Можно ли рассматривать гиперурикемию как фактор риска развития хронической сердечной недостаточности?

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) характеризуется высокой смертностью, а также значительным риском развития осложнений и госпитализаций [1]. Факторы риска развития ХСН включают мужской пол, наличие артериальной гипертонии, клапанных пороков сердца, ишемической болезни сердца и ожирения [2]. Несмотря на усовершенствование методов лечения ХСН, смертность больных ХСН остается высокой, что становится основанием для поиска новых факторов риска.

В ходе выполнения обсервационного исследования Framingham Offspring (n = 4912; средний возраст при включении в исследование – 36 лет; 52 % женщин) проспективно оценивали связь между концентрацией мочевой кислоты (МК) в крови и риском развития ХСН [3]. В группе больных, концентрация МК в крови которых соответствовала высшему квартилю этого показателя (более 6,3 мг/дл), по сравнению с группой больных, у которых уровень МК в крови соответствовал нижнему квартилю (менее 3,4 мг/дл), частота развития ХСН была выше примерно в 6 раз. Стандартизованное отношение риска, рассчитанное в ходе анализа, выполненного с учетом таких дополнительных факторов, как пол, возраст, курение, индекс массы тела, нарушение функции почек, применение диуретиков, уровень систолического артериального давления, наличие клапанного порока сердца, сахарного диабета, употребление алкоголя и прием антигипертензивных препаратов, достигло 2,1 при 95 % ДИ от 1,04 до 4,22. Статистически значимая связь между увеличением концентрации МК в крови и риском развития ХСН отмечена в разных подгруппах участников, в т. ч. и в отсутствие у них метаболического синдрома. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что гиперурикемию можно считать новым независимым фактором риска развития ХСН [3].

Таким образом, в ходе выполнения крупного проспективного популяционного исследования впервые было установлено, что гиперурикемию можно рассматривать как фактор риска развития ХСН. Полученные данные согласуются с результатами исследования Vorarlberg study [4], в ходе которого наиболее отчетливое увеличение риска развития ХСН отмечено при увеличении концентрации МК в крови более 6 мг/дл, что близко к уровню, при котором МК в здоровом организме остается в растворенном в сыворотке крови состоянии.

Полученные данные о связи между гиперурикемией и риском развития ХСН представляются вполне закономерными с учетом данных о том, что гиперурикемия считается маркером патологических нарушений окислительных процессов [5]. Концентрация МК в крови отражается выраженностью свободнорадикального окисления в организме [6]. Известно, что МК может участвовать в развитии дисфункции эндотелия за счет нарушения образования оксида азота (NO) [7]. Кроме того, имеются данные о наличии обратной связи между концентрацией МК, с одной стороны, и функциональной способностью и максимальным потреблением кислорода, с другой [8].

Еще один механизм, обусловливающий связь между гиперурикемией и развитием ХСН, может реализовываться за счет воспалительной реакции. Установлено, что при гиперурикемии повышена концентрация в крови маркеров воспаления (С-реактивный белок, интерлейкин-6, а также количество лейкоцитов [7, 9, 10]). У больных ХСН гиперурикемия сопровождается повышением уровня таких маркеров активации эндотелия, как растворимые молекулы межклеточной адгезии 1-го типа, и таких маркеров воспаления, как интерлейкин-6, α-фактор некроза опухолей и его рецепторы [11].

Сходные результаты были получены и в ходе выполнения других обсервационных исследований, как популяционных [11, 12] , так и исследований, включивших госпитализированных больных. Причем у больных подагрой риск развития ХСН был пропорционален степени повышения концентрации МК [13]. Даже в отсутствие активного артрита в синовиальной жидкости больных подагрой отмечены признаки слабовыраженного воспаления [14].

Следует напомнить, что повышение концентрации МК у здоровых лиц считается прогностическим фактором развития артериальной гипертонии [15, 16] , нарушения функции почек [17] и ишемической болезни сердца [18], а также указывает на уменьшение предполагаемой продолжительности жизни [19]. Известно, что снижение концентрации МК с помощью приема аллопуринола позволяет снижать артериальное давление у больных с артериальной гипертонией [20, 21]. В связи с этим возникает вопрос: не обусловлена ли артериальной гипертонией связь между гиперурикемией и ХСН? Следует, однако, отметить, что в ходе выполнения отдельных исследований было установлено независимое прогностическое значение гиперурикемии для развития ХСН у больных с уже имевшейся артериальной гипертонией [22].

Подавление активности ксантиноксидазы за счет приема аллопуринола проявляется в виде увеличения способности периферических сосудов к расширению, улучшения кровотока в большом круге кровообращения, а также улучшения клинических исходов [23, 24]. В ходе выполнения рандомизированных контролируемых исследований не удалось однозначно ответить на вопрос: была ли эффективность терапии у больных с ХСН обусловленной действием самого аллопуринола или его метаболита оксипуринола? Несмотря на то что результаты исследования La Plata [25] свидетельствовали об увеличении фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) за счет приема аллопуринола, в ходе выполнения исследования OPT-CHF (Oxypurinol Therapy for Congestive Heart Failure) [26] в целом не удалось продемонстрировать эффективность оксипуринола у больных с ХСН.

Повышенный уровень МК в крови у больных с ХСН: маркер или истинный фактор риска утяжеления сердечной недостаточности?

Данные о том, что повышенный уровень МК в крови рассматривается как независимый фактор риска развития ХСН у здоровых лиц, позволяли предполагать, что он будет и фактором риска утяжеления ХСН. Однако были получены на первый взгляд противоречивые данные, указывающие на то, что у больных ХСН повышенная концентрация МК в крови сопровождается более высокой активностью антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы и увеличением зависимой от эндотелия вазодилатации [27].

Эти данные согласуются с результатами недавно выполненного предварительного исследования, включившего 82 больных с ХСН и 16 добровольцев, по возрасту соответствующих больным основной группы, которые достаточно определенно позволяют ответить на вопрос: оказывает ли сама МК отрицательное влияние на течение ХСН или лишь отражает повышенную активность ксантиноксидазы, которая отрицательно влияет на течение ХСН [28]? Концентрация МК в крови статистически значимо увеличивалась у больных с ХСН по сравнению с контролем (с 5,45 ± 0,70 мг/дл в группе контроля до 6,48 ± 1,70; 7,34 ± 1,94 и 7,61 ± 2,11 мг/дл у больных с ХСН, соответствующей I, II и III функциональным классам по классификации NYHA (ФК NYHA) соответственно; p < 0,01). В ходе выполнения исследования предполагалось проверить: приведет ли снижение концентрации МК за счет применения урикозурического препарата в отсутствие влияния на ксантиноксидазу на гемодинамические и метаболические характеристики больных с ХСН?

У больных ХСН отмечено снижение экскреции МК с мочой, а также снижение клиренса МК. Результаты многофакторного анализа, выполненного с учетом возраста и пола, свидетельствовали о наличии статистически значимой независимой связи между концентрацией в крови мозгового натрийуретического пептида (МНУП), а также инсулина, с одной стороны, и уровнем МК в крови, с другой.

Эффективность применения урикозурического препарата бензбромарона оценена у 14 больных ХСН и гиперурикемией в ходе выполнения части исследования с применением двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного протокола и рандомизации. Прием бензбромарона в течение 8 недель приводил к статистически значимому снижению концентрации МК на 34 %, в среднем – с 10,2 ± 1,1 до 6,7 ± 1,4 мг/дл (p < 0,01), но при использовании плацебо в течение того же периода концентрация МК не изменялась (p > 0,2). Экскреция МК с мочой увеличивалась на 43 % на фоне применения бензбромарона (p < 0,05) и не изменялась при использовании плацебо (p > 0,2). Основной показатель концентрации МНУП при приеме бензбромарона в течение 8 недель статистически значимо не изменялся по сравнению с получавшими плацебо в течение такого же периода. Более того, прием бензбромарона по сравнению с плацебо в течение 8 недель не приводил к статистически значимому изменению эхокардиографических показателей (конечного систолического и конечного диастолического размеров ЛЖ и ФВ ЛЖ). Клинические характеристики, включая ФК NYHA, частоту сердечных сокращений по данным ЭКГ, уровень АД и показатели, полученные при рентгенографии грудной клетки, также статистически значимо не изменялись после применения бензбромарона в течение 8 недель (p < 0,02 для всех показателей).

Таким образом, в ходе выполнения этого исследования еще раз была подтверждена высокая распространенность гиперурикемии при ХСН. Причем выраженность гиперурикемии увеличивалась параллельно с увеличением тяжести ХСН (по данным ФК NYHA и концентрации МНУП). Важными следует считать результаты исследования, свидетельствующие о том, что применение урикозурического препарата бензбромарона у больных с ХСН не приводит к снижению концентрации МНУП и не влияет на эхокардиографические показатели. Более того, и другие показатели, отражающие тяжесть ХСН, также не изменялись за счет приема бензбромарона. Полученные данные позволяют предполагать, что снижение повышенного уровня МК в крови за счет применения урикозурической терапии (т. е. в отсутствие сопутствующего подавления ксантиноксидазы) не оказывает влияния на гемодинамические показатели, отражающие выраженность ХСН. Такие данные несомненно важны для ответа на вопрос: какую роль играет собственно гиперурикемия в развитии ХСН – маркера или истинного фактора риска?

Следует еще раз отметить, что гиперурикемию следует рассматривать как сильный и независимый прогностический фактор более выраженных нарушений функционального состояния больных с ХСН и как сильный, независимый маркер развития ХСН, что было подтверждено в ходе выполнения нескольких исследований [3, 29–31]. Однако продолжаются дискуссии по поводу того, непосредственно ли МК участвует в развитии ХСН, или просто отражает активность ксантиноксидазы, которая повышена при ХСН [32]? Действительно, как уже указывалось, фермент ксантиноксидаза, активность которого обусловливает образование МК, считается основным источником образования свободных радикалов, а избыток свободных радикалов вызывает ряд неблагоприятных эффектов, влияющих на развитие ХСН. С такой концепцией согласуются результаты клинических исследований по оценке эффективности применения ингибиторов ксантиноксидазы, положительно влиявшего на ряд косвенных показателей эффективности у больных с ХСН [33].

В частности, результаты исследования A.D. Gavin и A.D. Struthers [34] свидетельствовали о том, что снижение концентрации МК за счет приема ингибитора ксантиноксидазы аллопуринола приводит к снижению уровня МНУП в крови у больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ. Результаты исследования H.E. Cingolani и соавт. [25] подтверждают, что ФВ ЛЖ увеличивается после терапии оксипуринолом, активным метаболитом аллопуринола. Данные, полученные T.P. Cappola [30], свидетельствовали об улучшении энергетического обеспечения миокарда больных с ХСН. В то же время, как указывалось ранее, в ходе выполнения исследования OPT-CHF [35] применение оксипуринола у больных с ХСН, соответствующей III—IV ФК NYHA, не приводило к улучшению клинического состояния больных с ХСН. Следует, однако, отметить, что результаты вторичного анализа свидетельствовали о статистически значимом взаимодействии между влиянием приема оксипуринола на основной показатель и исходной концентрацией МК более 9,5 мг/дл (n = 108; p = 0,02 для взаимодействия), т. е. при высокой исходной концентрации МК эффект был положительным, в то время как в подгруппе больных с исходно менее высокой концентрацией МК отмечалась тенденция к ухудшению течения ХСН при использовании оксипуринола. Авторы предположили несколько причин для объяснения того, что применение оксипуринола не приводило к улучшению клинических показателей у широкого круга больных с клиническими проявлениями ХСН, по поводу которой проводилась соответствующая современная терапия. Во-первых, источник повышенного уровня свободнорадикального окисления мог быть уже в достаточной степени подавлен до начала использования оксипуринола за счет применения препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, или приема β-адреноблокатора карведилола, также обладающего антиоксидантными свойствами. Следует отметить, что ангиотензин II активирует ксантиоксидазу как непосредственно [36], так и опосредованно за счет влияния на НАДФ⋅Н-оксидазу [37]. Во-вторых, можно предположить, что утяжеление ХСН у больных с высоким уровнем МК в крови происходило из-за отсутствия эффективности применяемой терапии. На самом деле в подгруппе больных с утяжелением ХСН выраженность снижения концентрации МК была статистически значимо меньше, чем в подгруппе больных, у которых клиническое состояние не изменялось или улучшалось. Это отчасти согласуется с результатами ранее выполненных ретроспективных исследований, которые позволяли предположить, что при использовании низких доз ингибиторов ксантиноксидазы состояние больных может ухудшаться, в то время как применение высоких доз препаратов этого класса сопровождается снижением смертности и частоты госпитализаций больных с ХСН [24]. Как бы там ни было, очевидна необходимость выполнения достаточно крупных проспективных исследований для оценки влияния ингибиторов ксантиноксидазы на прогноз больных с ХСН и высокой концентрацией МК в крови.

Возможные положительные эффекты повышенной концентрации МК у больных с ХСН

С одной стороны, не вызывает сомнений, что повышенный уровень МК следует рассматривать как независимый фактор риска развития ХСН и других осложнений ССЗ. С другой стороны, благодаря антиоксидантной активности МК может положительно влиять на функцию эндотелия. Несмотря на то что результаты некоторых исследований позволяют предположить возможность первичной профилактики ХСН за счет снижения уровня МК [3], данные литературы противоречивы по поводу возможности улучшения клинического состояния больных с уже имеющейся ХСН за счет снижения концентрации МК [38, 39]. Более того, были получены данные, позволяющие предположить, что увеличение концентрации МК за счет применения диуретиков вызывает положительные эффекты у больных с ХСН [39].

Следует напомнить, что урикозурические свойства блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана по крайней мере отчасти могли оказывать дополнительное положительное действие у больных с артериальной гипертонией и гипертрофией ЛЖ в ходе выполнения исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) [40]. Однако точный механизм, за счет которого снижение концентрации МК приводило к такому действию лозартана, остается неизвестным. Следует отметить, что на данный момент не установлено, чем обусловлены положительные эффекты применения ингибиторов ксантиноксидазы: снижением концентрации МК или некоторыми другими механизмами?

В ходе небольшого исследования [27], включившего 38 больных с ХСН, соответствующей II или III ФК NYHA (средний возраст – 58 ± 10 лет; средняя ФВ ЛЖ – 25 ± 8 % ) и 12 здоровых добровольцев, по возрасту и полу соответствующих группе больных ХСН, оценивали влияние концентрации МК на уровень антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы и вазодилатацию, зависимую от эндотелия. У больных с ХСН по сравнению с группой контроля отмечены более высокий уровень МК в крови (7,32,3 и 6,1 ± 0,2 мг/дл соответственно; p < 0,05) и более низкая активность супероксиддисмутазы (136 ± 36 и 203 ± 61 ЕД/мл/мин соответственно; p < 0,05), а также более выраженная вазодилатация, зависимая от эндотелия (9,1 ± 3,0 и 4,0 ± 1,6 % соответственно; p = 0,03). Причем у больных с ХСН имела место статистически значимая прямая связь между концентрацией МК в крови и активностью супероксиддисмутазы (r = 0,45; p < 0,01), а также между уровнем МК и зависимой от эндотелия вазодилатацией (r = 0,45; p < 0,01). Такая связь в группе контроля не выявлена, что позволило авторам сделать вывод о положительном влиянии повышенного уровня МК в крови на функцию эндотелия, которое отчасти было обусловлено изменением активности внеклеточной супероксиддисмутазы у больных ХСН. Очевидно, что результаты таких небольших исследований не позволяют более определенно ответить на вопрос о влиянии повышенного уровня МК на функцию эндотелия.

Какую роль может играть использование высоких доз ингибиторов ксантиноксидазы на эффективность их использования при ХСН?

Определенно ответить на вопрос, оказывает ли МК непосредственное токсическое действие на сердечно-сосудистую систему, или просто служит биомаркером активности ксантиноксидоредуктазы, в настоящее время не представляется возможным. Следует отметить, что у большинства млекопитающих имеется низкий уровень МК в крови за счет действия фермента урикиназы, обусловливающий разрушение МК [41]. Однако в ходе выполнения экспериментальных исследований повреждения сердца многих животных было связано с увеличением активности ксантиноксидазы. В целом результаты ряда экспериментальных исследований на животных, а также клинических исследований свидетельствовали об уменьшении ремоделирования сердца [42, 43] , улучшении его энергетического метаболизма [44, 45] , функции эндотелия [32, 46–48] и выживаемости после хирургических вмешательств на сердце [49, 51] в ответ на подавление ксантиноксидазы.

Результаты исследования, выполненного J. George и соавт. [51], включившего 30 больных с ХСН, соответствующей II–III ФК NYHA, и сниженной ФВ ЛЖ, впервые свидетельствовали о зависимости влияния приема аллопуринола на функцию эндотелия от дозы, а также практически доказали, что механизм улучшения функции эндотелия за счет использования аллопуринола обусловлен уменьшением свободнорадикального окисления в сосудистой стенке, а не снижением концентрации МК в крови.

Можно предположить, что вместо увеличения дозы аллопуринола для повышения эффективности терапии целесообразнее использовать более мощные препараты, относящиеся к классу ингибиторов ксантиноксидазы, например фебуксостат, более высокая эффективность применения которого по сравнению с приемом аллопуринола была доказана в ходе выполнения хорошо организованного рандомизированного клинического испытания [52]. В апреле 2009 г. Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов впервые за 40 лет одобрила к применению новый препарат для снижения уровня МК в крови – фебуксостат [53], неселективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы. Результаты экспериментальных исследований на животных позволяют предполагать перспективность применения этого препарата у больных с систолической дисфункцией ЛЖ [54]. Эффективность применения фебуксостата для лечения ХСН у человека должна быть подтверждена в ходе выполнения рандомизированных клинических испытаний.

Заключение

Таким образом, не вызывает сомнений наличие связи между повышенным уровнем МК в крови и риском развития ХСН у лиц без ХСН, а также риском развития неблагоприятного исхода у больных с уже установленным диагнозом ХСН. Однако до настоящего времени точно не установлено, можно ли считать высокий уровень МК в крови истинным фактором риска развития или утяжеления ХСН, т.е. фактором, воздействие на который приведет к снижению риска развития ХСН или осложнений ХСН соответственно. В последнее время появляется все больше данных о повышенном уровне МК как о маркере развития или утяжеления ХСН, не более, который отражает повышенную активность фермента ксантиноксидазы, участвующего в патогенезе ХСН. В ходе выполнения хорошо организованных рандомизированных клинических испытаний еще предстоит подтвердить гипотезу о влиянии применения ингибиторов ксантиноксидазы на прогноз больных ХСН.