный регистр пациентов с венозными тромбоэмболиями, 1037 (5,7 %) имели расчетную скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее
30 мл/мин. Использование НМГ в качестве первоначальной терапии у этой группы пациентов сопровождалось развитием “больших” кровотечений в 7,3 % случаев по сравнению с 2,1 % в группе больных с клиренсом креатинина более 30 мл/мин [42]. Сходная частота “больших” кровотечений установлена и по данным регистра GRACE – проспективного регистра пациентов с острым коронарным синдромом – при лечении этой патологии НМГ : 8,1 % – у пациентов с клиренсом креатинина
менее 30 мл/мин и 2,3 % – у пациентов с более высокими значениями СКФ (p < 0,0001) [43]. Следует заметить, что во всех упомянутых исследованиях применялся преимущественно эноксапарин в терапевтических дозах, препарат, известный своей способностью к биоаккумуляции при выраженном
нарушении функции почек [44]. Принимая во внимание доказанную эффективность эноксапарина и его преимущества перед НФГ в лечении острого коронарного синдрома, а также практически равный риск кровотечений при применении обоих препаратов у лиц с нормальной функцией почек [45,
46], назначение эноксапарина больным с острой коронарной патологией независимо от состояния функции почек сегодня представляется полностью оправданным. Однако у пациентов с ХБП 4–5-й степенями (клиренс креатинина – менее 30 мл/мин) требуется уменьшение дозы препарата и мониторирование уровня анти-Xa в ходе лечения [47–48]. В частности, J.P. Collet и соавт. предлагают снижать дозу эноксапарина до 65 % от терапевтической, если СКФ ≤ 30 мл/мин [49].

Другие низкомолекулярные гепарины у терапевтических больных изучены в меньшей степени, чем эноксапарин, и поскольку каждый из них имеет индивидуальные биохимические и фармакологические характеристики [50–51], сегодня еще недостаточно данных, которые позволили бы применить
заключения, сделанные в ходе исследований эноксапарина, ко всей группе препаратов. Однако, несмотря на то что различные НМГ обладают разной способностью к биоаккумуляции, обусловленной молекулярной массой и соотношением степени ингибирования факторов Xa и IIa, представляется, что
риск кровотечений, связанных с избыточным накоплением препаратов у больных с ХПН, можно снизить, заменив терапевтические дозы НМГ на профилактические, т. е. уменьшив их [52]. Правомерность такого подхода была доказана в ряде недавних исследований по применению далтепарина у больных отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), имевших признаки ХБП 3–5-й степеней [53–58].

В наиболее раннее из них были включены 19 пациентов с расчетной СКФ 30 мл/мин и более, находившихся в ОРИТ не менее 72 часов [58]. Все они ежедневно до выписки из отделения однократно получали профилактическую дозу далтепарина – 5000 ЕД. Связь между биоаккумуляцией НМГ и
функцией почек оценивали на основании определения уровня анти-Ха-активности препарата в динамике (в среднем по 10 определений у одного больного). Оценивали также частоту тромбозов и кровотечений. Тромбоз (катетера яремной вены) развился у одного больного, кровотечения – у 2. Тромбозов глубоких вен голеней не отмечено ни в одном случае. Авторы не выявили связи между клиренсом креатинина и пиковым уровнем анти-Ха, который в среднем составил 0,3 МЕ/мл (<0,1–0,42 МЕ/мл), что свидетельствует об отсутствии накопления препарата. На основании полученных результатов сделано заключение об эффективности и потенциальной безопасности тромбопрофилактики НМГ у больных с нарушением функции почек. Однако малое число больных и относительно небольшая выраженность почечной дисфункции не позволяли экстраполировать выводы исследования на всю популяцию пациентов с почечной недостаточностью.

Эта задача была решена в других исследованиях, включивших значительно большее число больных с разной степенью выраженности ХПН. Так, в работе E. Tincani и соавт. [53] контролировали пик уровня анти-Ха на 6-й день лечения далтепарином в дозе 2500 или 5000 ЕД у 109 пожилых больных ОРИТ
(средний возраст – 83 года) с почечной недостаточностью, в т. ч. 73 – с СКФ 30–59 мл/мин и 24 – с СКФ менее 30 мл/мин. Это исследование оказалось на сегодняшний день единственным, в котором пиковые уровни анти-Ха были почти десятикратно ниже таковых в других аналогичных исследованиях и составили в упомянутых группах в среднем 0,033 и 0,048 МЕ/мл соответственно. Таким образом, в течение короткого срока лечения не отмечено биоаккумуляции далтепарина и корреляции между
СКФ и уровнем анти-Ха. Другой необычной находкой в этом исследовании оказалась пиковая величина анти-Ха у женщин, которая была в 6 раз выше, чем у мужчин. Причина таких различий не вполне понятна, однако обсуждается большая частота тяжелой почечной недостаточности с СКФ ниже 30
мл/мин (32,1 % у женщин, 12,5 % у мужчин) и тот факт, что почти все женщины получали 5000 ЕД далтепарина, тогда как мужчины – в 75 % случаев.

Недавно были опубликованы результаты наиболее крупного многоцентрового проспективного клинического исследования по профилактике тромбозов глубоких вен голеней далтепарином у пациентов ОРИТ с тяжелой почечной недостаточностью (исследование DIRECT – Dalteparin©s Influence on the Renally Compromised: anti-Ten-a) [56]. Его целями были: уточнить возможности тромбопрофилактики у этого контингента больных, имеющих высокий риск тромбообразования, при помощи малых доз далтепарина; оценить, не связан ли антитромботический эффект препарата с избыточной антикоагуляцией вследствие его биоаккумуляции; определить частоту тромбозов
глубоких вен голеней, кровотечений и гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) у этих больных. В исследование были включены 138 больных ОРИТ с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин (средняя СКФ – 18,9 ± 6,5 мл/мин), у 62 % из которых имелись признаки ОПН. Заместительная почечная
терапия (гемодиализ, перитонеальный диализ) потребовалась 46 % пациентов. Средняя продолжительность лечения далтепарином в фиксированной дозе 5000 ЕД составила 7 (4–12) дней. Уровни анти-Ха-активности определяли 2 раза в неделю (всего 427 определений). Ни у одного больного не зафиксировано биоаккумуляции препарата, о чем свидетельствуют значения анти-Ха-активности, в среднем составившие 0,1 МЕ/мл. Тромбозы глубоких вен голени развились у 7 (5,1 %) больных, “большие” кровотечения – у 10 (7,2 %), ГИТ – у 2 (1,4 %) пациентов, ранее имевших это осложнение при лечении НФГ. Авторы не связывают кровотечения с накоплением препарата, поскольку ни в одном случае уровень анти-Ха-активности не превысил 0,18 МЕ/мл, тогда как профилактическим уровнем антикоагуляции, свидетельствующим об адекватной биоаккумуляции различных НМГ, в т. ч. далтепарина, считается 0,32–0,46 [52]. Таким образом, развитие кровотечений,
по-видимому, можно рассматривать как проявление уремии per se. Результаты этого самого крупного на сегодняшний день исследования, выполненного у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, убедительно свидетельствуют о том, что применение профилактических доз далтепарина у этого контингента больных не сопровождается избыточной биоаккумуляцией препарата и, следовательно, не может быть причиной кровотечений, что дает основания рекомендовать препарат как средство тромбопрофилактики у больных ОРИТ с ХБП 3–5-й степенями [52].

Данные этого исследования полностью согласуются с результатами работы P. Schmid и соавт., изучавших фармакокинетику далтепарина у больных с различными стадиями ХБП в динамике [57]. В исследовании участвовали 42 больных, находившихся в терапевтическом и хирургическом отделениях
и имевших факторы риска тромбозов (18 – с СКФ ≥ 60мл/мин, 15 – с СКФ 30–59 мл/мин и 9 – с СКФ <30мл/мин), которые получали профилактическую дозу далтепарина (в среднем 5000 ЕД) в виде однократной подкожной инъекции в течение 3 недель. Пиковые уровни анти-Ха-активности определяли через 4 ± 1 час после инъекции в первый день лечения и далее в каждый третий день терапии на протяжении всего срока исследования. Анализ, выполненный на 10-й день лечения НМГ (в течение этого срока были прослежены все пациенты, включенные в исследование), не выявил достоверных различий в значении анти-Ха-активности по сравнению с первым днем при любых показателях СКФ. Даже у больных с тяжелой почечной недостаточностью к этому сроку не отмечено бионакопления далтепарина, превысившего 30 %, что позволило авторам сделать заключение о возможности использовать профилактические дозы далтепарина у пациентов с ХПН, не опасаясь кровотечений. Отсутствие биоаккумуляции препарата подтверждено и в ходе исследования, включившего большое число пациентов с выраженной почечной недостаточностью (120 больных ОРИТ с клиренсом креатинина < 30 мл/мин), с целью тромбопрофилактики получавших 5000 ЕД далтепарина, на основании результатов многократного определения уровня анти-Ха-активности [59].

Таким образом, проведенные в последнее время исследования фармакокинетики, эффективности и безопасности НМГ в лечении и профилактике тромбоэмболических осложнений у больных ХПН, в т. ч. при СКФ ниже 30 мл/мин, свидетельствуют о возможности использования этой группы препаратов
при ХБП 3–5-й степеней. Однако с учетом почечного пути элиминации всех НМГ следует помнить, что по мере снижения функции почек возможность их накопления может возрастать и, следовательно, риск кровотечений увеличиваться, причем в зависимости от конкретного препарата. Так, фракция НМГ
с наименьшей молекулярной массой – эноксапарин – имеет исключительно почечный клиренс, что обусловливает максимальный риск геморрагических осложнений у больных ХПН. Напротив, далтепарин имеет наибольшую молекулярную массу среди всех НМГ, а также наибольший заряд. Оба фактора
облегчают непочечный клиренс препарата, частично сближая пути его элиминации с НФГ [56–58]. Меньшую зависимость клиренса от состояния функции почек далтепарину обеспечивает и наименьшее в группе НМГ соотношение анти-Ха : анти-IIa [50]. Кроме того, в исследованиях по фармакодинамике
НМГ установлено, что при применении далтепарина отмечается быстрый рост уровня анти-Х активности с постепенным возвращением к исходному, а такой фармакодинамический профиль характерен для препаратов, не обладающих свойством биоаккумуляции [56]. В связи с этим профилактическое применение далтепарина у пациентов с выраженной ХПН, по-видимому, ассоциировано с минимальным риском кровотечений, что особенно важно при необходимости длительного лечения.

Очевидно, что увеличивающееся число пациентов с ХПН, у которых при тех или иных обстоятельствах развиваются тромбоэмболические осложнения, диктует необходимость проведения тщательной тромбопрофилактики у этой группы больных. При этом следует помнить, что как неадекватно низкие, так и неадекватно высокие дозы антикоагулянтов ассоциированы с риском осложнений – тромбозов и кровотечений соответственно [60–61]. У больных с тяжелой почечной недостаточностью имеется риск обоих видов осложнений [52]. В связи с широкой распространенностью ХБП в популяции в ближайшее время число больных с ее 3–5-й степенями будет увеличиваться. Уже сегодня около 25 % пациентов,
наблюдающихся амбулаторно в медицинских учреждениях Европы, имеют признаки умеренной (СКФ – 59–30 мл/мин), а около 10 % – тяжелой ХПН (СКФ ≤ 30 мл/мин) [62], что дает основания ожидать и рост числа тромботических осложнений у этих больных. Правомерность такого предположения подтверждают результаты недавно опубликованного исследования L.M. Cook и соавт., в котором среди 524 пациентов с венозными тромбоэмболиями, наблюдавшихся в двух клиниках Канады, умеренная почечная недостаточность была обнаружена в 20, тяжелая – в 5 % случаев [63], причем у части больных ХПН оказалась нераспознанной до момента развития острого эпизода. Безусловно несвоевременная диагностика ХПН может стать фактором, вносящим свой вклад в развитие кровотечений у больных с тромботическими осложнениями вследствие избыточного бионакопления НМГ, назначаемых в терапевтических дозах без коррекции на степень снижения СКФ. Оказалось,
что 14 % больных, леченных НМГ, получали избыточные дозы препаратов. Независимыми факторами риска, с которыми было связано их получение, были кроме почечной недостаточности женский пол, пожилой возраст и низкая масса тела [64]. В последнее время установлено, что неадекватно высокие дозы НМГ ассоциированы с дополнительным риском “больших” кровотечений и смерти [65]. С учетом этого представляется важным выбор рационального режима антикоагулянтной терапии у больных с ХПН, особенно при выраженном снижении СКФ, который позволил бы поддерживать баланс между
риском развития тромбозов в случае недостаточной дозы НМГ и риском кровотечений – при избыточной дозе. В связи со сказанным первостепенное значение имеет определение дозы конкретного препарата. Так, например, если у больных выраженной ХПН необходимо снижать дозу эноксапарина на 50 % из-за высокого риска кровотечений [66], то уменьшение дозы далтепарина у этого контингента больных, напротив, может не обеспечить адекватную тромбопрофилактику и привести к развитию тромбоза [57].

Заключение

Низкомолекулярные гепарины широко распространены в практике нефрологов и могут применяться как с лечебной, так и с профилактической целями у пациентов с нефротическим синдромом различного генеза и больных с ХПН, имеющих риск развития тромботических осложнений. Начиная антикоагулянтную терапию, необходимо учитывать, что различные НМГ имеют специфические структурные и молекулярные свойства, обусловленные способом получения препарата [67], а также фармакодинамические и фармакокинетические особенности [51], определяющие терапевтическую тактику, в первую очередь подходы к дозированию. Поскольку состояние функции почек является основополагающим фактором в определении дозы НМГ, особенно у пациентов с сахарным диабетом, пожилых, имеющих высокий риск геморрагических осложнений, до начала лечения следует оценить СКФ и мониторировать ее в ходе терапии [52, 59]. В зависимости от обстоятельств возможно несколько подходов к антикоагулянтной терапии НМГ при ХПН: избегать назначения препаратов, которые аккумулируются в условиях сниженной СКФ, назначать их в более низких дозах, чем при сохранной функции почек, контролировать уровень препарата в крови и/или его антикоагулянтный эффект [59].

Хотя НМГ в целом обладают большими эффективностью, безопасностью и удобством в применении, чем НФГ, последний, тем не менее, следует предпочесть тяжелым нестабильным больным, нуждающимся в проведении неотложных вмешательств, а также имеющим повышенный риск кровотечений. Преимущества НФГ у таких пациентов связаны с коротким периодом полувыведения и наличием антагониста (протамин-сульфат), что позволяет быстро прекратить лечение в случае
развития нежелательных реакций [52]. Для лечения больных с ХПН необходимо выбирать НМГ, фармакокинетика которых изучена при сниженной функции почек. В России к таким препаратам относятся далтепарин и эноксапарин. Данные о применении надропарина при ХПН ограничены [52]. Принимая во внимание высокую способность эноксапарина к биоаккумуляции, у пациентов с выраженной ХПН, по-видимому, следует предпочесть далтепарин, особенно при необходимости
длительного лечения, поскольку в связи с незначительным бионакоплением препарата его применение ассоциировано с минимальным риском кровотечений.

Применение НМГ в нефрологии не ограничивается профилактикой и лечением тромбозов при нефротическом синдроме и почечной недостаточности. Начиная с 1985 г. они используются для проведения процедуры гемодиализа. И если в то время НМГ рассматривали как альтернативную обычному гепарину антикоагулянтную терапию, то сегодня, когда эти препараты во многих странах все чаще используют во время процедуры гемодиализа, есть основания считать терапию НМГ у диализных больных стандартной антикоагулянтной. Вопросы применения НМГ пациентами с терминальной ХПН требуют отдельного рассмотрения.