Course and outcome of atypical haemolytico-uremic syndrome in pregnancy


N.L. Kozlovskaya, L.I. Merkusheva, T.V. Kirsanova, N.K. Runihina

1 Nephrology and hemodialysis department at faculty of post diploma professional medical education at State Budgetary Educational Institution of High Professional Education “First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov” Ministry of Health and Social Development of Russian Federation.
Rare in clinical practice of nephrologist observation of atypical haemolytico-uremic syndrome in pregnant is presented.

Введение

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), не связанный с кишечной инфекцией, занимает около 10 % в общей структуре гемолитико-уремического синдрома и представляет собой редкое заболевание, проявляющееся микроангиопатической гемолитической анемией (МАГА), тромбоцитопенией и развитием почечной недостаточности. В последние годы было установлено, что причиной развития аГУС является наследственно обусловленный дефект регулятор­ных протеинов альтернативного пути активации комплемента (фактора Н, мембранного кофакторного протеина — МСР, фактора I, фактора В) либо, реже, присутствие антител к фактору Н, что приводит к хронической неконтролируемой активации комплемента и развитию комплемент-зависимой тромботической микроангиопатии (ТМА) [1—3].

Сегодня аГУС рассматривают как катастрофическое угро­жающее жизни заболевание генетической природы, которое характеризуется частыми рецидивами и неблагоприятным прогнозом: 75 % больных либо умирают в момент острого эпизода, либо демонстрируют быстрое развитие почечной недостаточности, достигающей степени терминальной ХПН в течение года от начала болезни [3, 4]. Менее 20 % случаев аГУС являются семейными, т. е. развивающимися по крайней мере у двух членов одной семьи [2]. АГУС, диагностированный у пациентов, не имеющих семейного анамнеза, классифициру­ют как спорадический. Последний, как правило, развивается после воздействия таких “пусковых” факторов, как инфекции, злокачественные новообразования, некоторые лекарственные средства (оральные контрацептивы, антибиотики, ингибиторы кальцийнейрина, тиклопидины и др.) [5]. Развитие аГУС воз­можно при ряде системных болезней (антифосфолипидный син­дром, системная красная волчанка, системная склеродермия).

В 12—31 % случаев аГУС связан с беременностью или родами. Установлено, что аГУС, ассоциированный с беременностью (Б-аГУС), чаще всего — в 74% случаев — развивается в III триместре и раннем послеродовом периоде, тогда как на I триместр приходится до 11 % случаев, на II — до 15 % Б-аГУС [6]. По современным представлениям, для диагностики аГУС, как и других ТМА, достаточно только тромбоцитопении и МАГА. В связи с этим Б-аГУС часто бывает сложно отличить от преэклампсии и особенно HELLP-синдрома, для которых также характерно появление тромбоцитопении и микроангиопатического гемолиза, что обусловливает крайнюю редкость постановки диагноза аГУС во время беременности. Приводим собственное наблюдение атипичного ГУС, развившегося у беременной женщины.

Пациентка М. 38 лет(см. рисунок). Более 20 лет страдала реци­дивирующей инфекцией мочевыводящих путей (ИМП) с редкими обострениями. В возрасте 22 лет диагностирован эндометриоз, по поводу которого в течение трех лет принимала оральные контрацеп­тивы, входившие в состав комплексной терапии. В связи с первичным бесплодием дважды предпринимала попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), оказывавшиеся неудачными. Данная (пер­вая) беременность наступила после третьей попытки ЭКО. Первый триместр осложнился развитием тяжелого токсикоза с рвотой до 8—10 раз в сутки. Явления токсикоза окончательно исчезли по достижении 16 недель гестации. На сроке 24 недель после погреш­ности в диете развился умеренно выраженный болевой синдром в поясничной области — преимущественно справа, в связи с чем 11.05.2011 госпитализирована в роддом по месту жительства. Диагноз ИМП был отвергнут, болевой синдром купирован внутримышечным введением спазмолитиков. При обследовании в тот же день впервые выявлены повышение уровня сывороточного креатинина (Скр) до 142 мкмоль/л (по данным обменной карты, за неделю до обращения Скр составлял 65 мкмоль/л), признаки цитолиза с преобладанием АЛТ (АЛТ 170 ЕД/л, АСТ 60 ЕД/л) в отсутствие явлений печеночно­клеточной недостаточности и холестаза, анемия (гемоглобин [Нb] 106 г/л) и тромбоцитопения (139 тыс. в 1 мкл). Суточный диурез не уменьшался, изменений в анализе мочи не было. При ультразвуковом исследовании почек данных за мочекаменную болезнь не получено. В связи с предположительным диагнозом HELLP — синдрома 12. 05. пациентка переведена в Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова (НЦАГиП). При поступлении отмечены нарастание Скр до 240 мкмоль/л в отсутствие олигурии, резкое снижение Нb до 77 г/л и числа тромбоцитов до 96 тыс. в 1 мкл, сохраняющиеся признаки умеренного цитолиза. Выполненные для уточнения характера анемии прямая и непрямая пробы Кумбса были отрицательными, отмечено повышение уровня лактатдегидро- геназы (ЛДГ) до 520 ЕД/л (норма — 207—414), отсутствие свободного гемоглобина в крови. В мазке периферической крови обнаружены шизоциты в количестве 0,1 % (норма — до 0,05 %). Впервые выявлен умеренный мочевой синдром: протеинурия 0,54 г/л, эритроцитурия до 10 в п/з. Артериальной гипертензии, а также признаков страдания плода не зарегистрировано. Обсуждался диагноз RELLP-синдрома, однако отсутствие нарушений фето- и маточно-плацентарного кровотока заставило усомниться в нем, в связи с чем от досрочного родоразрешения было решено воздержаться до получения результа­тов полного обследования. К вечеру 12.05. пациентка переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРиТ), где постоянно мониторировали АД, биохимические показатели крови, гемоглобин, тромбоциты, а также общий анализ мочи. 13.05 уровень азотемии оставался стабильным (Скр — 220 мкмоль/л), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по данным пробы Реберга была снижена и соста­вила 52 мл/мин, отмечено быстрое нарастание протеинурии до 1,3 г/л, снижение уровня общего белка до 51 г/л, альбумина — до 21 г/л. Была также отмечена активация внутрисосудистого свертывания крови, не свойственная данному сроку гестации: фибриноген 7 г/л (N 3,5—6,9), Д-димер 9500 мг/дл (N до 1200), уровень антитромбина III (АТ III) 80% (N 80—120). Тяжелая Кумбс-негативная анемия с шизоцитозом и высоким уровнем ЛДГ свидетельствовала о микроангиопатическом гемолизе, что в сочетании с тромбоцитопенией и острым почечным повреждением позволило диагностировать ГУС/ТТП. Для уточнения диагноза исследована кровь на ADAMTS-13, уровень которого составил 63 % (референсные значения — 90—113 %), что позволило исключить ТТП. Отрицательные серологические маркеры АФС (“волчаночный” антикоагулянт, антитела к кардиолипину и бета-2 гликопротеину-1) послужили основанием к исключению катастрофического АФС.

Рисунок. График анамнеза.

Утром 14.05 у больной развилась безболевая макрогематурия, для выяснения причины которой была выполнена цистоскопия, выявив­шая множественные мелкие эрозии слизистой мочевого пузыря, что не противоречило диагнозу ТМА и трактовалось как ишемическое повреждение слизистой мочевого пузыря вследствие генерализации микроангиопатического процесса.

В связи с невозможностью проведения нефробиопсии для верифи­кации диагноза ренальной ТМА проведена УЗДГ почечных артерий, имеющая высокую информативность в неинвазивной диагностике ГУС благодаря наличию специфических для микроангиопатического пора­жения почек допплерографических признаков [7]. Эти признаки в виде обеднения коркового кровотока в режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК) и резкого повышения индексов резистивности (RI) (до 0,9—0,98 при N до 0,7) позволили подтвердить диагноз.

Принимая во внимание сочетание МАГА, умеренной тромбо-цитопении, почечной недостаточности и клинических признаков поражения других органов (печень, мочевой пузырь) в отсутствие поражения ЦНС 14.05, через двое суток от момента поступления больной в Центр, был установлен диагноз атипичного ГУС. В тот же день проведен первый сеанс плазмообмена с объемом эксфузии 900 мл и восполнением адекватной дозой свежезамороженной плазмы (СЗП). Одновременно начата антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином (НМГ) — фраксипарином 0,6 мл/сут. После первого сеанса плазмозамещающей терапии к вечеру 14. 05. уровень Скр снизился до 160 мкмоль/л, уровень Hb повысился до 85 г/л, число тромбоцитов — до 112 тыс. в 1 мкл, нормализовалось значение ЛДГ (280 ЕД/л). Повторная УЗДГ почечных сосудов в режиме ЦДК продемонстрировала улучшение коркового кровотока (значения RI оставались высокими, но снизились до 0,8). После повторного введения 15.05. СЗП в объеме 600 мл уровень Скр достиг 120 мкмоль/л, СКФ увеличилась до 64 мл/ мин. В связи с отчетливой положительной динамикой со стороны почечного процесса было решено сделать перерыв в лечение СЗП из-за опасности развития синдрома Trali (острое повреждение легких, нередко диагностируемое у беременных как осложнение введения СЗП). В то же время продолжалась антикоагулянтная терапия, причем с учетом сохраняющейся активацией внутрисосудистого свертывания доза фраксипарина была увеличена до 0,9 мл/сут.

Однако, несмотря на проведенное лечение НМГ, 16.05. появились выраженный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до юных форм, достигающий 17 тыс., увеличение СОЭ до 64 мм/ч, уровень СРБ составил 102 мг/л (N до 0,5). Присоединение к терапии антибиотиков широкого спектра действия (амоксиклав 1,2 г в/м дважды в сутки) не повлияло на течение болезни. Состояние больной ухудшалось: появились лихорадка до 38,2 °С, одышка (ЧДД до 22 в минуту), крепитация в нижних отделах легких; нарастали воспалительные показатели, уровень СРБ достиг 164 мг/л. Заподозрено развитие пневмонии, выполнена КТ легких, выявившая признаки умеренно выраженного альвеолярного отека. Диагностирован острый респи­раторный дистресс-синдром (ОРДС) взрослых в рамках синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), в связи с чем было решено начать внутривенное введение метипреда по 250 мг/сут. В течение трех дней от начала такой терапии лабораторные показате­ли воспалительного ответа уменьшились (уровень СРБ снизился до 45 мг/л, лейкоцитоз — до 12 тыс.), одышка и аускультативные фено­мены отека легких исчезли. Проводился динамический контроль за лабораторными показателями: протеинурия уменьшилась до 0,7 г/л, гематурии не наблюдалось, уровень Скр продолжал снижаться и к 18.05 достиг нормальных значений (82 мкмоль/л), однако СКФ оставалась сниженной (61 мл/мин). 17.05 зафиксированы физио­логические значения трансаминаз (АЛТ 35 Ед/л, АСТ 17 ЕД/л). Количество тромбоцитов нормализовалось (183 тыс. в 1 мкл), но показатели гемоглобина практически не изменились и не превышали 83—88 г/л, персистировали маркеры тромбинемии (Д-димеры до 5000 мг/дл), уровень АТ III снизился до 68 %.

На пятые сутки продолжающейся антикоагулянтной терапии (18.05.) у пациентки появились боли в эпигастральной области, изжога. Вновь отмечено стремительное нарастание выраженности цитолиза (значения АЛТ к 20.05 достигали 620 ЕД/л, АСТ-340 ЕД/л). При этом АД не превышало 120 и 70 мм рт. ст., плод развивался соответственно срокам гестации. Срочно выполненная ЭГДС обнаружила множественные эрозивно-язвенные дефекты слизистой пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

Повторное исследование мазка периферической крови демон­стрировало присутствие шизоцитов до 0,1 %, вновь отмечено нара­стание уровня ЛДГ до 460 ЕД/л. Несмотря на нормализацию числа тромбоцитов и уровня креатинина (202 тыс. в мкл и 74 мкмоль/л соответственно), острое развитие эрозивно-язвенного поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), рецидивирующее поражение печени с нарастающим цитолизом при сохраняющейся анемии с шизоцитозом были расценены как генерализация ТМА с вовлечением в микроангиопатический процесс не только печени, но и сосудистого русла ЖКТ. По данным в третий раз выполненной УЗДГ почечных сосудов выявлена псевдонормализация показателей коркового кро­вотока: на фоне незначительного повышения RI (до 0,7) появились нормо- и низкорезистивные формы спектра, что, с одной стороны, свидетельствовало об активном юкстамедуллярном шунтировании, направленном на компенсацию нарушений локально-почечной гемо­динамики, с другой — подтверждало наличие сохраняющейся ишемии паренхимы почек, предполагать которую позволяла низкая СКФ.

Принимая во внимание генерализацию микроангиопатического тромбообразования с вовлечением сосудистого русла ЖКТ, развитие синдрома системного воспалительного ответа после четырех дней перерыва с 20.05 была возобновлена плазмотерапия: проведен сеанс плазмообмена с объемом удаления и замещения СЗП из расчета 30 мл/кг/сут. Повторно проведен “пульс” метипредом в дозе 500 мг. В течение трех последующих дней продолжались процедуры плазмо­обмена с ежедневной заменой 2600 мл плазмы, в результате чего купи­рованы проявления гемолиза (отсутствие шизоцитов, нормализация ЛДГ), наметилась тенденция к нормализации гемоглобина (96 г/л), уровень АЛТ снизился до 130 ЕД/л, уровень АСТ нормализовался. Затем в течение следующих 5 дней выполнялись сеансы плазмафереза с удалением по 600 мл плазмы и возмещением коллоидными раство­рами. Показатели почечной функции стойко нормализовались, СКФ практически достигла нормальных для беременности значений (Скр —70 мкмоль/л, СКФ — 107 мл/мин), протеинурия снизилась до 0,2 г/л. При контрольной УЗДГ почечных сосудов отмечена нормализация показателей внутрипочечной гемодинамики, изменений коркового кровотока не зарегистрировано. Число тромбоцитов составило 390 тыс. в 1 мкл, уровень гемоглобина — 98 г/л. Развитие плода соответствовало срокам беременности. Через 17 дней с момента госпитализации, 29 мая, на сроке беременности 27 недель пациентка была выписана на амбулаторное лечение по месту жительства с нормальными показа­телями функции почек и картины крови и без признаков поражения печени, ЖКТ, мочевого пузыря, легких. На основании характера течения заболевания, его клинико-лабораторных особенностей, ответа на проводимую терапию был установлен диагноз "атипичный гемолитико-уремический синдром: микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, острое почечное повреждение, поражение легких, печени, желудочно-кишечного и мочевого трак­тов. Беременность — 27 недель (ЭКО)" . Рекомендовано продолжить антикоагулятную терапию (фраксипарин 0,9 мл/сут) под контролем клинико-лабораторных показателей, что и выполняла в течение двух с половиной месяцев.

На сроке 37 недель пациентка вновь обратилась в НЦАГиП для планового родоразрешения. При контрольном обследовании признаков гемолиза и тромбоцитопении не зарегистрировано (Hb 110 г/л, тром­боциты 360 тыс. в мкл, ЛДГ 315 ЕД/л), изменений в анализе мочи не выявлено, функция почек оставалась нормальной (Скр 85 мкмоль/л, СКФ 125 мл/мин), цитолиз отсутствовал (АЛТ 15 ЕД/л, АСТ 22 ЕД/л). Роды проведены через естественные родовые пути (излитие вод на сроке 38 недель), родилась живая доношенная девочка весом 3450 г, ростом 52 см с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. В послеродовом периоде возобновлена антикоагулянтная терапия. Была выписана на 7-е сутки с рекомендацией продолжить антикоагулянтную терапию в течение 6 недель после родоразрешения.

Известно, что в течение последнего года пациентка чувствует себя хорошо, гемодинамические и лабораторные показатели стабильно нормальные. Ребенок развивается соответственно возрасту, находится на грудном вскармливании.

Обсуждение

Продемонстрированное нами наблюдение иллюстрирует трудности диагностики, особенности клинического прояв­ления и течения “акушерского” аГУС, а также возможности благоприятного исхода этого тяжелого жизнеугрожающего заболевания для матери и плода при условии своевременно установленного диагноза и эффективной плазмотерапии.

Полиморфная клиническая картина болезни, представлен­ная признаками поражения почек, печени, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта, а затем и легких, требовала проведения для пациентки с МАГА и тромбоцитопенией дифференциального диагноза между различными микроангиопатическими синдромами, в т. ч. аГУС, тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП), катастрофическим АФС (КАФС), острым ДВС-синдромом, но в первую оче­редь HELLP-синдромом. Исключение HELLP-синдрома представлялось особенно важным, поскольку этот диагноз требует немедленного родоразрешения, промедление с кото­рым может иметь катастрофические последствия для жизни женщины. Сочетание гипертрансаминаземии, отражающей повреждение печени, микроангиопатического гемолиза, тромбоцитопении, хотя и умеренно выраженной, позволяло в данном случае обсуждать диагноз HELLP-синдрома, несмот­ря на относительно небольшой для его манифестации срок беременности (24 недели) и отсутствие ключевого симптома преэклампсии — артериальной гипертонии, поскольку, по данным Katz и соавт. (2009), HELLP-синдром и эклампсия могут развиваться в отсутствие типичных признаков тяжелой преэклампсии и быть первым проявлением генерализованной жизнеугрожающей ТМА [8]. Известно, что развитие HELLP- синдрома характерно для более поздних сроков беременности — в среднем 37—38 недель — или для раннего послеродового периода. Однако основным фактором, позволившим исклю­чить этот диагноз, оказался не срок гестации, а отсутствие признаков страдания плода и нормальные показатели фето- и маточно-плацентарного кровотока, чего невозможно ожидать от пациентки с HELLP-синдромом с учетом ведущей роли плаценты в развитии этой патологии. Именно понимание важности ее удаления для спасения жизни женщины диктует необходимость “агрессивной” тактики ведения пациенток с HELLP-синдромом (незамедлительное родоразрешение путем кесарева сечения независимо от сроков беременности) и делает неоправданным консервативный подход к их лечению. Установлено, что при HELLP-синдроме применение плазмоза­мещающей терапии требуется довольно редко — лишь в случаях отсутствия улучшения состояния пациенток в течение 72 часов после кесарева сечения, поскольку поражение сосудов микроциркуляторного русла печени в большинстве случаев довольно быстро регрессирует самостоятельно после экстренного родо­разрешения [6]. Напротив, даже при подозрении на Б-аГУС требуется незамедлительное начало обменного переливания плазмы, а родоразрешение не только не способствует регрессу симптоматики, но и в ряде случаев усугубляет клиническую картину болезни, поскольку оперативное вмешательство может стать дополнительным триггером активации компле­мента. Несвоевременное начало плазмотерапии или отказ от ее применения может стать причиной летального исхода: до внедрения в практику плазмообмена материнская смертность при аГУС достигала 95 % [9]. Именно поэтому разграничение Б-аГУС и HELLP-синдрома является первоочередной задачей для беременных с признаками ТМА.

Другой патологией, симптомы которой напоминали кли­нические проявления болезни в данном случае, несмотря на отсутствие признаков поражения ЦНС, является ТТП. Ее развитие у беременных, как и в популяции в целом, обусловлено приобретенным дефицитом металлопротеазы ADAMTS-13, расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда (фВ) и являющейся, таким образом, важным фактором ограничения тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла различных органов. Однако из-за специфических гестационных изменений в системе “ фВ и ADAMTS-13” особенности патогенеза ТТП, развивающейся во время беременности, изучены недостаточно [10]. Установлено, что беременности свойственно нарушение баланса между уровнем фВ и ADAMTS-13: активность фактора Виллебранда на протяжении всего гестационного процесса неуклонно нарастает, достигая максимума (до 200—500 % нормы) преимущественно в конце второго-третьем триместрах в основном за счет формирования сверхкрупных мультимеров, обладающих повышенной тромбогенностью. С другой стороны, показатели плазменной активности ADAMTS-13 начиная с конца первого триместра постепенно снижаются и в раннем послеродовом периоде имеют наиболее низкие значения [11,12]. По-видимому, дисбаланс между фВ и ADAMTS-13 во время беременности наряду с другими изменениями в системе гемокоагуляции можно рассматривать как адаптационную реакцию, направленную на минимизацию кровопотери в родах. Можно предположить, что избыточное нарастание уровня фВ при неадекватно низком уровне ADAMTS-13, недостаточном для полноценного противостояния ингибиторному эффекту анти-ADAMTS-13-антител, обусловливает наиболее высокий риск развития ТМА именно в конце второго — начале тре­тьего триместров [12]. В крупном исследовании J.N. Martin и соавт, включившем 166 случаев ТТП, ассоциированной с беременностью, как и в представленном наблюдении, ТМА развилась преимущественно в те же сроки — в среднем на 23-й неделе гестации [13], что давало основания для исключения ТТП у нашей пациентки. Однако небольшое снижение уровня ADAMТS-13 (63 %), соответствующее гестационной норме для данного срока [12], а также отсутствие неврологической симптоматики позволили отвергнуть этот диагноз.

Преимущественное поражение сосудов малого калибра, в короткие сроки (от нескольких часов до нескольких дней) при­водящее к развитию полиорганной недостаточности, характерно для КАФС [14]. Предполагать этот диагноз в данном случае можно было на основании полиморфной клинической картины, представленной симптомами поражения почек, печени, легких, желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря. Необычная локализация микроциркуляторного поражения, отмеченная в данном случае, является отличительной особенностью КАФС. Дополнительным аргументом в пользу возможности этого диагноза были эндометриоз, первичное бесплодие и неудачи двух первых попыток ЭКО, нередко ассоциированные с присут­ствием антифосфолипидных антител [15]. Однако проведенное обследование не выявило серологических маркеров АФС, что позволило исключить диагноз КАФС.

Наконец, клинико-лабораторные проявления заболевания, в т. ч. избыточно высокие показатели Д-димера, не соответствую­щие сроку гестации, требовали проведения дифференциальной диагностики с декомпенсированным ДВС-синдромом. Однако при беременности развитие ДВС-синдрома осложняет различ­ные виды акушерской патологии (преэклампсия, антенатальная гибель плода, преждевременная отслойка плаценты и др.), отсутствующие у представленной пациентки, что делало этот диагноз маловероятным. Кроме того, МАГА довольно редко развивается у больных с ДВС-синдромом (около 15 % случаев), причем выраженная анемия с шизоцитозом не бывает ранним его проявлением, как это имело место в настоящем наблю­дении. Безусловно признаки активации внутрисосудистого свертывания крови, имеющиеся у пациентки, не позволяют исключать ДВС-синдром, осложнивший аГУС.

Таким образом, проведенное в течение первых 2 суток пребывания пациентки в НЦАГиП им. В.И. Кулакова обсле­дование позволило отвергнуть несколько различных вариантов ТМА (HELLP-синдром, ТТП, КАФС, острый ДВС-синдром), развитие которых возможно при беременности, и установить диагноз атипичного ГУС. Особенностями заболевания в дан­ном случае были его развитие во втором триместре, спектр клинических проявлений, быстрый ответ на плазмотерапию и благоприятный исход беременности для матери и ребенка.

Исследованиями последних лет установлено, что ассоци­ированный с беременностью аГУС составляет около 20 % в структуре аГУС, причем 75 % случаев акушерского аГУС приходится на послеродовый период [6,11]. Развивающийся в это время аГУС характеризуется агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Так, из 21 пациентки с Б-аГУС, наблюдаемых F. Fakhouri и соавт., только у четверых заболе­вание манифестировало в 1—2-м триместрах, у остальных — в сроки от 3 дней до 3 месяцев после родов; лишь у 1 пациентки была достигнута полная ремиссия болезни, у 15 женщин — в исходе острого эпизода (у большинства в течение месяца) развилась терминальная ХПН (тХПН), еще у пятерых сохра­нялись признаки ХБП, прогрессирование которой в 3 случаях привело к развитию тХПН в течение 19—36 месяцев [11]. Преимущественное развитие аГУС в послеродовом периоде на первый взгляд кажется парадоксальным, поскольку известно, что беременность per seслужит мощным триггером активации комплемента. При этом плацента является потенциальной мишенью комплемент-опосредованной иммунной атаки, что создает угрозу гибели плода. Последнее положение подтверждается обнаружением компонентов комплемента (С3b, С4b) в плаценте как при нормальной, так и при патологической беременностях [16]. Риск комплемент-зависимого поврежде­ния плаценты, как оказалось, уравновешивает существование локального защитного механизма, блокирующего нежела­тельный эффект активации комплемента. При нормальной беременности неконтролируемую активацию последнего предотвращают три основных регуляторных белка: DAF (decay-accelerated factor), играющий ведущую роль в “противо-комплементарной” защите плаценты, MCP (membrane cofactor protein) и CD59. Все они экспрессированы на поверхности трофобласта и ингибируют комплемент, снижая активность С3 конвертазы альтернативного пути [10]. У пациенток с нарушенной регуляцией альтернативного пути вследствие мутаций генов CHF, CFI,C3 и MCP во время беременности эффективный контроль активации комплемента и локальную защиту плаценты обеспечивает DAF [11]. Напротив, после родов имеющееся воспаление, обусловленное наличием обширной раневой поверхности, попадание в материнский кровоток клеток плода, кровотечение, инфекция ведут к системной активации альтернативного пути, дополнительный вклад в которую вносит элиминация эффективных регуляторных меха­низмов, которые обеспечивала плацента per se. Совокупность этих факторов индуцирует развитие аГУС у лиц с генетической предрасположенностью [11].

“Раннее” (во 2-м триместре) развитие ассоциированного с беременностью аГУС у представленной пациентки, таким образом, скорее является исключением, чем правилом. Мы не смогли выполнить больной генетические исследования, однако даже при наличии такой возможности у 30—50 % пациентов не удается идентифицировать мутации в генах регуляторных белков комплемента, ведущие к развитию аГУС [2], и для установки диагноза, таким образом, достаточно лишь характерной клинико-лабораторной картины, как это имело место у нашей пациентки. Причина “раннего” развития аГУС в представленном наблюдении осталась неизвестной. Можно предполагать, что триггером послужила беременность как таковая, однако локальные механизмы защиты плаценты от неконтролируемой активации комплемента оказались неповрежденными, в пользу чего свидетельствуют нормальные показатели маточно- и фето-плацентарного кровотока даже в критической для матери ситуации, а также исход беремен­ности, завершившейся рождением здорового доношенного ребенка. Достижение ремиссии аГУС при развитии тяжелой полиорганной патологии в данном случае, по-видимому, можно объяснить сочетанием плазмотерапии с эффективной “антикомплементарной” функцией локальных регуляторных протеинов, фиксированных на поверхности трофобласта.

Преимущественное поражение почек в дебюте заболева­ния в сочетании с признаками МАГА и тромбоцитопении позволило нам диагностировать аГУС и начать лечение све­жезамороженной плазмой сразу после установки диагноза, 14.05, 2011, т. е. на вторые сутки от момента поступления в клинику. Быстрый положительный эффект, выраженный не только в улучшении функции почек, но и в повышении уровня гемоглобина и числа тромбоцитов уже после первой процедуры плазмаобмена, создал в данном случае обманчивое впечатление благополучия, что привело к ошибочному решению прервать лечение СЗП после второго сеанса, не дождавшись полного прекращения микроангиопатического гемолиза и стабилиза­ции количества тромбоцитов. В соответствии с имеющимися сегодня рекомендациями по лечению аГУС [17] прекращение плазмотерапии возможно лишь в том случае, если уровень ЛДГ, достигший нормальных значений, не нарастает, а количество тромбоцитов не снижается после нормализации в течение 2 дней подряд. Несоблюдение этого правила может приводить к ухудшению состояния пациента, как это и произошло в данном случае. Дальнейшее течение заболевания с вовлечением в патологический процесс других органов, свидетельствую­щим о генерализации ТМА, развитие синдрома системного воспалительного ответа с ОРДС взрослых, быстрый рецидив гемолиза, несмотря на нормализацию уровня креатинина крови и числа тромбоцитов, подтвердили ошибочность решения о перерыве в лечении СЗП, продемонстрировав неэффективность применения НМГ в терапевтических дозах в отсутствие плазмотерапи. Ее возобновление после четырехдневного перерыва вновь сопровождалось быстрым положительным эффектом и привело к достижению полной ремиссии заболевания уже через неделю от начала повторного введения СЗП. Характер течения болезни, особенности ответа на терапию и исход аГУС у нашей пациентки подтверждают данные P. Ruggenenti и соавт., свидетельствующие о том, что исход поражения почек зависит не от конкретного вида ТМА, а определяется прежде всего ранним началом адекватной плазмозамещающей терапии [18]. Наряду с лечением СЗП и внутривенным вве­дением преднизолона, направленным на купирование ССВО, представленная пациентка получала терапию НМГ, которая, с нашей точки зрения, усиливает антикоагулянтный эффект плазмы. Взаимодействие гепаринов с антитромбином III, содержащимся в СЗП, формирует антикоагулянтный комплекс практически немедленного действия, что представляется крайневажным для купирования генерализации тромбообразования в сосудах микроциркуляторного русла. В то же время наряду с антитромботической активностью гепарину свойственны антикомплементарное и противовоспалительное действие [19], что оправдывает его применение при аГУС, поскольку препарат может способствовать уменьшению выраженности ССВО и комплемент-зависимого тромбообразования.

Заключение

Таким образом, представленное наблюдение имеет целью ознакомить практических врачей с особенностями течения, подходами к терапии и исходом атипичного ГУС, развившегося во время беременности. Ассоциированная с беременностью и родами ТМА независимо от срока ее развития ставит перед врачом вопрос о необходимости разграничения различных микроангиопатических синдромов — в первую очередь HELLP-синдрома, но также аГУС, ТТП и катастрофического АФС. Несмотря на сходство клинико-лабораторных проявлений этих видов патологии, подходы к их лечению и тактике веде­ния беременности различаются, в связи с чем своевременно и четко установленный диагноз необходимо рассматривать как основной фактор, определяющий прогноз и для матери, и для плода.


About the Autors


Kozlovskaya N.L. - professor of nephrology and hemodialysis department at faculty of post diploma professional medical education at State Budgetary Educational Institution of High Professional Education “First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov” Ministry of Health and Social Development of Russian Federation. Ph.D.;
Merkusheva L.I. – Ph.D. Student at professor of nephrology and hemodialysis department at faculty of post diploma professional medical education at State Budgetary Educational Institution of High Professional Education “First Moscow State Medical University n.a. I.M. Sechenov” Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, nephrologist at Federal State Budgetary Institution “Research Centre of Obstetrics, Gynaecology and Perinatology n.a. V.I. Kulakov” Ministry of Health and Social Development of Russian Federation.
E-mail: milka0013@mail.ru;
Kirsanova T.V. – Head research associate at Research Centre of Obstetrics, Gynaecology and Perinatology n.a. V.I. Kulakov” Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Ph.D.;
Runihina N.K. – head of therapeutic department at Research Centre of Obstetrics, Gynaecology and Perinatology n.a. V.I. Kulakov” Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Ph.D.


Similar Articles


Бионика Медиа