Prognostic value of sarcopenia in patients with CKD


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2019.1.48-55

A.V. Sokolova, D.O. Dragunov, G.P. Arutyunov, V.M. Mitrokhin

Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Moscow, Russia
Objective. Evaluation of the prognostic role of sarcopenia in patients with CKD.
Materials and methods. The study included 79 patients with an proven diagnosis of CKD and AH or CAD. GFR was calculated using the CKD-EPI formula. The diagnosis of CKD was verified in accordance with the KDIGO recommendations; the diagnosis of sarcopenia – in accordance with the EWGSOP recommendations. Progression of CKD was determined as an increase in the CKD stage during the year. The end points were the presence of any cardiovascular events, including coronary intervention, and/or the death of the patient. For statistical analysis of the data obtained, the R language RStudio software (packages psych, epiR, ggplot2, dplyr) was used.
Results. The mean age of patients was 74.97±8.27 years, CHF was detected in 34.2% of patients, and progression of CKD was detected in 40.5% of patients, of which 20.3% of patients had sarcopenia. A direct, reverse, significant relationship was found between the progression of CKD and the presence of sarcopenia in patients (Р=0.043). 23 endpoints were registered. In patients with sarcopenia, there was a tendency to increase the IL-18 and IL-6 levels, and a decrease in the anti-inflammatory cytokine IL-10 level. However, no differences were found in the IL-18 and IL-6 levels in patients with and without sarcopenia. The data obtained demonstrates that with an average log IL-18 level equal to 4.7, an increase by 1 leads to an increase in log IL-6 by 0.23. The logit regression model and OR showed that the IL-18 level most influences the risk of the end points being studied. The risk of end-point development increases by 5.76 times when patients with CKD have high IL-18 levels.
Conclusion. Thus, it can be concluded that anti-inflammatory system of interleukins has a greater prognostic value for patients with CKD and sarcopenia.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) является серьезной проблемой здравоохранения в мире. Распространенность ХБП достаточно велика: например, в западных популяциях составляет 10–15% [1]. ХБП охватывает все возрастные группы пациентов: от молодых пациентов, чаще имеющих только одно заболевание сопряженное с ХБП, до коморбидных и полиморбидных пациентов старших возрастных групп, хрупких пациентов, пациентов с саркопенией. И наибольшая распространенность ХБП выявлена у пожилых пациентов, что связано не только с возрастом, но и, по всей видимости, с хроническим воспалением и гипоксий, участвующих в патофизиологическом механизме многих хронических заболеваний (ХБП, хроническая сердечная недостаточность [ХСН], саркопения и пр.) [2].

Известно, что «естественное старение» приводит к постепенному стойкому снижению СКФ за счет ишемии в перфузионных зонах клубочковых и перитубулярных зонах капиллярных сетей (необратимые изменения), а также к альбуминурии из-за снижения реабсорбции и/или деградации альбумина в проксимальном отделе (обратимые изменения), что является предиктором прогрессирования ХБП. Распространенность на ранних стадиях ХБП плохо изучена и колеблется от 5 до 9% и достигает 37% при терминальной стадии ХБП. Наличие саркопении у пациентов с ХБП коррелирует с большей заболеваемостью и смертностью, особенно вследствие увеличения сердечно-сосудистых осложнений [7, 8].

Сердечно-сосудистые заболевания широко изучены и достаточно распространены у пациентов с ХБП [9, 10]. Данные, полученные в результате обсервационных исследований, регистрируют высокую смертность пациентов с ХБП вследствие сердечно-сосудистых осложнений [11–13].

К основным причинам смертности пациентов с ХБП относятся такие заболевания, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и аритмии [14]. Также изучено и доказано негативное влияние на развитие сердечно-сосудистых событий изменения уровня СКФ у пациентов с ХБП [15].

Известно, что ХБП может выступать в роли как причины, так и следствия сердечно-сосудистых событий. Роль саркопении для пациентов с ХБП остается не до конца неизученной.

Целью исследования стало изучение прогностической роли саркопении у пациентов с ХБП.

Материалы и методы

Структура исследования

Исследование проведено в соответствии с правилами ICH GCP на базе ГБУЗ «ГП № 6 ДЗМ». Длительность исследования составила 3 года (2016–2018). В течение месяца было проанализировано 1000 амбулаторных карт пациентов в возрасте 50 лет и старше, имевших сердечно-сосудистые заболевания и обратившихся на прием к врачу-терапевту/ВОП, вне зависимости от цели обращения, из них отобрано 337 карт с верифицированным диагнозом ХБП. В дальнейшем участвовать в исследовании согласились 115 пациентов, соответствовали критериям включения и исключения только 79 из них (табл. 1).

Методы обследования

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) в соответствии с Национальными рекомендациями по ХБП [16].

Верифицировали диагноз ХБП в соответствии с рекомендациями KDIGO [17]:

  • наличие любых клинических маркеров повреждения почек, подтвержденных дважды (временной интервал между исследованиями не менее 3 месяцев);
  • выявленное снижение СКФ (>60 мл/мин/1,73 м2), альбуминурия или любые другие клинические маркеры повреждения почки подтверждены на протяжении 3 месяцев;
  • СКФ сохраняется <60 мл/мин/1,73 м2 вне зависимости от динамики других маркеров;
  • диагностированы необратимые маркеры (признаки) структурных изменений почки при прижизненном морфологическом исследовании или лучевой визуализации.

Наблюдение за пациентами проводилось в течение 3 лет, были оценены конечные точки и прогрессирование ХБП. Прогрессированием ХБП считали увеличение стадии ХБП в течение года, конечными точками – наличие любого сердечно-сосудистые события, в т.ч. коронарного вмешательства, и/или смерть пациента.

Верифицировали диагноз ХСН в соответствии с национальными рекомендациями [18].

С целью анализа внутренних сред организма (процентное соотношение воды, мышечной и жировой ткани) проводилась биоимпедансметрия (биоимпедансметр с программным обеспечением ABC-02 «Медасс»).

По величине реактивной составляющей импеданса рассчитывалась величина основного обмена.

Верификация диагноза саркопении в соответствии с рекомендациями EWGSOP [19]:

Низкая мышечная масса.

Снижение индекса массы скелетной мускулатуры (ИМСМ) для женщин ≤6,76 кг/м2, для мужчин ≤10,76 кг/м2.

ИМСМ=общая масса скелетной мускулатуры тела (кг)/ рост2 (м) по данным биоимпедансометрии.

Низкая мышечная сила.

Снижение силы хвата кисти для мужчин <30 кг, для женщин <20 кг по данным динамометрии (электронный динамометр Camry EH101).

Уровень ИЛ-1в, -6, -8, -10, -18, NTproBNP определяли в плазме крови с помощью ИФА наборов производства Bender Med-Systems.

Методы статистической обработки материалов

Для статистической обработки полученных данных использовали язык R-программное обеспечение RStudio (пакеты psych, epiR, ggplot2, dplyr). Нормальность распределения определялась с помощью критерия Шапиро–Уилка и критерий Колмогорова–Смирнова. При изложении результатов пользовались методами непараметрической и параметрической статистики. Количественные показатели представлены в форме среднее значение (M)±стандартное отклонение (S) или медиана, 25-й и 75-й процентили. Для сравнения групп применялся t-критерий Стьюдента при правильном распределении, критерий Вилкоксона при неправильном. Для сравнения результатов между независимыми выборками применяли критерий Манна–Уитни, для сравнения бинарных распределений использовался χ-квадрат Пирсона. Для изучения влияния одного или нескольких факторов на рассматриваемый признак проводилось построение логистического регресса, расчет отношения рисков, отношения шансов, а также использовалось построение линейного регресса для непрерывных переменных. При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости менее 0,05.

Результаты

Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 2. Численность исследуемой группы составила 79 пациентов, из них оказалось только 18 мужчин. Средний возраст пациентов составил 74,97±8,27 года. Ожирение имело 35 (44,3%) пациентов, из них 19 имели абдоминальное ожирение. По данным листа уточненных диагнозов, стабильную стенокардию в анамнезе имели 45 (57%) пациентов, ПИКС – 37 (46,8%), ОНМК – 14 (17,7%), сахарный диабет – 32 (40,5%), фибрилляцию предсердий – 11 (13,9%) пациентов, из них пароксизмальную форму имели 6 пациентов, постоянную форму – 5 пациентов. Полученные данные уровня NTproBNP позволили подтвердить наличие ХСН у 27 (34,2%) пациентов.

Изучение стадии ХБП у исследуемой группы пациентов показало, что 2 (2,5%) имели ХБП С1, ХБП С2 – 40 (50,6%) пациентов, ХБП С3а – 26 (32,9%) , ХБП С3б – 9 (11,4%), ХБП С4 – 2 (2,5%) пациента.

У 32 (40,5%) пациентов было выявлено увеличение стадии ХБП (прогрессирвание), из них 16 (20,3%) пациентов имели саркопению. Была выявлена прямая обратная достоверная взаимосвязь прогрессирования ХБП и наличия у пациентов саркопении (p-value: 0,043): у пациентов с саркопенией в 2,62 раза возрастает шанс (OR=2,62; 95% ДИ [1,02; 6,71]) и увеличивается риск в 1,72 раза (RR=1,72; 95% ДИ х1,02; 2,90]) прогрессирования ХБП в течение года; так же как у пациентов с прогрессированием ХБП в течение года в 2,62 раза возрастает шанс (OR=2,62; 95% ДИ [1,02;6,71]) и увеличивается риск в 1,81 раза (RR=1,81 95% ДИ [1,01; 3,22]) развития саркопении.

В течение периода наблюдения было зарегистрировано 23 конечные точки, из них у 16 пациентов выявлены такие факторы риска сердечно-сосудистых событий и смерти, как ХСН и/или саркопения (табл. 3). Изучение риска возникновения конечных точек у данной когорты пациентов свидетельствует о наличии прямой связи между наличием ХСН, саркопении и ХСН+саркопении у пациентов с ХБП и риском возникновения конечных точек, однако статистической значимости не получено (p>0,05).

Изучение уровня интерлейкинов (табл. 4) позволило подтвердить наличие воспаления у изучаемой группы и выделить среди всех провоспалительных цитокинов значимое повышение уровня ИЛ-18, превышающего референсные значения в 2 раза. У пациентов с саркопенией наблюдалась тенденция повышения уровня ИЛ-18 и -6 и снижение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Тем не менее не было выявлено различий в уровнях ИЛ-18 и-6 у пациентов с саркопенией и без.

С учетом выявления у изучаемой когорты пациентов предикторов (саркопения, воспаление), которые, возможно, вносят особый склад в развитие сердечно-сосудистых событий и смерти, была построена модель линейного регреса (рис. 1), позволяющая изучить зависимость между факторами. В первично построенную модель были включены все непрерывные переменные, наибольшую статистическую значимость продемонстрировали уровни ИЛ-18 и-6, в дальнейшем была построена модель зависимости уровня ИЛ-18 от-6, уровень достоверности модели r2=0,28 p=0,001. При среднем уровне значения log ИЛ-18, равном 4,7, его увеличение на 1 приводит к увеличению log ИЛ-6 на 0,23.

Стоит отметить, что наилучшим образом полученная линейная модель описывает данные для группы пациентов без наличия конечных точек, при этом пациенты с саркопенией следует скорее всего отнести к выбросам, исходя из расположения на графики. Более интересным представляется то, что у пациентов с конечными точками наблюдается обратная зависимость в отношении уровней ИЛ-18 и-6, однако легко заметить, что у пациентов, имевших конечные точки и саркопению, были выявлены нулевые значения противовоспалительного ИЛ-10, в отличие от тех, кто не имел неблагоприятных исходов. Таким образом можно заключить, что для пациентов с ХБП и саркопенией большее прогностическое значение, по-видимому, оказывает противовоспалительная система интерлейкинов.

Для проверки значимости влияния уровня интерлейкинов на конечные точки была построена логит-регрессионная модель. Наилучшим образом оказали влияние на модель уровни Log ИЛ-18 и ИЛ-6, наиболее значимым оказалось влияние ИЛ-18 (p=0,0496). При расчете коэффициентов модели были получены значения отношения шансов для всех включенных переменных Log ИЛ-18 OR=5,76 95% ДИ (1,2; 44,2); Log ИЛ-6 OR=1,39 ДИ (0,66; 3,12). Таким образом, эта модель подтверждает данные, полученные в предыдущем анализе: на риск возникновения изучаемых конечных точек наибольшим образом оказывает влияние уровень только одного провосполительного интерлейкина: ИЛ-18. Риск развития конечных точек повышается в 5,76 раза при наличии у пациентов с ХБП высокого уровня ИЛ-18.

Обсуждение

Значительная доля случаев ХБП встречается среди пожилых людей, учитывая увеличивающийся процент пожилых людей в популяции, появляется необходимость понимания процессов, происходящих с возрастом [20]. Одним из них является саркопения – многофакторный синдром со сложным патогенезом, связанный с хроническими заболеваниями, активацией медиаторов воспаления, отсутствием/снижением физической активности, митохондриальной дисфункцией, нервно-мышечной дисфункцией, уменьшением количества сателлитных клеток и гормональными изменениями  [8].

Саркопения является широко распространенной проблемой пациентов с ХБП и встречается на всех ее стадиях [8, 21, 22]. ХБП часто называют моделью «ускоренного старения» и, следовательно, представляет большой интерес влияние ХБП и его прогрессирование на саркопению и развитие сердечно-сосудистых событий и смертности. Zhou Y. et al., в рамках исследования RENEXC, изучая взаимосвязь саркопении и снижения СКФ, продемонстрировали четкую связь между прогрессированием саркопении и увеличением стадии ХБП. Проведенное нами исследование показало, что самостоятельного значения снижение скорости СКФ не имеет в отношении прогрессирования саркопении, тогда как снижение СКФ в течение года (прогрессирование ХБП) демонстрирует прямую обратную достоверную взаимосвязь с прогрессированием саркопении (p-value: 0,043) [23, 24].

Принят во внимание тот факт, что прогрессирование этих процессов, возможно, потенцировано, в частности, воспалением. Известно, что ИЛ-1, -6, -8 и другие цитокины определяют развитие воспалительного процесса, являясь провоспалительными цитокинами, т.н. маркерами воспаления. IL-6 инициирует эндотелиальное повреждение, главным образом путем снижения экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и адипонектина (антиатерогенного адипокина) [25]. Также повышенный уровень ИЛ-6 не только является следствием ХБП, но, что более важно, он служит пусковым механизмом для развития и прогрессирования ХБП и связанных с ним осложнений, особенно сердечно-сосудистых. Клетки почек, включая подоциты, эндотелиальные клетки, мезангиальные клетки и эпителиальные клетки канальцев (TECs), могут секретировать IL-6 в определенных условиях [26]. Pecoits-Filho и et al. провели анализ взаимосвязи между уровнем воспаления и СКФ у пациентов с ХБП и выявили отрицательные корреляции между СКФ и ИЛ-6 (rho=-0,18; p<0,05) [27]. Авторы показали, что сама по себе низкая СКФ связана с воспалительным процессом, что в свою очередь свидетельствует о нарушении почечной элиминации провоспалительных цитокинов. Также стоит отметить роль ИЛ-18 в повреждении почек, которое также является фактором высокого риска прогрессирования ХБП и сердечно-сосудистых осложнений [28].

Высокие значения уровня ИЛ-18 служат предиктором развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий для пациентов с ХБП и определяют прогностическую значимость для пациентов, находящихся на гемодиализе [29]. Formanowicz et al. в своем исследовании показали наличие тесной взаимосвязи между ИЛ-18, ХБП и сердечно-сосудистыми событиями [30]. Также результаты исследования позволили сделать вывод о значительном влиянии на сигнальные пути ИЛ-18: повышение концентрации IL-18 в сыворотке крови выше порога 1584,5 пг/мл характеризовалось повышением риска смерти от сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХБП в 20,63 раза.

Проведенное нами исследование подтверждает высокий уровень воспаления у пациентов с ХБП, однако обращает на себя внимание чрезвычайно высокие значения именно уровня ИЛ-18 (143,6±99,06 пг/мл), в разы превышающие референсные значения, что позволяет думать о возможном прогрессировании ХБП, о чем свидетельствуют полученные данные: у 40,5% пациентов было выявлено прогрессирование ХБП, стоит отметить, что у половины из них (20,3%) была выявлена саркопения. Нами получена прямая обратная достоверная взаимосвязь прогрессирования ХБП и наличия у пациентов саркопении (p-value: 0,043). Риск прогрессирования ХБП у пациентов с саркопенией увеличивается почти в 2 раза (RR=1,72 95% ДИ [1,02; 2,90]), так же как и увеличивается риск развития саркопении у пациентов с прогрессированием ХБП в 2 раза (RR=1,81 95% ДИ (1,01; 3,22). Системный обзор, проведенный Hirai et al., также подтверждает синергическое прогрессирование саркопении и ХБП, а также, что наличие саркопении у пациентов с ХБП служит предиктором смертности в этой группе [31].

Таким образом, фактически провоспалительные цитокины, происходящие из макрофагов (IL-1, -6 и др.), играют ключевую роль в индукции метаболических изменений, связанных со многими патофизиологическими условиями не только иммунными и воспалительными реакциями, но и в развитии саркопении. В литературе хорошо описано, что окислительный стресс и повышенные уровни медиаторов воспаления являются двумя возможными механизмами, способствующими патогенезу саркопении [32]. Так, повышенные уровни воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, TNF-альфа, а также hsCRP, связаны с саркопенией как в общей популяции, так и у пациентов с ХБП [33–36]. Данные нашего исследования демонстрируют повышение уровня ИЛ-6, -18 у изучаемой когорты пациентов с ХБП, однако четких статистических различий у пациентов с саркопенией и без по отношению к уровню интерлейкинов найдено не было. В 2016 г. Bano et al. провели мета-анализ перекрестных исследований, сравнивших сывороточные уровни воспалительных цитокинов у пациентов с и без саркопении (3072 пациентов с саркопенией и 8177 без саркопении) [37].

У пациентов с саркопенией выявлены значительно более высокие уровни hsCRP (SMD=0,51; 95% ДИ: 0,26, 0,77; р<0,0001; I2=96%) по сравнению с контрольной группой, тогда как уровни TNF-α в сыворотке не имели значимых различий в группах (SMD = 0,28; 95% ДИ: -0,26, 0,83; p=0,31; I2=97%), так же как и уровни ИЛ-6 в сыворотке не имели ожидаемых значимых различий в группах (SMD=0,35; 95% ДИ: -0,19, 0,89; p=0,21; I2=97%).

Исследование de Souza et al. показало, что у пациентов с саркопенией наблюдалась тенденция к более высоким уровням hsCRP и более низким уровням противовоспалительного цитокина ИЛ-4, однако различий в уровнях ИЛ-6 также между группами получено не было [22]. Таким образом, стоит отметить важность баланса между про- и противовоспалительными цитокинами (ИЛ-1ra, -4, -10 и др.), является ключевым для регуляции многих биохимических процессов. Полученные нами данные не дали достоверных результатов в отношении уровня ИЛ-4, тогда как уровень ИЛ-10 достоверно различался у пациентов и имел решающее значение в построенной линейной модели регрессf, влияя на частоту развития сердечно-сосудистых событий и смертности: все пациенты с ХБП, саркопенией и нулевым уровнем ИЛ-10 имели конечные точки, в отличие от пациентов с высоким уровнем ИЛ-10. Изучено повышение распространенности сердечно-сосудистых осложнений (в частности, ХСН) у пациентов с ХБП и СКФ <60 мл/мин, по некоторым данным, частота возникновения неблагоприятных исходов более чем в 2 раза выше, чем у пациентов без ХБП [38–41].

В исследовании Hanatani et al. было показано, что саркопения может выступать в качестве независимого предиктора развития сердечно-сосудистых событий и смерти, особенно у пациентов высокого уровня BNP (p<0,0001), что доказывает проведенный авторами многофакторный анализ рисков Кокса RR: 3,04, 95% ДИ: 1,45–6,38; р=0,003) [42]. Однако наше исследование не дало статистически значимых подтверждений влияния ХСН как дополнительного фактора риска развития неблагоприятных исходов у пациентов с ХБП (RR=1,24; ДИ: 0,62, 2,48). Наши данные позволили определить ИЛ-18 как значимый предиктор (p=0,0496) развития изучаемых конечных точек: Риск развития конечных точек повышается в 5,76 раза при наличии у пациентов с ХБП высокого уровня ИЛ-18.

Выводы

Результаты исследования демонстрируют, что достаточно трудно выявить влияние одного конкретного фактора на общий повышенный риск сердечно-сосудистой событий и смертности у пациентов с ХБП и саркопенией. Однако значительная роль принадлежит цитокинам, в частности равновесию между про- и противовоспалительными цитокинами. Также стоит отметить роль нарастания уровня воспаления в течение года, что в свою очередь увеличивает риск как прогрессирования саркопении и ХБП, так и развития сердечно-сосудистых событий и смерти.

Ограничения исследования

Наше исследование имеет некоторые ограничения: небольшой размер выборки; оценка СКФ проводилась расчетным методом с использованием формулы CKD-EPI на основе креатинина сыворотки, на уровень которого могло повлиять изменение мышечной ткани, связанное с саркопенией; достаточно многочисленные критерии исключения, что, вероятно, могло привести к смещению выбора и недооценке распространенности саркопении.


About the Autors


Arutyunov G.P. – Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of RAS, Head of the Department of Propaedeutics of Internal Diseases of the Faculty of Pediatrics, Pirogov RNRMU of the Ministry of Health of the Russian Federation; Moscow, Russia.
Dragunov D.O. – PhD in Medical Sciences, Associate Professor at the Department of Propedeutics of Internal Diseases, Faculty of Pediatrics, N.I. Pirogov RNRMU of the Ministry
of Health of the Russian Federation; Moscow, Russia.Email: tamops2211@gmail.com
Sokolova A.V. – PhD in Medical Sciences, Teaching Assistant at the Department of Propedeutics of Internal Diseases, Faculty of Pediatrics, N.I.Pirogov RNRMU of the Ministry
of Health of the Russian Federation; Moscow, Russia.
Mitrokhin V.M. – PhD in Medical Sciences, Associate Professor at the Department of Propedeutics of Internal Diseases, Faculty of Pediatrics, N.I.Pirogov RNRMU of the Ministry
of Health of the Russian Federation; Moscow, Russia.


Similar Articles


Бионика Медиа