Secondary hyperparathyreoidism in chronic kidney disease. Role of fibroblast growth factor-23 (FGF-23) and Klotho


L.Yu. Milovanova, Yu.S. Milovanov, I.A. Dobrosmislov

State Budgetary Educational Institution of High Professional Education “First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov” Ministry of Health of Russian Federation, Moscow
Current concepts of secondary hyperparathyroidism development and progression based on new data about pathophysiology and molecular mechanisms of phosphate-regulating systems interactions in terms of fibroblast growth factor 23 and Klotho role
Keywords: FGF-23

Результаты исследований, направленных на детализацию патогенеза вторичного гиперпаратиреоза при хронической болезни почек, в последние годы дополнились принципиально новыми данными. Установлены ранее не известные факторы, продуцирующиеся почечной и костной тканью, участвующие в регуляции гомеостаза фосфора, витамина D и минерализации костной ткани, – морфогенетические белки (FGF-23 и Klotho) [1, 2, 4]. В настоящее время поддержание постоянства физиологической плазменной концентрации фосфора рассматривается как результат комплексного взаимодействия паращитовидных желез (ПЩЖ), почек и костной ткани. При этом четко установлена активная эндокринная роль костной ткани [2–6].

При почечной недостаточности нарушаются все звенья минерального и костного обмена. Уже при снижении СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2 уменьшается фильтрация фосфора и повышается его сывороточная концентрация, что вызывает повышение секреции FGF-23 и ПТГ; у детей аналогичные
изменения начинаются с ХБП II стадии [1, 4, 7].

Установлено, что уровень FGF-23 повышается в сыворотке крови при ХБП по мере снижения СКФ, значительно опережая увеличение сывороточной концентрации фосфора [4, 8, 9].

FGF-23 подавляют реабсорбцию фосфора, таким образом нормализуя его уровень в сыворотке крови, но при падении СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2 этот механизм поддержания нормальной сывороточной концентрации фосфора становится недостаточно эффективным и развивается стойкая гиперфосфатемия, что стимулирует усиленную секрецию FGF-23 и в дальнейшем – ПТГ [1, 4, 7, 8].

Поскольку уровень сывороточного FGF-23 у больных ХБП часто предшествует гиперфосфатемии, резистентность к FGF-23 может быть одним из наиболее ранних проявлений нарушения метаболизма фосфора при ХБП [8]. Предполагают, что развитие резистентности к FGF-23 вызвано снижением
почечной экспрессии Klotho, который является кофактором действия FGF-23 [2, 4, 6, 10]. В связи с этим низкий уровень экспрессии трансмембранной формы белка Klotho в почках может быть фактором неблагоприятного отдаленного прогноза больных ХБП [2, 3, 6, 10–12].

Центральная роль FGF23/Klotho в механизмах развития ВГПТ в настоящее время является доказанной. С одной стороны, увеличение продукции FGF-23 начиная с ранних стадий ХБП препятствует развитию гиперфосфатемии и объясняет, почему сывороточная концентрация фосфора остается нормальной вплоть до выраженного снижения СКФ. С другой стороны, FGF-23 приводит к ингибированию образования кальцитриола и формированию ВГПТ за счет ослабления геномных механизмов контроля синтеза иПТГ [8, 13–15].

Получены подтверждения наличия в ПЩЖ внутриклеточных путей, общих для передачи различных внеклеточных сигналов, таких как изменения концентрации кальция, фосфора, 1,25(OH)2D3 и FGF-23/FGFR/Klotho, направленных и на регуляцию геномной экспрессии ПТГ, его секрецию, а
также на пролиферативные процессы в органе и механизмы пролиферации клеток ПЩЖ [16]. A.S. Dusso и соавт. (2001) показали, что на ранних стадиях ХБП ограничение потребления фосфора блокирует развитие гиперплазии ПЩЖ в результате специфической индукции мРНК и синтеза р21-ингибитора циклин-зависимой киназы. Напротив, диета с большим содержанием фосфора индуцировала трансформирующий фактор роста альфа (TGF-α – лиганд EGFR) и его конвертазу ADAM17 (асимметричный диметиларгинин 17), который, полагают, является аутокринным сигналом стимуляции клеточного роста и гиперплазии ПЩЖ [16–18].

Установлено, что ADAM17 может наряду с другими мембранными протеазами (BACE1, ADAM10) принимать участие в протеолизе белка Klotho [14]. При этом Klotho утрачивает свои рецепторные свойства, формируя развитие FGF-23-резистентности органов-мишеней. В то же время отщепленная
внеклеточная (экстрацеллюлярная) часть молекулы Klotho, попадая в циркуляцию, имеет не зависимые от FGF-23 плейотропные биологические эффекты в виде ингибирования Na-Р-транспортеров (NPT2a, NPT2c, NPT3), активации кальциевого и калиевого ионных каналов (TRPV5, TRPV6, ROMK1) [11,
19–21]. Активация ADAM17 связана и со снижением продукции кальцитриола при ВГПТ, поскольку VDR-активаторы блокируют его экспрессию наряду с инактивацией EGFR [22]. Следует также отметить, что активация ADAM17 в почке под действием ангиотензина II может приводить к эффектам, имеющим системное значение. ADAM17-опосредованное локальное высвобождение и увеличение в циркуляции TNF-α, обладающего известными профибротическими/провоспалительными свойствами, и молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1), могут приводить к развитию системного воспалительного стресса и сердечно-сосудистых осложнений [24].

Таблица 1. Рекомендуемые целевые уровни корректированного кальция, фосфора и иПТГ в плазме
крови в зависимости от стадии ХБП (Национальные рекомендации по МКН-ХБП) [27].

Пролиферативные процессы в ПЩЖ также могут контролироваться Pit-1 – натрий-зависимым ко-транспортером фосфора, активность которого в свою очередь регулируется фосфором
и кальцитриолом. Недавно было показано, что снижение экспрессии Pit-1 вследствие нагрузки фосфором приводит к увеличению пролиферативной активности клеток ПЩЖ [23].

При ВГПТ под влиянием повышенной в плазме концентрации иПТГ в костной ткани активируются остеокласты, резорбирующие кость, образуя полости (лакунарная резорбция), которые заполняются остеобластами, синтезирующими коллаген. В результате этих процессов образуется неорганизованный
остеоид, после кальцификации которого формируется неорганизованная кость (women bone) со сниженной механической прочностью [25].

У пациентов с ВГПТ классическим поражением костной ткани является фиброзно-кистозный остеит, хотя последние исследования показали возможность развития при ВГПТ других форм костной патологии, таких как АБС [25].

Надежный диагностический критерий ВГПТ – повышение в сыворотке крови концентрации иПТГ. Диагноз вторичного гиперпаратиреоза ставится пациенту с ХПБ VD-стадии при уровне иПТГ > 300 пг/мл и/или выявлении почечной остеодистрофии [5, 6, 26]. Диагностическая ценность повышенного
иПТГ снижается при обнаружении алюминиевой перегрузки (50 мг/л/), т. к. в данном случае повышение иПТГ является компенсаторным [26, 27]. Для поддержания процесса ремоделирования кости на нормальном уровне содержание иПТГ у пациентов с ХБП должно быть в 2–3 раза выше, чем у здоровых лиц (табл. 1).

Определение биохимических маркеров формирования костной ткани пока не является частью рутинной диагностической программы исследования пациентов с МКН-ХБП, что связано с необходимостью использования сложных методик и дорогостоящего оборудования. В будущем они могут с пользой применяться для мониторинга течения болезни и эффективности лечения.

Инструментальная диагностика ВГПТ:

• Ультразвуковое исследование – наиболее простой и дешевый метод инструментальной диагностики образований ПЩЖ (УЗИ), может применяться интраоперационно для поиска желез. Результаты очень сильно зависят от опыта врача УЗ-диагностики, т. к. часто за ПЩЖ принимают узлы щитовидной железы, лимфатические узлы, мышцы, сосуды. УЗИ щитовидной железы информативно только
при расположении паратиреоаденом в типичных местах – в области щитовидной железы.
• Рентгенография позволяет обнаруживать остеопороз, кистозные изменения костей, патологические переломы. Для оценки плотности костной ткани проводится денситометрия. • Рентгенотомография загрудинного пространства с пищеводным контрастированием бариевой взвесью позволяет выявлять паратиреоаденому и ее местоположение.
• Компьютерная томография с внутривенным контрастированием – очень чувствительный метод исследования, его преимущество заключается в том, что можно выявлять загрудинные ПЩЖ.
• Магнитно-резонансная томография по информативности превосходит КТ и УЗИ, визуализирует любую локализацию околощитовидных желез.
• Радионуклидная диагностика позволяет оценивать функциональную активность образований ПЩЖ.
Ранняя профилактика ВГПТ.

На ранних стадиях формирования ВГПТ наиболее существенное значение имеет увеличение пула фосфора из-за дисбаланса между его поступлением с пищей и почечной экскрецией в условиях снижения СКФ. Поэтому основной стратегией в профилактике МКН у больных ХБП должна быть диета с низким содержанием фосфора, а при ее недостаточности – применение фосфатсвязывающих препаратов. Ограничение потребления фосфора следует начинать на самых ранних стадиях ХБП – еще когда СКФ выше 60 мл/мин/1,73 м2 [26, 27].

Результаты исследований последних лет свидетельствуют, что у больных ХБП и гиперфосфатемией (фосфор сыворотки – 6,5 мг/дл) риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС, более высокий, чем у тех, у кого уровень фосфора ниже 6,5 мг/дл [6, 28, 29]. Поскольку концентрация FGF-23
(более раннего, чем ПТГ, маркера МКН) снижается при уменьшении гиперфосфатемии, терапевтической стратегией должна быть диета с низким содержанием фосфатов и применение
фосфатсвязывающих препаратов уже с ранней стадии ХБП. Принимая во внимание эти данные, контроль уровня фосфора сыворотки ниже 6,5 мг/дл становится важной терапевтической задачей для этих пациентов. Эти меры могут способствовать профилактике ВГПТ и ССО у больных ХБП [26, 27].

Диета и фосфатсвязывающие препараты

Диета с низким содержанием фосфора и/или применение препаратов, связывающих фосфор в ЖКТ, все чаще признаются важным терапевтическим подходом к предотвращению опасных для жизни осложнений у больных ХБП. Согласно рекомендациям KDIGO (2008), потребление фосфора следует
ограничивать до 800–1000 мг/сут (с коррекцией на пищевую потребность в белке), если уровень фосфора в сыворотке крови выше 4,6 мг/дл (1,49 ммоль/л) при III–IV стадиях ХБП и выше 5,5 мг/дл (1,78 ммоль/л) у диализных больных или содержание иПТГ в плазме превышает целевой уровень, определенный для соответствующей стадии ХБП. Если, несмотря на ограничение поступления фосфора с пищей не удается контролировать его уровень или иПТГ в пределах целевых значений, необходимо назначать препараты, связывающие фосфор в ЖКТ [27]. В России для коррекции гиперфосфатемии наиболее часто используют кальция карбонат и кальция ацетат. Способность связывать фосфор у кальция ацетата в 2 раза выше, чем у кальция карбоната. Длительный прием фосфатсвязывающих препаратов на основе солей кальция может вызывать гиперкальциемию, которая на фоне приема кальция карбоната бывает в 3,5 раза чаще, чем при использовании кальция ацетата, т. к. взаимодействие кальция карбоната с фосфором начинается при рН 5,0, когда растворимость кальция карбоната снижается. Фосфатсвязывающие препараты на основе кальция эффективно снижают концентрацию фосфора в сыворотке и могут использоваться в качестве начальной фосфатсвязывающей терапии. При этом суммарная доза элементарного кальция, используемого для связывания фосфора, поступающего с пищей, не должна превышать 1,5 г/сут [27].

Таблица 2. Доза севеламера гидрохлорида в зависимости от исходного уровня фосфора в сыворотке крови.

Фосфатсвязывающие препараты на основе кальция не должны применяться диализными больными с гиперкальциемией (корректированный общий кальций сыворотки выше 10,2 мг/дл [2,54 ммоль/л]) и в тех случаях, когда уровень иПТГ плазмы ниже 150 пг/мл (16,5 пмоль/л) при 2 последовательных
измерениях. Таким больным следует отдавать предпочтение фосфатсвязывающим препаратам, не содержащим кальций [26, 29].

Магния гидроокись и магния карбонат также снижают уровень фосфора в сыворотке крови, однако оценка их безопасности и эффективности в контролируемых клинических исследованиях не изучалась. Магнийсодержащие фосфатсвязывающие препараты эффективны в больших дозах, поэтому
при их назначении следует снижать содержания магния в диализирующем растворе. Кроме того, их применение нередко вызывает диарею, гиперкалиемию и гипермагниемию (H.H. Malluche, H. Mawad, 2002) [30]. Комбинированный препарат, содержащий магния карбонат и кальция карбонат, считается пищевой добавкой, поэтому он не оценивался экспертами Американской администрации по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA) (J.A. Coladonato, 2005) [31]. По мнению членов рабочей группы KDIGO (2008), применение магнийсодержащих препаратов обоснованно только при неэффективности всех других фосфатсвязывающих препаратов [26].

Выраженная токсичность ограничивает применение и алюминийсодержащих препаратов для связывания фосфора в ЖКТ. Исключением считают кратковременную терапию при неэффективности других средств контроля гиперфосфатемии (E. Ritz, 2005) [32].

В настоящее время в клинической практике для связывания в ЖКТ фосфора, поступающего с пищей, все более широкое применение находит севеламера гидрохлорид (ренагель) – синтетический препарат, не содержащий ни кальция, ни гидроокиси алюминия. Препарат показан для коррекции
гиперфосфатемии у диализных пациентов, при этом важно отметить, что он, не абсорбируясь в ЖКТ, снижает в крови содержание фосфора, иПТГ частично корригирует дислипидемию. В связи с отсутствием кальциемического эффекта отмечается безопасность комбинации ренагеля с активными
аналогами витамина D, а также его эффективность при кальцификации сосудов и мягких тканей. Показанием к назначению ренагеля считают повышение сывороточных уровней фосфора и корректированного общего кальция соответственно выше 5,5 и 10,2 мг/дл при снижении иПТГ ниже 150 пг/мл и развитии метастатической кальцификации. При длительном применении ренагеля может снижаться диуретический эффект фуросемида, развиваться гипохлоремический ацидоз, связанный с
потерей бикарбоната. Выбор дозы севеламера гидрохлорид в зависимости от исходного уровня фосфора в сыворотке крови представлен в табл. 2 [26].

Переход с фосфатсвязывающих препаратов на основе кальция на севеламера гидрохлорид осуществляют в эквивалентных дозах (мг/кг) сравнительно с препаратами на основе кальция.
Доза севеламера гидрохлорида может варьироваться от 1 до 5 таблеток по 800 мг за один прием пищи [26].

Положительное влияние севеламера на сердечно-сосудистый прогноз показано в нескольких клинических исследованиях и подтверждено результатами мета-анализа. Так, исследование
DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited) было посвящено сравнительному влиянию севеламера и других фосфатсвязывающих препаратов на параметры, оценивающие заболеваемость и смертность более чем 2000 больных, находившихся на регулярном гемодиализе. Несмотря на то что четких различий по эффективности севеламера и других фосфатсвязывающих препаратов с точки зрения динамики заболевания и риска летальности установить не удалось, в одном из повторных анализов результатов данного исследования было установлено, что благодаря использованию севеламера уменьшилась частота госпитализаций, связанных со всеми возможными причинами, а также продолжительность пребывания в стационаре (W.L. St. Peter и соавт., 2008) [33].

Мета-анализ 5 клинических исследований (M. Tonelli и соавт., 2007) [34], включивший 2429 пациентов (2103 из них – из исследования DCOR), продемонстрировал снижение риска смерти, достигнутое благодаря применению севеламера, по сравнению с кальцийсодержащими фосфатсвязывающими
препаратами.

В последнее время в целях связывания в ЖКТ фосфора используют лантана карбонат (Fosrenol). Препарат производится в таблетках по 500, 750 и 1000 мг. Начальная доза – 750 мг ежедневно во время или сразу после еды. Продолжительность лечения – до нормализации уровня фосфора (1,13–1,78 ммоль/л; 3,5–5,5 мг/дл). Максимальная доза препарата – 3750 мг/сут (на короткий период времени 5–7 дней). Однако лантан частично всасывается в кровоток и может аккумулироваться в
печени, легких, а также в костной ткани и вызывать снижение костеобразования (A. Bellasi и соавт., 2006) [35].

Прошли клинические испытания севеламера карбонат и Zerenex-фосфат-биндера, содержащего соединения неорганического железа. Предварительные данные свидетельствуют о том, что их эффективность связывать в ЖКТ фосфор не уступает солям кальция [36].

Комплекс мероприятий, направленных на профилактику МКН, следует продолжать в течение всего додиализного этапа ХБП, поскольку среди наблюдаемых нами больных, получавших выше указанную терапию на преддиализном этапе, в течение 1-го года лечения программным ГД достоверно реже,
чем среди больных, которым коррекция МКН начата одновременно с ГД, отмечалось формирование ВГПТ и развитие ССО [37–40].

Таблица 3. Эффекты современных групп препаратов, используемых для профилактики и лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена при ХБП.

Лечение ВГПТ: селективные активаторы VDR, кальцимиметики, паратиреоидэктомия

Регуляция продукции иПТГ и развитие ВГПТ связаны со многими факторами, действие которых в значительной степени независимо и суммируется по мере развития ХБП, – это фосфор, Ca/CaSR, 1,25(OH)2 D/VDR и FGF-23/ FGFR/Klotho. В связи с этим неоправданно ожидать адекватной профилактики ВГПТ при применении только одного метода терапии. Появляется все больше данных о преимуществах комбинированного лечения ВГПТ, включающего активаторы VDR (в особенности селективные) и кальцимиметики (исследования OPTIMA, ADVANCE). Комбинированный метод
терапии ВГПТ может позволить, с одной стороны, добиваться потенцирования лечебных эффектов за счет воздействия на разные молекулярные механизмы ВГПТ, с другой – избегать развития ССО [26].

Парикальцитол – селективный активатор VDR

Интересны результаты клинического исследования, проведенного D. Hansen и соавт. (2012), выявившего снижение уровня “уремического фактора – FGF-23” у 57 диализных пациентов с ВГПТ в результате лечения парикальцитолом [41], а в эксперименте получены данные об увеличении экспрессии нефропротективного фактора Кlothо в почках парикальцитолом [11], что позволяет рассматривать парикальцитол как препарат, обладающий потенциалом воздействовать на
патофизиологически активные факторы прогрессирования ХБП и тем самым улучшать почечный прогноз. Однако для подтверждения данной гипотезы необходимы дополнительные клинические исследования. Схожие результаты были получены и в нашем исследовании, проведенном на базе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в Клинике нефрологии внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева [39, 40]. По результатам данного исследования было установлено, что применение парикальцитола на додиализных стадиях ХБП в исходе поражения почек в рамках системных заболеваний с развитием вторичного гиперпаратиреоза сопровождается не только нормализацией уровней интактного паратиреоидного гормона (иПТГ), но и достоверным снижением суточной
протеинурии и артериальной гипертензии.

В когортном исследовании [42], включившем 67 399 диализных пациентов с ВГПТ, смертность среди пациентов, у которых лечение гиперпаратиреоза проводилось парикальцитолом, была ниже, чем среди пациентов, получавших кальцитриол: соответственно 3417/19 031 и 6805/30 471 пациенто-лет (p< 0,001). При анализе по методу Kaplan–Maier более высокая выживаемость также отмечена среди больных, принимавших парикальцитол, чем среди тех, кто принимал кальцитриол (p < 0,001). В то же время более высокая (2-летняя) выживаемость отмечена среди больных, переведенных с кальцитриола на парикальцитол, чем при замене парикальцитола на кальцитриол (73 против 64 %, p = 0,04).
Кальцимиметики — препараты, способные эффективно подавлять секрецию иПТГ. Их применение больными ВГПТ нередко позволяет избегать паратиреоидэктомии.

Кальцимиметик цинакальцет вызывает изменения кальциевых рецепторов ПЩЖ, повышая их чувствительность к внеклеточному кальцию, что уменьшает продукцию и секрецию иПТГ,
может быть эффективным при гиперкальциемическом кризе. Начальная доза препарата составляет 30 мг/сут, ее обычно постепенно увеличивают до достижения концентрации иПТГ в сыворотке крови в пределах 200–300 пг/мл. Цинакальцет следует принимать один раз в сутки во время либо сразу после
еды. Стабильная концентрация препарата достигается в течение 7 дней. Переносимость препарата хорошая: только 5 % больных приходится прерывать лечение из-за побочных явлений (тошноты и рвоты). На фоне приема препарата может развиться гипокальциемия. При снижении корректированного общего кальция сыворотки крови менее 7,5 мг/дл следует назначать кальция карбонат и кальцитриол и снижать дозу цинакальцета или временно прекращать прием препарата до восстановления целевого уровня корректированного общего кальция. Высокая стоимость препарата ограничивает его широкое применение пациентами с терминальной ХБП. Также отсутствуют данные
о влиянии данного препарата на выживаемость пациентов. Сравнительная эффективность современных групп препаратов, используемых с целью профилактики и лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена при ХБП IV–V стадий, представлена в табл. 3 [26, 39,40].

Данные о роли комплекса асимметричный диметиларгинин 17/трансформирующий фактор роста-α /эндотелиальный фактор роста (ADAM17/TGF-α/EGFR), индуцируемого при активации рениннгиотензиновой системы (РАС) и дефиците кальцитриола, в структурной перестройке ПЩЖ [14, 10, 11] и в снижении экспрессии Klotho в почках [12,19,31,43], позволяют предполагать важность эффективной блокады РАС, коррекции дефицита D-гормона в профилактике и лечении ВГПТ.

Тактика ведения больных кальцифилаксией окончательно не определена. Местное лечение не эффективно, субтотальная паратиреоидэктомия у большинства больных приводила к регрессу синдрома кальцифилаксии, в части случаев повреждения кожи не заживали, а у некоторых они даже усугублялись [26, 44].

Паратиреоидэктомия. Лечение активными метаболитами витамина D не позволяет 60 % больных нормализовать уровень иПТГ, кальция и фосфора в крови, около 30 % больных резистентны к лечению метаболитами витамина D. Согласно Клиническим практическим рекомендациям KGIGO, больным тяжелым ВГПТ (сывороточный уровень иПТГ выше 800 пг/мл [88 пмоль/л]), ассоциированным с
неконтролируемой гиперкальциемией и/или гиперфосфатемией, показана паратиреоидэктомия [26, 45–47]. Другие показания – кальцийфилаксия, аденома одной из ПЩЖ или ее малигнизация. Этим пациентам может быть выполнена субтотальная паратиреоидэктомия или полная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией паратиреоидной ткани. Результативность и частота рецидивов сопоставимы как при субтотальной, так и при тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией или без нее. Существует мнение, что тотальную паратиреоидэктомию не следует выполнять больным, которым планируется трансплантация почки, поскольку после пересадки контроль концентрации кальция в крови может быть затруднен [26].


About the Autors


Milovanova L. Yu. - leading research associate at Liver Diseases Rheumatology problems at Federal State Institution Scientific-Research Insitution of Rheumatology Russian Academy of Medical Sciences, Ph.D.
Milovanov Yu.S. – nephrology department leading research associate at Urology, Nephrology and Reproductive health Scientific- Research Institute at State Budgetary Educational Institution of High Professional Education “First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov” Ministry of Health of Russian Federation. Ph.D.;
Kozlovskaya L. V. - professor of professor at therapy and professional diseases department of Preventive medicine faculty at State Budgetary Educational Institution of High Professional Education “First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov” Ministry of Health and Social Development of Russian Federation. Ph.D.;
Mukhin N.A. - academician of Russian Academy of Science and Russian Academy of Medical Sciences, head of internal and professional diseases department of Preventive medicine faculty, director of Health-saving Technologies center at State Budgetary Educational Institution of High Professional Education “First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov” Ministry of Health of Russian Federation, Ph.D.


Similar Articles


Бионика Медиа