Prospects of contemporary diagnostics of acute kidney injury in patients with acute coronary syndrome


V.P. Zajceva, M.L. Nanchikeeva, L.V. Kozlovskaja, V.V. Fomin, N.M. Bulanov, Ju.V. Krasotkina

1 SBEI HPE "Ivanovo State Medical University" of the MH of the RF, Institute of Postgraduate Education; 2 SBEI of HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of the MH of the RF, Faculty of Preventive Medicine, Department of Internal Medicine, Occupational Diseases and Pulmonology; 3 CJSC Generium
Objective: To assess the clinical significance of urinary excretion of kidney damage markers - albumin, kidney injury molecule-1 (KIM-1) and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in patients with acute coronary syndrome (ACS), including complicated by acute renal injury (ARI).
Materials and methods: A total of 70 patients with acute coronary syndrome (mean age=64 years, 45 males/25 females) were enrolled in the study. The control group was composed of 10 healthy subjects comparable to the study group patients by sex and age. The diagnosis was verified according to clinical guidelines. A complete clinical, laboratory and instrumental examination was performed, including testing of urinary excretion of biomarkers of glomerular (albuminuria) and tubular (KIM-1, NGAL) damage.
Results: ARI according to the KDIGO definition was found in the majority of the study group patients with ACS (89%). Development of ACI in the study group patients did not depend on age, sex and left ventricular systolic function. It was more strongly correlated with the development of acute myocardial infarction ‒ 47 of 50 (94%) patients, than with unstable angina ‒ 15 of 20 (75%) patients. Both the mean levels of the marker of structural renal damage (albumin, KIM-1 and NGAL) in the urine, and the frequency of their increased urinary excretion, were significantly higher in ACS patients with AKI than in patients with preserved renal function.
Conclusion: The combination of functional parameters (creatinine dynamics) and markers of structural renal damage (urinary excretion of albumin, KIM-1 and NGAL) is necessary to improve timely diagnosis of AKI and predict the prognosis of kidney damage in patients with acute coronary syndrome.
Keywords: KIM-1, NGAL

Введение

Одним из прогностически значимых осложнений острого коронарного синдрома служит острое почечное повреждение (ОПП). По данным C. Fox и соавт., развитие ОПП в этой когорте больных ассоциируется прежде всего с увеличением смертности и продолжительности госпитализации [1]. В настоящее время отдаленный прогноз пациентов с ОКС, перенесших ОПП, определяется не только высоким сердечно-сосудистым риском, но и возможностью формирования de novo или прогрессированием уже имеющейся хронической болезни почек (ХБП) [2].

Целью нашей работы стало изучение клинической значимости исследования комплекса мочевых маркеров почечного повреждения – альбуминурии, KIM-1 и NGAL, у больных ОКС, в т.ч. осложнившегося развитием ОПП.

Материал и методы

В исследование включены 70 пациентов с ОКС – 45 (64%) мужчин и 25 (36%) женщин, средний возраст – 64 [54;74] года, доставленных бригадой скорой медицинской помощи в Региональный сосудистый центр г. Владимира за период с декабря по июнь 2013 г. При дальнейшем обследовании в соответствии с национальными рекомендациями [3–5] 20 (28,6%) пациентам установлен диагноз нестабильной стенокардии (НС), 50 (71,4%) – острого инфаркта миокарда (ИМ). Клиническое состояние больных оценивали с помощью общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое обследование). Всем пациентам проведены общий и биохимический анализы крови, включая определение активности кардиоспецифических ферментов, ЭКГ регистрировали в 12 стандартных отведениях. Систолическая функция миокарда левого желудочка оценена по стандартной методике на ультразвуковом аппарате VIVID-7 фирмы «General Electric, США». При поступлении всем включенным в исследование больным определен уровень сывороточного креатинина (Scr) и расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (рСКФ-EPI) [6]. Развитие и тяжесть острого почечного повреждения оценены в соответствии с рекомендациями KDIGO (2012 ). Для диагно-стики ОПП использовано два основных критерия: почасовой диурез и динамика креатининемии за 48 часов. Контроль диуреза осуществлен в течение первых суток госпитализации каждые 6 часов при самостоятельном мочеиспускании (ни у одного пациента не было клинических показаний к катетеризации мочевого пузыря). Динамика креатининемии оценена двумя способами: в первые сутки госпитализации – расчетным методом (прирост креатинина сыворотки к его базальному уровню, соответствующему СКФ 75 мл/мин/1,75 м2), а по истечении 48 часов пребывания в стационаре – по приросту креатинина в сыворотке крови за первые двое суток наблюдения [7]. Кроме того, у всех пациентов с ОКС и у 10 практически здоровых лиц (средний возраст – 63 [48;76], мужчины:женщины=6:4) исследовали комплекс маркеров, характеризующих структурное повреждение почек. Величина альбуминурии (АУ) определена полуколичественным методом в утренней порции мочи (Micral-test, «Рош Диагностика ГмбХ», ФРГ). Экскрецию альбумина с мочой, превышающую 20 мг/л, считали признаком дисфункции почечных эндотелиоцитов и повышенной проницаемости гломерулярной базальной мембраны. О повреждении эпителия проксимальных почечных канальцев судили по величине экскреции с мочой KIM-1 (ELISA, «Human HAVCR Immunoassay, R&D Systems Europe, Ltd.) и NGAL (ELISA, «BioPorto Diagnostics A/S, Дания»).

Статистический анализ

Результаты исследования оценены с помощью пакета прикладных программ StatSoft, Inc. STATISTICA, версия 7.0.

В описательной части для параметров с типом распределения, отличным от нормального, приведены медиана и интерквартильный размах. Сравнение независимых групп проведено с использованием критерия Манна–Уитни (U). При сопоставлении частот качественных переменных применен классический критерий χ2 по Пирсону с поправкой Йейтса. Оценка связей между количественными показателями проведена с использованием ранговой корреляции Спирмена (R). Для определения чувствительности и специфичности предикторов развития ОПП использован ROC-анализ. Различия показателей между группами считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Показатели функции почек у больных ОКС (n=70)

В исследованной группе больных ОКС на момент поступления в стационар средний уровень креатининемии составил 103 [76; 197] мкмоль/л, гиперкреатининемия (Scr≥115мкмоль/л у мужчин, Scr≥107 мкмоль/л у женщин) была выявлена у 21 (30%) из 70 больных. В группе пациентов с ОКС (n=70) средний уровень рСКФ-EPI составил 58 [21;103] мл/мин/1,73 м2. У 66 (94%) из 70 обследованных рСКФ-EPI была ниже 90 мл/мин/1,73 м2, что указывает на снижение суммарной фильтрационной функции почек у подавляющего большинства пациентов. Из этих 66 пациентов у 27 (41%) рСКФ-EPI находилась в пределах 89–60 мл/мин/1,73 м2, у 38 (57%) – в диапазоне 59–30 мл/мин/1,73 м2, у 1 (2%) пациента рСКФ-EPI была менее 30 мл/мин/1,73 м2. Обращает на себя внимание, что у подавляющего большинства пациентов с ОКС (>90%) выявлена разной степени выраженности почечная дисфункция, в то время как гиперкреатининемия установлена лишь у 30% больных.

В соответствии с рекомендациям KDIGO наличие ОПП оценивают по критерию, параметры которого наиболее отклонены от нормальных значений. В нашем исследовании среди 70 пациентов с ОКС распространенность ОПП, диагно-стированного расчетным методом, составила 17% (n=12), по динамике креатининемии за первые 48 часов госпитализации – 15% (n=11), на основании оценки почасового диуреза – 89% (n=62). Среди 62 пациентов с ОКС у 33 (53%) была выявлена 1-я стадия ОПП, у 29 (47%) – 2-я, 3-я стадия не была выявлена ни у одного больного. Пациенты с ОКС, перенесшие острое повреждение почек – ОПП (+), группа I, и сохранившие нормальную функцию почек – ОПП (-), группа II, не различались по основным гендерным признакам (табл. 1).

В то же время частота формирования ОПП выше среди пациентов с инфарктом миокарда, чем при нестабильной стенокардии. Так, ОПП было выявлено у 47 (94%) из 50 пациентов с инфарктом миокарда и у 15 (75%) из 20 – с нестабильной стенокардией, (χ2=5,09, р=0,02). Однако нами не выявлено различий средней величины фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ, %) в группах пациентов с ОКС с наличием (группа I) и отсутствием ОПП (группа II) (46 [40;55] % против 48 [46;56] %, U=147, р=0,37). Частота выраженной систолической дисфункции миокарда левого желудочка с ФВ ЛЖ<40% в группах пациентов с ОПП (n=62) и без ОПП (n=8) также не различалась – 12 (19%) против 1 (12,5%), (χ2=0,22, р=0,63).

Представленные данные свидетельствуют о высокой частоте формирования ОПП при ОКС. Развитие ОПП в исследованной группе больных не зависело от пола и возраста пациентов, более тесно ассоциировано с инфарктом миокарда, чем нестабильной стенокардией, не связано с абсолютной величиной ФВ ЛЖ и выраженной систолической дисфункцией миокарда (ФВ ЛЖ<40%).

2. Маркеры структурного повреждения почек у больных ОКС

Из 70 обследованных больных ОКС у 62 (89%) была выявлена клинически значимая альбуминурия, только у 8 (11%) пациентов экскреция альбумина с мочой не превышала 20 мг/л. Распределение больных с разной степенью выраженности альбуминурии представлено на рис. 1.

При изучении связи выраженности альбуминурии с наличием или отсутствием ОПП у больных ОКС установлено, что у 7 из 8 пациентов без ОПП альбуминурия отсутствовала или была минимальной (<20 мг/л), в то время как у подавляющего большинства пациентов с ОПП (68%, 42 из 62) альбуминурия была выраженной (>50 мг/л) (табл. 2).

Обращает на себя внимание, что у всех 50 пациентов с ИМ была обнаружена разной степени выраженности альбуминурия, в то время как у 8 из 20 пациентов с НС альбуминурия отсутствовала (табл. 3). Среди 43 пациентов с АУ>50 мг/л у 41 установлен диагноз ИМ, у 40 из них течение заболевания осложнилось развитием ОПП, только у 1 пациента с ИМ ухудшения функции почек отмечено не было. У оставшихся 2 из 43 пациентов с выраженной АУ (>50мг/л) ОПП развилось на фоне нестабильной стенокардии.

Представленные данные свидетельствуют о развитии у большинства пациентов с ОКС почечной дисфункции эндотелия с повышенной проницаемостью почечного фильтра для белков с низкой молекулярной массой, обладающих нефротоксическим потенциалом. Проявляющееся альбуминурией повреждение почечных эндотелиоцитов более выражено при развитии у пациентов с ОКС ОПП, при этом наиболее высокие значения альбуминурии выявляются у больных инфарктом миокарда и ОПП.

В связи с тем что дисфункция почек в большей степени определяется канальцевыми нарушениями, мы оценили мочевую экскрецию KIM-1 и NGAL у пациентов с ОКС по сравнению с практически здоровыми лицами (табл. 4).

Установлено, что величина экскреции с мочой как KIM-1, так и NGAL статистически значимо выше у пациентов с ОКС, чем у практически здоровых лиц. При сравнении уровней KIM-1 и NGAL в моче больных ОКС в зависимости от наличия ОПП обнаружено, что в группе больных ОПП (группа I) почечная экскреция обоих биомаркеров значимо выше, чем у 8 больных с сохранной функцией почек (группа II) (табл. 5).

Таким образом, по сравнению с практически здоровыми лицами экскреция с мочой биомаркеров структурного повреждения почек – альбуминурии, KIM-1 и NGAL, у пациентов с ОКС повышена и достигает наибольших значений при развитии у них ОПП. Результаты проведенного корреляционного анализа подтвердили наличие тесной связи маркеров повреждения канальцевого эпителия (величина экскреции с мочой KIM-1 и NGAL) и почечных эндотелиоцитов (альбуминурия) с основными показателями, характеризующими функцию почек (уровень креатинина сыворотки крови и рСКФ-EPI ) в группе больных ОКС с ОПП (рис. 2).

Для оценки чувствительности и специфичности KIM-1 и NGAL как предикторов ОПП мы провели ROC-анализ. Установлено, что уровень в моче KIM-1≥0,77 нг/мл позволяет с чувствительностью 75,8% и специфичностью 100% (AUC 0,875) прогнозировать развитие ОПП у больных ОКС. Уровень экскреции с мочой NGAL≥34,38 нг/мл также является предиктором ОПП у пациентов с ОКС с чувствительностью 74% и специфичностью 100% (AUC 0,87).

В исследованной нами группе больных ОКС повышенная экскреция с мочой биомаркеров повреждения тубулярного эпителия проксимальных почечных канальцев – KIM-1 (≥0,77 нг/мл) и NGAL (≥34,38 нг/мл), является клинически значимым прогностическим фактором развития ОПП. Мы сопоставили частоту повышенной мочевой экскреции KIM-1 и NGAL в группах пациентов с ОКС, а также с ОПП и без ОПП (табл. 6).

Как видно из представленных данных, у пациентов с ОКС и ОПП повышенные уровни в моче KIM-1 (≥0,77 нг/мл) и NGAL (≥34,38 нг/мл) выявляются практически с одинаковой частотой. В то же время повышенная экскреция с мочой NGAL (≥34,38 нг/мл) отмечена и у одного из 8 пациентов с ОКС без ОПП (группа II), что, по-видимому, свидетельствует о несколько большей специфичности KIM-1 для диагностики ОПП. Результаты проведенного нами исследования не выявили преимуществ одномоментного определения комплекса биомаркеров повреждения эпителия проксимальных почечных канальцев – KIM-1+NGAL, в диагностике ОПП.

Распределение обследованных нами пациентов с ОКС в соответствии с новой, предложенной в 2013 г. ADQI диагностической моделью ОПП представлено на рис. 3. В соответствии с предложенной концепцией среди 70 обследованных нами пациентов с ОКС только у 7 острое повреждение почек отсутствовало и развитие его в дальнейшем представляется маловероятным. Еще 8 пациентов с ОКС (7 с клинической стадией ОПП – утрата функции, но без структурных повреждений проксимальных канальцев и 1 с субклинической стадией ОПП с сохранной функцией почек, но повышенной экскрецией KIM-1 или NGA­L) нуждаются в тщательном мониторинге, т.к. находятся в группе риска прогрессирования поражения почек. У остальных 55 больных ОКС с маркерами структурного повреждения и дисфункцией почек высок риск не только ухудшения функции почек, но и утяжеления прогноза заболевания в целом.

Обсуждение

Внедрение в клиническую практику стандартизированных диагностических критериев ОПП (KDIGO, 2012), основанных на оценке динамики креатининемии и величины почасового диуреза, улучшило выявляемость острого почечного повреждения при ОКС, но не оказало значимого влияния на прогноз пациентов [8–11]. По результатам многочисленных клинических исследований, используемые для диагностики ОПП, функциональные показатели (прирост кретининемии и почасовой диурез) не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью в группах больных с уже имеющейся почечной дисфункцией, – ХБП, или в клинических ситуациях, когда исходная функция почек не известна [12, 13].

Необходимость совершенствования диагностических критериев ОПП обосновывает поиск новых маркеров, не только характеризующих функциональное состояние почек, но и позволяющих оценивать тяжесть их структурных повреждений. Основными требованиями к новым биомаркерам служат их более высокая специфичность в диагностике ранней стадии ОПП, определении тяжести поражения почек, оценке прогноза заболевания. Среди изученных функциональных маркеров ОПП наиболее перспективным кандидатом для внедрения в клиническую практику (несмотря на наличие определенных ограничений) является цистатин С [14]. В гораздо более широком спектре биомаркеров, характеризующих структурное повреждение почек, наибольшее количество фактических данных получено в отношении ассоциированного с желатиназой нейтрофилов липокалина (NGAL), молекулы повреждения почек-1 (KIM-1), интерлейкина-18 [15–19]. Продолжают активно изучаться и сравнительно недавно идентифицированные молекулы – нетрин-1 и остеопонтин [20, 21]. Однако по результатам проведенных исследований ни один из маркеров-кандидатов не обладает абсолютной специфичностью для диагностики ОПП. Так, например, уровень синтезируемого в нейтрофилах NGAL повышается в сыворотке и моче не только больных ОПП, но и при воспалительных заболеваниях, неоплазиях, метаболических нарушениях, хронической дисфункции почек [22].

Неудовлетворенность клиницистов существующими критериями ОПП, а также полученные за последние годы экспериментальные и клинические данные о выделении кластера маркеров структурного повреждения почек стали основанием для формирования в 2013 г. новой концептуальной модели ОПП [23]. Расширение спектра диагностических критериев ОПП с возможностью выделения субклинической его стадии позволило разделить пациентов с ОПП на 4 группы в соответствии с клиническим профилем функциональных и лабораторных тестов, отражающих патоморфологию почечного повреждения.

Выводы

  1. Частота развития ОПП при ОКС составляет 89% и не зависит от возраста и пола пациентов.
  2. ОПП статистически значимо чаще развивается у больных инфарктом миокарда, чем нестабильной стенокардией, и не имеет прямой связи с систолической дисфункцией миокарда.
  3. У пациентов с ОКС экскреция с мочой маркеров структурного повреждения почек – альбумина, KIM-1, NGAL, статистически значимо выше, чем у практически здоровых лиц. Среди больных ОКС уровень в моче всех изученных биомаркеров значимо выше в группе пациентов с ОПП, чем среди пациентов с сохранной функцией почек.
  4. Уровень мочевой экскреции KIM-1≥0,77 нг/л (AUC 0,875) и NGAL≥34,38 нг/л (AUC 0,87) обладают высокой специфичностью и чувствительностью в прогнозировании развития ОПП у больных ОКС. Одномоментное исследование у одного пациента комплекса биомаркеров (KIM-1+NGAL) не имеет значимых диагностических преимуществ.
  5. Новая диагностическая модель ОПП, включающая оценку показателей функции почек и биомаркеров структурного повреждения почечной ткани, позволяет персонифицировать прогноз поражения почек у больных ОКС.


Literature


  1. Fox C.S., Muntner P., Chen A.Y., Alexander K.P., Roe M.T., Wiviott S.D. Short-term outcomes of acute myocardial infarction in patients with acute kidney injury: a report from the national cardiovascular data registry. Circulation. 2012;125(3):497–504.
  2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney international. 2013;3:1–150.
  3. КDIGO. Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int. 2012;2:1–138.
  4. Mehta R.L., Kelum J.A., Shah S.V., Molitoris B.A., Ronco C., Warnock D.G., Levin A.; Acute Kidney Injury Network. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit. Care. 2007;11:R31.
  5. Wang H.E., Muntner P., Chertow G.M., Warnock D.G. Acute kidney injury and mortality in hospitalized patients. Am. J. Nephrol. 2012;35:349–55.
  6. Nickolas T.L., Schmidt-Ott K.M., Canetta P., Forster C., Singer E., Sise M., Elger A., Maarouf O., Sola-Del Valle D.A., O’Rourke M., Sherman E., Lee P., Geara A., Imus P., Guddati A., Polland A., Rahman W., Elitok S., Malik N., Giglio J., El-Sayegh S., Devarajan P., Hebbar S., Saggi S.J., Hahn B., Kettritz R., Luft F.C., Barasch J. Diagnostic and prognostic stratification in the emergency department using urinary biomarkers of nephron damage: a multicenter prospective cohort study. J. Am. Coll. Cardiol. 2012;59(3):246–55.
  7. Waikar S.S., Bonventre J.V. Creatinine kinetics and the definition of acute kidney injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;20(3):672–6.
  8. Ronco C., Cruz D.N. Biomarkers in cardio-renal syndrome (Rassegna). Ligand Assay. 2009;14(4):340–9.
  9. Prowle J.R. Liu Y.L., Licari E., Bagshaw S.M., Egi M., Haase M., Haase-Fielitz A., Kellum J.A., Cruz D., Ronco C., Tsutsui K., Uchino S., Bellomo R. Oliguria as predictive biomarker of acute kidney injury in critically ill patients. Critical Care. 2011;15:R172.
  10. Zhang Z., Lu B., Sheng X., Jin N. Cystatin C in prediction of acute kidney injury: a systemic review and meta-analisys. Am. J. Kidney Dis. 2011;58:356–65.
  11. Parikh C.R., Devarajan P. New biomarkers of acute kidney injury. Crit. Care Med. 2008;36(4):159–65.
  12. VandeVoorde R.G., Katlman T.I., Ma Q. Serum NGAL and cystatin C as predictive biomarkers for acute kidney injury. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;17:404A.
  13. Han W.K., Bailly V., Adichandani R., Thadhani R., Bonventre J.V. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): A novel biomarkers for human renal proximal tubule injury. Kidney Int. 2002;62:237–44.
  14. Vaiday V.S., Ramirez V., Ichimura T., Bobadilla N.A., Bonventre J.V. Urinary kidney injury molecule-1: a sensitive guantitative biomarkers for early detection of kidney tubular injury. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2006;290:517–29.
  15. Price R.G. The role of NAG (N – acetyl beta – D – glucosaminidase) in the diagnosis of kidney disease including the monitoring of nephrotoxicity. Clin. Nephrol. 1992;38(1):14–9.
  16. Ramesh G., Mohamed R., Jayakumar C., Ramesh G. Guidance Cue Netrin-1 and the Regulation of Inflammation in Acute and Chronic Kidney Disease. Mediators of Inflammation. 2014:525891.
  17. Lorenzen J.M., Hafer C., Faulhaber-Walter R., Kümpers P., Kielstein J.T., Haller H., Fliser D. Osteopontin predicts survival in critically ill patients with acute kidney injury. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26(2):531–7.
  18. Nickolas T.L., O’Rourke M.J., Yang J., Sise M.E., Canetta P.A., Barasch N., Buchen C., Khan F., Mori K., Giglio J., Devarajan P., Barasch J. Sensitivity and specificity of a single emergency department measurement of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Ann. Intern. Med. 2008;148:810–9.
  19. Murray P.T., Mehta R.L., Shaw A., Ronco C., Endre Z., Kellum J.A., Chawla L.S., Cruz D., Ince C., Okusa M.D.; ADQI 10 workgroup. Current use of biomarkers in acute kidney injury: report and summary of recommendation from the 10th Acute Dialysis Quality Initiative consensus conference. Kidney Internacional advance online publication 9 October 2013.
  20. Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007;6(8):1–500.
  21. Национальные рекомендации по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема ST на ЭКГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006;5(1):1–400.
  22. Acute Myocardial Infarction in patients presenting with ST-segment elevation. ESC Clinical Practice Guidelines. European Heart Journal. 2012;33:2569–2569.
  23. Levey A.S., Stevens L.A., Schmid C.H., Zhang Y.L., Castro A.F. 3rd, Feldman H.I., Kusek J.W., Eggers P., Van Lente F., Greene T., Coresh J.; CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann. Intern. Med. 2009;150(9):604–12.


About the Autors


Information about the authors:
Zajceva V.P. – Doctoral Student of Department of Internal Medicine and Primary Care of Institute of Postgraduate Education of SBEI HPE IvSMU of the MH of the RF
E-mail: varvara.n@mail.ru
Nanchikeeva M.L. – Professor of Department of Internal Medicine and Primary Care of Institute of Postgraduate Education of SBEI HPE IvSMU of the MH of the RF, Ph.D.
Kozlovskaja L.V. – Professor of Department of Internal Medicine, Occupational Diseases and Pulmonology of the Faculty of Preventive Medicine of SBEI of HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of the MH of the RF, Ph.D.
Fomin V.V. – Professor of Department of Internal Medicine, Occupational Diseases and Pulmonology of the Faculty of Preventive Medicine, Pro-Rector of Clinical Practice of SBEI of HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of the MH of the RF, Ph.D.
Bulanov N.M. – Doctoral Student of Department of Internal Medicine, Occupational Diseases and Pulmonology of the Faculty of Preventive Medicine of SBEI of HPE "First MSMU n.a. I.M. Sechenov" of the MH of the RF
Krasotkina Ju.V. – Head of Department of Biochemical Production of CJSC Generium


Similar Articles


Бионика Медиа