Введение

Кардиоренальные взаимодействия давно привлекают внимание ученых и клиницистов: R. Bright еще в 1836 г. указывал на вероятную связь развития артериальной гипертонии (АГ) и гипертрофии левого желудочка сердца (ГЛЖ) с поражением почек при нефритах, Е.М. Тареев в монографиях “Гипертоническая болезнь” (1948) и “Нефриты” (1958) также обсуждал роль почечной дисфункции в генезе АГ, ГЛЖ и развитие “застойной почки” при сердечной недостаточности.

Высокий риск сердечно-сосудистой смерти при терминальной почечной недостаточности был отмечен уже вскоре после внедрения гемодиализа в клиническую практику [1], однако лишь в последние 10–15 лет стало очевидно, что даже незначительное почечное повреждение, как острое, так и длительно существующее, также ассоциируется с высокой общей и кардиоваскулярной летальностью. Эти данные, полученные в крупных рандомизированных исследованиях [2–8], легли в основу разработанной под эгидой NKF (National Kidney Foundation,USA) концепции хронической болезни почек (ХБП) [9] и стали отправной точкой дальнейших исследований кардиоренальных взаимодействий во многих странах, в т. ч. и в России [10–12].

В последние десятилетия неуклонно возрастает и частота развития острой почечной недостаточности (ОПН), что обусловлено прежде всего ростом распространенности сердечно-сосудистой патологии и увеличением продолжительности жизни кардиологических пациентов, а также все более частым
применением интервенционных методов обследования и лечения [13]. Экспертами Acute Dialysis Quality Initiative Group (ADQI) было разработано более общее по сравнению с ОПН понятие острого почечного повреждения (ОПП), дано его определение. Для раннего выявления, оценки тяжести и лечения почечной дисфункции была предложена многоуровневая классификационная система RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function, End-stage kidney disease), в последующем модифицированная экспертной группой Acute Kidney Injury Network (AKIN) [14, 15].

Необходимость раннего выявления почечной патологии для стратификации риска, выработки стратегии и тактики лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, ожирением подтверждает появление таких наднозологических понятий, как “кардиоренальный
синдром” (P. Ledoux, 1951), “кардиоренометаболический синдром” (L. Palaniappan et al., 2003), “кардиоренальный анемический синдром”, (D. S. Silverberg, 2003) и “кардиоренальный континуум” (V.J. Dzau et al., 2005) [16–19]. О том же свидетельствует эволюция диагностических критериев и значимости нарушения функции почек в рекомендациях ESC/ЕSH и ВНОК, появление совместных рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов и Научного общества нефрологов России по оценке функционального состояния почек и стратификации сердечно-сосудистого риска, а также появление новой медицинской специальности – кардинефрологии/нефрокардиологии [20–22].

В то же время отсутствие точного определения и согласованных представлений о клинических проявлениях и патофизиологических механизмах кардиоренальных взаимодействий создают трудности для своевременной диагностики и лечения.

Термин “кардиоренальный синдром” обычно использовался для обозначения нарушения функций неизмененной почки в условиях кардиальной дисфункции, при этом подразумевалось, что при адекватной сердечной деятельности та же почка функционировала бы нормально [23]. В настоящее время эта концепция пересматривается.

Кардиоренальные синдромы: определение, классификация

На согласительной конференции ADQI в Венеции в 2008 г. C. Ronco et al. была представлена оригинальная классификация, в которой было выделено пять типов кардиоренального синдрома [24].

Определение. Кардиоренальный синдром (КРС) – это патофизиологическое расстройство сердца и почек, при котором острая или хроническая дисфункция одного из этих органов ведет к острой или хронической дисфункции другого. Таким образом, КРС включает различные острые и хронические
расстройства, при которых первично пораженным органом может быть как сердце, так и почка.

Острый кардиоренальный синдром (крс 1-го типа)

Острый КРС характеризуется внезапным ухудшением сердечной деятельности, приводящим к острому повреждению почек (ОПП), встречается при остром коронарном синдроме (ОКС) в 9–19 % [25, 26], а при кардиогенном шоке – в 70 % случаев [27], острая сердечная недостаточность (ОСН) и острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ОДХСН) осложняются развитием острой почечной дисфункции у 24–45% больных [28–31]. ОПП обычно развивается в первые дни госпитализации: 50 % – в первые 4 дня, 70–90 % – в первые 7 дней [32]. При ОДХСН и ОКС развитие ОПП ассоциируется с более высоким риском общей и кардиальной смертности, более продолжительной госпитализацией, частотой регоспитализаций и прогрессированием ХБП при ее наличии до 4–5-й стадий.

При сердечной недостаточности летальность обратно пропорциональна скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которая является таким же значимым прогностическим фактором, как и величина фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), а ОПП протекает более тяжело у пациентов со сниженной ФВЛЖ по сравнению с пациентами, имеющими сохраненную ФВ [33–36]. Следует отметить, что риск негативных исходов растет независимо от транзиторности или устойчивости ОПП, даже
незначительное повышение сывороточного креатинина (на 0,3 мг/дл [26,6 мкмоль/л]) ассоциируется с ростом смертности, при этом подтверждено наличие биологического градиента: более тяжелое ОПП ассоциируется с более высоким риском смерти.

Развитие ОПП при остром КРС 1-го типа обусловлено прежде всего нарушением перфузии почек вследствие снижения сердечного выброса и/или значительного повышения венозного давления. Часто развивается резистентность к диуретической терапии: в таких случаях назначение высоких доз или комбинаций диуретиков может быть дополнительным ятрогенным механизмом прогрессирования ОПП. При гиперволемии, резистентной к диуретикам, несмотря на оптимизацию сердечного выброса, возможно использование экстракорпоральной ультрафильтрации [37].

Наличие ОПП с/без гиперкалиемии ограничивает применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) и антагонистов альдостерона среди пациентов с СН и ИМ, что может отрицательно влиять на исходы заболевания [38]. Однако при условии тщательного мониторирования почечной функции и уровня калия потенциальная польза от назначения этих препаратов часто перевешивает риск.

Хронический кардиоренальный синдром (крс 2-го типа)

Для КРС 2-го типа характерно наличие хронической патологии сердца, приводящей к прогрессированию ХБП. Нарушение функционального состояния почек широко распространено
среди пациентов с ХСН (45–63,6 %) [39, 40] и является независимым негативным прогностическим фактором в отношении развития систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, сердечно-сосудистой смерти, при этом выявлен биологический градиент между выраженностью почечной дисфункции и ухудшением клинических исходов [41, 42].

Одним из основных факторов повреждения при хроническом КРС, прежде всего при ХСН, считается длительно существующая гипоперфузия почек, которой предшествуют микро- и макроангиопатии, хотя не удалось выявить связи между снижением фракции выброса ЛЖ и СКФ, показателями центральной гемодинамики и уровнем креатинина сыворотки [43, 44]. Кроме того, для КРС 2-го типа характерны выраженные нейрогормональные нарушения: повышение продукции вазоконстрикторов (адреналина, ангиотензина, эндотелина), изменение чувствительности и/или высвобождения эндогенных вазодилататоров (натрийуретических пептидов, оксида азота). Функциональное состояние почек также может ухудшаться вследствие терапии ХСН.

Вероятность развития почечной дисфункции у больных с сердечно-сосудистой патологией значительно выше, чем в популяции, а сочетание любых двух факторов сердечно-сосудистого риска повышает вероятность развития ХБП почти в 4 раза [8]. Артериальная гипертония (АГ) – давно известная и частая причина развития ХБП, при этом развитие гипертонического нефросклероза значительно ускоряется в присутствии таких обменных нарушений, как гиперурикемия, гипергликемия и дислипидемия [45, 46]. Даже при неосложненном течении эссенциальной гипертонии, по данным исследования РIUMA, умеренное снижение СКФ приводит к удвоению риска кардиальной смерти, а АД в пределах 130–139/85–89 мм рт. ст. ассоциируется с ростом риска развития микроальбуминурии
(МАУ) более чем в два раза по сравнению с пациентами с более низкими значениями.

Острый ренокардиальный синдром (крс 3-го типа)

Острый ренокардиальный синдром характеризуется первичным, внезапным нарушением функции почек (например, при остром гломерулонефрите или пиелонефрите, остром канальцевым некрозе, острой обструкции мочевыводящих путей), которое приводит к острому нарушению функции сердца (сердечной недостаточности, аритмиям, ишемии). ОПП все чаще наблюдается у госпитализированных пациентов и пациентов отделений интенсивной терапии, достигая 9 и 35 % соответственно. Распространенность ОПП при коронароангиографии и кардиохирургических вмешательствах составляет от 0,3 до 29,7 % [47, 48] и ассоциируется с высокой смертностью.

ОПП влияет на функциональное состояние сердца посредством нескольких механизмов, иерархия которых не установлена [24]. Перегрузка жидкостью может привести к развитию отека легких, гиперкалиемия способствует возникновению аритмий и остановки сердца, а накопление уремических
токсинов снижает сократительную способность миокарда и приводит к развитию перикардита. Развивающийся при почечной недостаточности ацидоз, способствуя развитию легочной вазоконстрикции и правожелудочковой недостаточности, оказывает отрицательный инотропный эффект и наряду с электролитными нарушениями повышает риск развития аритмий. Кроме того, ишемия почек может сама по себе провоцировать воспаление и апоптоз кардиомиоцитов.

Особой формой КРС 3-го типа является стеноз почечных артерий [49]. В патогенезе развития ОСН или ОДХСН в таких случаях играют роль диастолическая дисфункция ЛЖ, связанная с длительным повышением АД из-за чрезмерной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), задержка натрия и воды на фоне нарушения функции почек и острая ишемия миокарда, обусловленная повышенной потребностью его в кислороде на фоне периферической вазоконстрикции. Блокада РААС является необходимым компонентом терапии таких пациентов, однако при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, применение
этих препаратов может привести к декомпенсации почечной недостаточности.

При тяжелом ОПП, требующем заместительной почечной терапии, может развиться нестабильность гемодинамических показателей в виде гипотонии, нарушений ритма и проводимости, миокардиальной ишемии, обусловленная быстрым перемещением жидкости и электролитов при диализе.

Хронический ренокардиальный синдром (крс 4-го типа)

При хроническом ренокардиальном синдроме первичное хроническое поражение почек приводит к нарушению функционального состояния сердца (гипертрофии желудочков, диастолической дисфункции и/или повышению риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий). Распространенность хронических нефропатий в последние десятилетия увеличивается во всем
мире, приобретая характер эпидемии. По данным различных популяционных регистров и исследований распространенность почечной патологии в США, Европе и Японии составляет 10–13 %, достигнув в группах высокого риска 20 % [50, 51]. Основной причиной поражения почек в последние годы являются сахарный диабет 2 типа (СД) и АГ, заметную роль играют атеросклероз, ХСН и ожирение, т. е. заболевания, распространенность которых в последние десятилетия резко возрастает. У больных
с недиализной ХБП распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, общая и кардиальная летальность коррелируют с тяжестью почечной дисфункции [52]. Возрастает интерес к патогенетической роли относительного или абсолютного дефицита эритропоэтина при ХБП, который может стать причиной активации процессов [53] апоптоза, фиброза и воспаления в миокарде. Клинические исследования показали, что назначение эритропоэз-стимулирующих препаратов пациентам с ХСН, ХБП и анемией приводит к улучшению функционального состояния сердца, уменьшению размеров ЛЖ и снижению уровня мозгового натрийуретического пептида [54].

В настоящее время убедительно доказано первостепенное значение достижения целевого АД для замедления прогрессирования почечной дисфункции у больных ХБП, а в качестве препаратов выбора в этих ситуациях рекомендуется применение блокаторов РААС в максимально переносимых дозах. Однако значительное число пациентов с ХБП не получают адекватной нефропротективной терапии, что связано как с осторожностью врачей, не всегда обоснованной, при назначении блокаторов
РААС и других препаратов в этой популяции больных, так и с применением их без учета функционального состояния почек [22, 55–57].

Вторичный кардиоренальный синдром (крс 5-го типа)

Вторичный кардиоренальный синдром характеризуется наличием сочетанной почечной и кардиальной патологии вследствие острых или хронических системных расстройств, при этом нарушение функции одного органа влияет на функциональное состояние другого и наоборот. Примерами таких заболеваний являются сепсис, диабет, амилоидоз, системная красная волчанка, саркоидоз. Данные о распространенности 5-го типа КРС весьма скудны вследствие большого количества острых и хронических предрасполагающих состояний.

Сепсис является наиболее частым и тяжелым состоянием, влияющим на функцию сердца и почек. Он может приводить к ОПП, одновременно вызывая глубокую депрессию миокарда, механизмы развития этих состояний до конца не изучены. Распространенность ОПП при сепсисе составляет 11–64 %,
а частота повышения тропонина – 30–80 %, их сочетание ассоциируется с увеличением смертности по сравнению с наличием только одного из состояний [58–60].

Развитие функциональной депрессии миокарда и неадекватный сердечный выброс способствуют дальнейшему ухудшению функционального состояния почек как при 1-м типе КРС, а ОПП влияет на функциональное состояние сердца как при КРС 3-го типа, в результате чего возникает порочный круг,
неблагоприятно влияющий на состояние обоих органов.

При лечении этой патологии применяются те же принципы, что и при КРС 1-го и 3-го типов. Предварительные данные по применению интенсивной заместительной почечной терапии среди пациентов с сепсисом показали, что очищение крови может играть большую роль в улучшении функционального состояния миокарда при обеспечении оптимального клиренса, однако в настоящее время не разработаны оптимальные схемы профилактики и лечения ОПП у пациентов в критическом
состоянии.

Патофизиология

Кардиоренальные взаимоотношения в условиях физиологической нормы были представлены A. Guyton (1990) в виде гемодинамической модели, в которой почками осуществляется контроль объема внеклеточной жидкости путем регуляции процессов экскреции и реабсорбции натрия, в то время как сердце контролирует системную гемодинамику [61]. Центральным звеном этой модели является РААС, эндотелийависимые факторы и их антагонисты – натирийуретические пептиды (НУП) и каллекреин-кининовая система. При поражении одного из органов происходит активация РААС и симпатической нервной системы, развивается дисфункция эндотелия и хроническое системное воспаление, образуется порочный круг, при котором сочетание кардиальной и почечной дисфункции приводит к
ускоренному снижению функциональной способности каждого из органов, ремоделированию миокарда, сосудистой стенки и почечной ткани, росту заболеваемости и смертности. Таким образом, прямые и косвенные влияния каждого из пораженных органов друг на друга могут приводить к появлению и сохранению сочетанных расстройств сердца и почек через сложные нейрогормональные механизмы обратной связи [62].

Кроме того, у многих пациентов с КРС имеется анемия, которая включается в этот порочный круг, частота ее выявления увеличивается с увеличением функционального класса ХСН по NYHA, а уровень гемоглобина обратно пропорционален размерам левого желудочка сердца и выраженности ГЛЖ
[63, 64].

Не следует забывать и о возможных ятрогенных причинах развития КРС. Неконтролируемое увеличение диуреза на фоне диуретической терапии может привести к гиповолемии и уменьшению преднагрузки, а применение вазодилататоров вызывает гипотонию. Кроме того, нестероидные противовоспалительные препараты, циклоспорин, иАПФ и АРА II также могу вызывать снижение перфузии почек.

Диагностика кардиоренальных синдромов

Биомаркеры

Диагностика КРС на ранних стадиях позволяет своевременно начинать необходимое лечение, предупреждать развитие тяжелых осложнений и снижать летальность, а в некоторых случаях и предотвращать развитие кардиоренальной патологии. Однако хорошо известно, что клинические симптомы появляются лишь на поздних стадиях дисфункции, а клеточное повреждение, развивающееся вследствие молекулярных изменений, манифестирует прежде всего экспрессией био-
маркеров [65].

Выявление острого повреждения миокарда при КРС 1-го и 3-го типов обычно не вызывает затруднений. В настоящее время НУП (BNP, NT-proBNP) являются признанными маркерами ОСН и ОДХСН, а также независимыми предикторами сердечно-сосудистых событий и смертности от любой причины как в общей популяции, так и среди пациентов с почечной недостаточностью. Отмечается также высокая корреляция значений NT-proBNP с уровнем СКФ (r = -0,55), хотя в присутствии ОСН эта связь становится менее сильной (r = -0,33) [24, 32, 66].

Тропонины используются в качестве чувствительных маркеров некроза миокарда. Однако повышение уровней тропонинов наблюдается и у пациентов с ХБП без клиники ОКС, обусловленное, по-видимому, как снижением их клиренса, так и возможным повреждением миокарда в условиях уремии [67, 68]. Тем не менее повышенные уровни тропонинов ассоциируются с увеличением смертности при ХБП и имеют
прогностическое значение при КРС 4-го типа [69].

Кроме того, для раннего выявления повреждения миокарда можно использовать определение концентраций миелопероксидазы (маркера нарушения метаболизма кардиомиоцитов, окислительного стресса и воспаления) и провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α, интерлейкинов-1 и
-6), способствующих повреждению и апоптозу кардиомиоцитов [70].

Ранняя диагностика ОПП при КРС 1-го и 3-го типов остается сложной задачей, поскольку повышение сывороточного креатинина, которое в настоящее время является критерием диагноза ОПП, наблюдается на фоне уже развившегося повреждения почек.

По современным представлениям, идеальный биомаркер КРС должен появляться на ранних стадиях заболевания, указывать на время повреждения и тяжесть процесса, обладать прогностической силой, высокой чувствительностью и специфичностью, а также желательна возможность его использования для стратификации риска, классификации КРС и мониторирования эффективности терапии, а возможно, и в качестве терапевтических целей. Кроме того, такой маркер должен быть экономически доступным для применения в клинической практике.

Наиболее ранним маркером, выявляемым в крови и моче пациентов с ОПП, является ассоциированный с нейтрофильной желатиназой липокалин (neutrophil gelatinase-associated lipocalin – NGAL), появление которого опережает повышение уровня креатинина у таких больных на 48–72 часа [71, 72].

Цистатин С превосходит креатинин в диагностике почечной дисфункции, коррелирует с длительностью и тяжестью ОПП, потребностью в ЗПТ и госпитальной летальностью при операциях на сердце, при этом повышение уровня цистатина С в сыворотке крови является маркером снижения СКФ, а в моче указывает на канальцевую дисфункцию.

По данным исследования по сравнению чувствительности цистатина С и NGAL у пациентов с ОПП после кардиохирургических вмешательств, оба биомаркера позволяли спрогнозировать ОПП за 12 часов до повышения сывороточного креатинина, при этом предсказательная ценность NGAL превосходила цистатин С на более ранних сроках [73], а определение обоих маркеров позволяло оценивать как структурные, так и функциональные изменения почек.

Молекула почечного повреждения (kidney injury molecule 1-KIM-1) – белок, обнаруживаемый в моче после ишемического или токсического повреждения проксимальных канальцев, является высокоспецифичным маркером ишемического ОПП [74], а повышение уровня провоспалительного цитокина интерлейкина-18 (IL-18) в моче также специфично для острой ишемии почечной ткани и не характерно для нефротоксического повреждения, ХБП и инфекции мочевых путей [75]. Экскреция
лизосомального фермента N-ацетил-β-d-глюкозаминидазы (NAG) с мочой является чувствительным и ранним качественным и количественным маркером канальцевого повреждения [76]. Одновременное исследование трех биомаркеров (матриксной металлопротеиназы-9, NAG и KIM-1) в моче у больных после кардиохирургических операций повышает чувствительность метода.

Ранними маркерами почечного повреждения при 2-м типе КРС являются появление, а также нарастание МАУ и протеинурии, СРБ, повышенные уровни НУП, ГЛЖ, снижение ФВЛЖ и СКФ – другими словами, появление и персистирование факторов риска развития и прогрессирования хронической
сердечной и почечной дисфункций.

Неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у пациентов с ХБП (КРС 4-го типа) ассоциируются с повышением плазменных уровней таких специфических биомаркеров, как тропонины, асимметричный диметиларгинин (ADMA), ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI 1), гомоцистеин, НУП, СРБ, сывороточного амилоидного белка А, альбумина, модифицированного ишемией [77], что свидетельствует о связи между хроническим субклиническим воспалением, прогрессированием атеросклероза и негативными сердечно-сосудистыми и почечными исходами.

Инструментальные и визуализирующие методы в диагностике КРС

Современные визуализирующие методы исследования позволяют оценивать анатомическую структуру и функцию почек, однако применение многих из них ограничено высоким риском развития нефропатии при использовании рентгенконтрастных препаратов у пациентов с дисфункцией почек. В настоящее время наиболее перспективными неинвазивными методами являются мультифотонная микроскопия почек, позволяющая изучать патофизиологические процессы при ОПП на клеточном уровне и оценивать эффекты проводимой терапии, а также фазовоконтрастная магнитно-резонансная томография, дающая возможность оценивать кровоток в сосудах почек [24, 32].

Перспективным представляется использование метода биоимпедансного векторного анализа в сочетании с определением некоторых биомаркеров, прежде всего NGAL и НУП, что позволит более точно определять степень гидратации и контролировать ее при проведении диуретической терапии.

Заключение

Сочетанное поражение сердца и почек встречается в последние годы все чаще, что объясняется прогрессивно увеличивающейся распространенностью в мире сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета, ожирения, увеличением продолжительности жизни больных при этих заболеваниях и все более частым применением интервенционных методов обследования и лечения, прежде всего в кардиологии. Поскольку пациенты, имеющие нарушение функции почек, часто исключаются из крупных исследований, посвященных сердечно-сосудистым заболеваниям, наши знания о клинике, патофизиологии и особенностях лечения кардиоренальных синдромов недостаточны.

До недавнего времени отсутствовали общепринятые критерии и рекомендации по лечению кардиоренального синдрома, отсутствовало даже его определение; каждый, кто пользовался этим терминов, имел собственное понимание этой патологии.

Предложенная C. Ronco et al. концепция КРС синдромов безусловно несколько прояснила ситуацию, однако это только первые шаги по пути изучения этой сложной и достаточно часто встречающейся патологии. Классификация КРС имеет свои ограничения и недостатки: часто, особенно при хронических синдромах, трудно, а иногда и невозможно выяснить хронологический порядок вовлечения органов в порочный круг кардиоренальных взаимодействий. Даже в рамках одного
клинического случая в различные временные периоды заболевания возможна взаимная транформация синдромов (например, между 1-м и 2-м типами КРС), затруднение вызывает дифференциальный диагноз 1-го (острый кардиоренальный синдром) и 3-го (острый ренокардиальный синдром) типов при
ОПП, ассоциированном прежде всего с кардиохирургическими вмешательствами. Неоднозначно может быть оценено и место АГ в системе кардиоренальных отношений, развивающаяся дисфункция сердца и почек, в зависимости от ситуации может быть отнесена к пятому (при эссенциальной АГ), четвертому
(олигонефрония) или второму (клапанные пороки сердца) типам КРС. Один из основных нерешенных вопросов является диагностика КРС на доклинической стадии, которая позволила бы предотвратить, уменьшить степень органного повреждения или по крайней мере замедлить прогрессирование
кардиально-почечной дисфункции и состояний с высоким риском ее развития.

Кардиоренальные синдромы – это проблема не только кардиологов и нефрологов, для ее решения необходимо объединение усилий специалистов различного профиля, а также проведение масштабных, хорошо спланированных исследований, которые позволят понять патофизиологические механизмы, оценить чувствительность и специфичность методов ранней диагностики и разработать принципы эффективной профилактики и терапии этих тяжелых состояний.