Введение

Термин «атипичный гемолитический синдром» (аГУС) исторически использовался для определения любого гемолитико-уремического синдрома, не связанного с шига-подобной токсин-продуцирующей кишечной палочкой (STEC). Однако в последнее время некоторые иностранные специалисты стали использовать термин «первичный аГУС» в тех случаях, когда вероятность нарушения регуляции альтернативного пути активации комплемента как основы заболевания крайне велика и другие причины вторичного аГУС исключены. Под «вторичным аГУС» в данном случае понимаются такие состояния, как аутоиммунный, лекарственно-индуцированный, посттрансплантационный, ассоциированный со злокачественными опухолями аГУС и т.п. [1]. В российских клинических рекомендациях они расцениваются как вторичные тромботические микроангиопатии (ТМА), а аГУС отнесен к первичным ТМА наряду со STEC-ГУС и тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП) [2].

Несмотря на разные подходы к классификации, специалисты сходятся во мнении, что аГУС является жизнеугрожающим состоянием, своевременная диагностика и лечение которого определяют жизнь пациента [3–5].

Распространенность аГУС – 1–2 случая на 1 млн человек, что для РФ соответствует 146–293 случаям (численность населения в 2016 г. – 146,5 млн человек), для Москвы – 12–25 случаям (численность населения – 12,3 млн человек) [24–26].

В соответствии с современными представлениями об аГУС для развития заболевания необходима генетическая мутация, которую не всегда удается идентифицировать, и комплемент-активирующее состояние. При этом специфического маркера заболевания не существует: аГУС – диагноз исключения [2, 6].

Поэтому, для того чтобы установить диагноз аГУС, следует прежде всего распознать лежащую в его основе ТМА. Сделать это поможет лабораторное исследование крови с определением количества тромбоцитов, уровня ЛДГ, гаптоглобина, гемоглобина, непрямого билирубина, наличия шизоцитов. Сочетание снижения количества тромбоцитов на 25% от исходного значения или ниже нижней границы нормы и признаков гемолиза (снижение уровня гаптоглобина, гемоглобина, повышение ЛДГ и непрямого билирубина, наличие шизоцитов) позволяет заподозрить ТМА [7].

Схожие лабораторные изменения могут быть обнаружены при ДВС-синдроме, однако нормальные значения МНО и АЧТВ позволяют с большей вероятностью заподозрить аГУС [7]. Для исключения ДВС также имеет смысл определить уровень Д-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина: при ДВС, в отличие от ТМА, уровень фибриногена будет снижен, а Д-димера и продуктов деградации фибрина повышен [8].

Диарея, особенно кровавая, также требует исключения STEC-ГУС. Для этого могут быть использованы посев кала для выявления культуры STEC, определение шига-токсина в кале или ректальном мазке методом ПЦР, определение шига-токсина в сыворотке крови, определение в сыворотке крови антител к липополисахариду серотипов E. сoli O157:H7 и O104:H4 [2, 7]. Важно помнить, что примерно в 30% случаев при аГУС и ТТП у пациентов также может быть выявлена диарея, вероятно являющаяся следствием микроинфарктов толстой кишки. Кроме того, инфекционные патогены, ответственные за возникновение диареи, являются потенциальным активатором альтернативного пути комплемента, они могут спровоцировать и/или маскировать аГУС [7, 9].

Лабораторные изменения, характерные для ТМА, при аГУС всегда сопровождаются клиническими признаками поражения хотя бы одной системы органов. И хотя в 20% случаев поражение почек – самое частое при манифестации аГУС – может не сопровождаться изменением уровня креатинина в начале, микрогематурия и микроальбуминурия обычно присутствуют. Дифференциальным признаком также может послужить вовлечение легких, частое при аГУС и практически не встречающееся при ТТП [7, 10, 11].

Снижение активности фермента ADAMTS13 до 5–10% позволяет подтвердить диагноз ТТП. Дополнительным ориентиром в определении диагноза может стать характерное для ТТП сочетание снижения уровня тромбоцитов ниже 30×109/л с уровнем креатинина ниже 150–200 мкмоль/л, при аГУС уровень тромбоцитов, как правило, выше, а повышение уровня креатинина более значимо [7, 12].

Биопсия не является обязательным исследованием для постановки диагноза аГУС, кроме того, провести ее у пациента с выраженной тромбоцитопенией затруднительно [2, 7]. Однако в некоторых диагностически сложных случаях биопсия проводится. Помимо биопсии почки обсуждается целесообразность проведения биопсии кожи, десны, прямой кишки [7, 13–15]. Классическими признаками ТМА при биопсии почки являются отек и отслойка эндотелиальных клеток в артериолах и гломерулярных капиллярных петлях, часто в сочетании с фибриновыми тромбами [2, 7]. Как при биопсии кожи, так и при биопсии почки у пациента с аГУС можно выявить осаждение C5b-9 на сосудах микроциркуляторного русла. Клубочковой мезангиолизис и мембранопролиферативный гломерулонефрит – требующие большего опыта морфолога находки, соответствующие острой или хронической ТМА соответственно. Перечисленные признаки позволяют заподозрить ТМА даже в отсутствие собственно тромбов в образце биопсии [7].

В соответствии с последними данными определение уровня компонентов комплемента и растворенных регуляторных белков в плазме или сыворотке (С3, С4, С5а и С5b-9) имеет низкую диагностическую ценность: характерное для аГУС сочетание низкого уровня С3 и нормального или повышенного уровня С4, являющегося признаком активации альтернативного пути комплемента, лежащей в основе аГУС, наблюдается далеко не всегда. В то же время до 80% пациентов с аГУС имеют нормальный уровень C3 в сыворотке. Повышение уровня С5а и С5b-9 отмечается как при аГУС, так и при ТТП. Измерение C5b-9 в моче или специально подготовленной быстрозамороженной плазме поможет идентифицировать ТМА, но не отличить первичную от вторичной, равно как и аГУС от ТТП [16–18].

Ранняя диагностика аГУС крайне важна для своевременного начала терапии, что позволяет значимо улучшить исход для пациентов [4]. Дополнительные трудности, приводящие к ошибкам и задержке в установке правильного диагноза, связаны с разнообразием состояний, активирующих комплемент, которые могут как маскировать аГУС, так и развиваться самостоятельно, сопровождаясь симптомами ТМА и позволяющими расценить их как вторичные ТМА (или как вторичный аГУС в соответствии с последним отчетом KDIGO) [1, 2, 7].

Комплемент-активирующие состояния, такие как преэклампсия, HELLP-синдром, злокачественная гипертензия (ЗГ), аутоиммунные заболевания, трансплантации и др., были идентифицированы более чем у двух третей (до 69%) пациентов с аГУС [6].

Когда диагноз аГУС установлен, раннее начало таргетной терапии экулизумабом, по данным клинических исследований, оптимизирует восстановление почечной функции и позволяет избегать диализа или трансплантации как взрослых, так и педиатрическим пациентам [6]: при назначении экулизумаба менее чем через месяц от начала заболевания диализ прекратили 83% пациентов [19].

При сравнении 2 групп пациентов, где в первой группе – пациенты, начавшие терапию экулизумабом через 7 дней и менее от начала заболеваний, во второй – более чем через 7 дней, у 81% пациентов 1-й группы по сравнению только с 34% пациентов 2-й группы было достигнуто повышение рСКФ на 15 мл/мин/1,73 м2 и более при наблюдении в течение 3 месяцев [6].

В тех случаях, когда установлено комплемент-активирующее состояние и нет уверенности в том, что разившийся у пациента симптомокомплекс – это аГУС, а не вторичная ТМА, рекомендовано начать специфическое лечение (например, провести кесарево сечение и последующую гистерэктомию при осложнениях беременности, антигипертензивную терапию при ЗГ, кортикостероидную терапию при гуморальном отторжении трансплантата). Если при этом быстрого разрешения симптомов не происходит и ТМА персистирует, следует повторно провести дифференциально-диагностический поиск, включив в него аГУС [6].

Отдельное внимание следует обратить на системную красную волчанку (СКВ). Иммунные комплексы, формирующиеся при СКВ, активируют комплемент, дисрегуляция активации терминального компонента которого участвует в патогенезе и прогнозе СКВ и волчаночного нефрита. Мутация генов комплемента идентифицируется у пациентов как с аГУС, так и с СКВ. ТМА у пациентов с СКВ ассоциирована с повышением активности заболевания, интеркуррентными инфекциями, снижением почечной функции в долгосрочной перспективе и худшей выживаемостью. И хотя ТМА, как правило, Кумбс-негативна, у пациентов с сочетанием СКВ и аГУС проба Кумбса может быть положительной. Последние описания случаев СКВ, коморбидных аГУС, сообщают о разных исходах стандартной терапии СКВ циклофосфамидом, высокими дозами стероидов, микофенолата мофетилом. У пациентов отмечались медленное восстановление, отсутствие ответа или сохранение зависимости от диализа. В то же время, в тех случаях когда пациенты с сочетанием СКВ и аГУС получали экулизумаб, применение препарата сопровождалось хорошей переносимостью, улучшением симптомов, гематологических параметров и почечной функции [6, 20–22].

Злокачественная гипертензия также может быть ассоциирована с аГУС: 8% пациентов с аГУС, по данным крупных наблюдательных исследований, имели ЗГ. Роль эндотелия как патогенетического связующего звена между ЗГ и ТМА недавно была пересмотрена: ТМА может произойти вслед за влияющим на эндотелиальные клетки shear-стрессом и последующим повреждением сосудов, приводящим к разрушению эритроцитов и потреблению тромбоцитов; потенциальным медиатором сосудистого эндотелиального повреждения при гипертензии выступает альдостерон. Кроме того, гипертензивные кризы являются протромботическими и приводят к агрегации тромбоцитов, генерации тромбина и фибринолизу [6].

Так как стандартная терапия ЗГ не влияет на нарушенную регуляцию активации комплемента, ТМА при сочетании ЗГ и аГУС может персистировать. В то же время применение экулизумаба как вместе с антигипертензивными препаратами, так и без них у пациентами с ЗГ и аГУС, как свидетельствуют опубликованные клинические случаи, было эффективным и безопасным [6, 23].

В целом внедрение в практику экулизумаба драматически изменило исход для пациентов с аГУС: до использования экулизумаба 81% пациентов диализ требовался уже в начале болезни, 56% – прогрессировали до тХБП или погибали в течение года, несмотря на проведение плазмотерапии в большинстве случаев [5, 12].

Своевременная диагностика аГУС и раннее назначение экулизумаба значимо улучшают результаты терапии, о чем свидетельствуют как результаты клинических исследований, так и собственный опыт.

Прекратили диализ 83% пациентов, и 54% пациентов достигают улучшения показателя рСКФ на 15 мл/мин/1,73 м2 при наблюдении в течение 26 недель, если экулизумаб назначен менее, чем через месяц от постановки диагноза аГУС [19]. Связанное со здоровьем качество жизни пациентов также улучшилось после 26 недель терапии экулизумабом: 57% пациентов достигли клинически значимых улучшений по данным стандартизованного опросника EQ-5D [5]. При назначении экулизумаба менее, чем через месяц от постановки диагноза, значимое улучшение числа тромбоцитов наблюдалось уже через неделю и продолжалось в течение 26 недель наблюдения (среднее изменения от исходного значения к 26-й неделе: 135 (114)×109/л (p<0,001); нормализация ЛДГ – у 90% пациентов менее, чем через 2 месяца (медиана – 54 дня), среднее изменение от исходного уровня – 323±590 Е/л к 26-й неделе [5].

На базе ГКБ № 52 ДЗ г. Москвы наблюдение за взрослыми пациентами с аГУС ведется с 2009 г., при этом из 7 пациентов с диагнозом аГУС, находившихся под наблюдением, трем терапия экулизумабом была назначена в течение месяца от момента установления диагноза, одному – в течение 2 месяцев, к чему было приложено немало усилий Московской нефрологической службы. В трех из четырех описанных выше случаев гемодиализ при этом удалось прекратить.

Выводы

Атипичный гемолитико-уремический синдром – хроническое системное заболевание генетической природы с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом, в его основе лежит хроническая неконтролируемая активация комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла: комплемент-опосредованной ТМА [2].

Чтобы установить диагноз аГУС, следует прежде всего распознать лежащую в его основе ТМА. Сочетание снижения количества тромбоцитов на 25% от исходного значения или ниже нижней границы нормы и признаков гемолиза (снижение уровня гаптоглобина, гемоглобина, повышение ЛДГ и непрямого билирубина, наличие шизоцитов) позволяет заподозрить ТМА. Лабораторные изменения, характерные для ТМА, при аГУС всегда сопровождаются клиническими признаками поражения хотя бы одной системы органов [7].

При исключении других причин ТМА и установлении диагноза аГУС следует начинать лечение с применением ингибитора комплемента (экулизумаба), которое рассматривается как подходящее для всех пациентов с клиническим диагнозом первичного аГУС [1].

Последние рекомендации предлагают назначать терапию экулизумабом в течение 24 часов или не более, чем после 5 сеансов плазмообмена, в отсутствие значимого улучшения гаматологических и почечных параметров на его фоне [4].

Раннее начало терапии аГУС экулизумабом позволяет ускорить восстановление функции почек у пациентов с аГУС, достичь устойчивого ответа по показателю СКФ, значимо увеличить число тромбоцитов и снизить до нормального уровень ЛДГ, улучшить ХБП на одну стадию, повысить связанное со здоровьем качество жизни [4, 5].