IgM-НЕФРОПАТИЯ


М.М. Батюшин, Д.Г. Пасечник, В.А. Чистяков

1 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра внутренних болезней с основами физиотерапии № 2, Центральная научно-исследовательская лаборатория; 2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южный федеральный университет», Научно-исследовательский институт биологии
Обсуждаются эпидемиология, возможные механизмы патогенеза, клинические проявления и подходы к лечению IgM-нефропатии. Представлены собственные клинические наблюдения IgM-нефропатии.
Ключевые слова: стероидрезистентность, мезангиальные депозиты IgM, IgM-нефропатия

Эпидемиология

Первое описание массивных отложений IgM в клубочках у больных гематурическими формами нефрита было сделано L.B.A. Van de Putte и соавт. в 1974 г. [1]. Позже A.H. Cohen и соавт. (1978) и H.K. Bhasin и соавт. (1978) описали это заболевание у больных протеинурической формой нефрита [2, 3]. Спустя несколько лет случаи IgM-нефропатии были описаны в Англии, Канаде, Японии, а также на Тайване [4–7].

Распространенность IgM-нефропатии, по данным нефрологических регистров, колеблется от 2 до 5 % от общего числа всех случаев гломерулонефрита [8–10]; в общей популяции она составляет около 0,3 случая на 1 млн населения [8]. Отдельные исследования демонстрируют очень высокую (45,8 %) частоту IgM-нефропатии [11], однако при этом нельзя исключить гипердиагностику, связанную с не вполне адекватной трактовкой результатов иммуногистохического анализа почечных биоптатов.

В Российской Федерации исследования по проблеме IgM-нефропатии немногочисленны, до сих пор отсутствуют детальные клинические и морфологические описания случаев болезни. Имеются данные о распространенности IgM-нефропатии, полученные в ходе клинико-морфологических исследований когорт больных хроническим гломерулонефритом. Так, по данным П.Н. Любченко и соавт., распространенность IgM-нефропатии составляет 3,8 % [12]. В исследовании Н.Н. Коряковой в 54,2 % случаев мезангиопролиферативного гломерулонефрита регистрировалась IgM-нефропатия [13].

В ряде нефрологических регистров производилась оценка распространенности тех случаев нефритов, при которых регистрируется диффузное свечение IgM или IgG без разделения по типам свечения. В частности, в описании данных сербского регистра приведены данные о распространенности неIgA-нефропатии (мезангиопролиферативного гломерулонефрита), которая составила 8,7 % [14]. В эту группу вошли пациенты и с IgM-нефропатией. Исследователями приведены также данные о распространенности неIgA-нефропатии начиная с 1987 г., что позволило оценить динамику процесса. Пик распространенности неIgA-нефропатий приходился на 1992–1997 гг., когда значения данного показателя достигали 25–34 %. При анализе данных испанского регистра с 1994 по 1999 г. существенных колебаний в распространенности неIgA-нефропатий не было установлено, колебания составили 3,3–6,6 % [15]. Было показано, что удельный вес неIgA-нефропатий выше в детском возрасте (9 %), далее снижается у взрослых (5,8 %) и несколько повышается в старшей возрастной группе (6,1 %). Вместе с тем, по данным исследования L.F. Arias и соавт., удельный вес IgM-нефропатий в детской когорте больных гломерулонефритами был несколько ниже и составил 5,17 % [16].

По данным чешского регистра, удельный вес неIgA-нефропатий составляет 11,3 % [17]. Гендерных различий в ходе анализа распространенности IgM-нефропатии выявлено не было [10, 16].

Большинство описаний касается возникновения IgM-нефропатии в нативной почке, описаны единичные случаи развития нефрита в почечном трансплантате [18].

Этиология и патогенез

Этиология IgM-нефропатии не известна. Тем не менее частое выявление комплементарных депозитов (C4d, С3) в почечных клубочках при IgM-нефропатии, вероятно, свидетельствует о том, что IgM является компонентом классического иммунного комплекса, медитирующего активацию комплементарного каскада в ответ на повреждение [10, 16, 19, 21]. Вместе с тем не известна антигенная природа иммунной реакции, лежащей в основе заболевания [22]. Предположительно антигенами могут выступать субстанции экзогенного происхождения, в т.ч. пищевые [5, 9, 12, 23].

Как известно, IgM имеют низкую аффинность к специфическим микробным патогенам, как правило, полиреактивны и отвечают в большей степени за инициацию распознавания инфекционных агентов, включая бактерии, вирусы и модифицированные аутоантигены [25]; в последующем ускоряется генерация высокоаффинных IgG. Низкая аффинность IgM обусловлена наличием множественных Fab-участков [26]. IgM экспрессируются в качестве трансмембранных мономерных форм на всех нативных В-клетках. Известно три формы секреторных IgM – монометрическая, пента- и гексаметрическая. Высокий уровень именно монометрических форм обнаруживается при аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, смешанная криоглобулинемия, некоторые формы гломерулонефритов, в т.ч. при IgM-нефропатии, а также злокачественных лимфопролиферативных синдромах [27].

При большинстве форм гломерулонефрита, в т.ч. при IgM-нефропатии, плазменные уровни IgM в большинстве случаев не изменены, концентрация IgM в депозиты происходит на тканевом уровне. Предполагают, что данную патологию можно будет отнести к известной группе гипер-IgM-синдромов, характеризующихся генетическим дефектом CD40L–CD40-путей [28]; однако с клинической точки зрения эта гипотеза пока не подтверждена – имеются лишь единичные описания случаев семейной IgM-нефропатии [29].

По мнению A. Vanikar, в патогенезе IgM-нефропатии определенную роль играет дисфункция Т-клеточного звена, проявляющаяся гиперфункцией Т-супрессоров [22]. В целом IgM-нефропатию считают идиопатическим первичным гломерулярным заболеванием.

Патоморфология

Единых критериев постановки диагноза по биопсиям до сих пор нет, что усложняет оценку распространенности, клинико-морфологических особенностей и прогноза этого заболевания. Основой диагноза служит выявление диффузных глобальных мезангиальных депозитов IgM при иммунофлюоресценции, интенсивность сигнала выше умеренной ((≥ 2+). В 30–100 % случаев возможно также выявление депозитов С3. Отдельные авторы описывают слабое неспецифическое свечение до 1+ IgG, IgA, и C1q [10]. Гистологическая картина IgM-нефропатии может быть полиморфной. При световой микроскопии клубочки могут выглядеть нормально, иногда наблюдаются умеренная сегментарная мезангиальная гиперклеточность, умеренный мезангиальный склероз, фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) [10]. При электронной микроскопии отмечаются диффузное исчезновение малых отростков подоцитов и аморфные мезангиальные слабо электронно-плотные депозиты. Эти изменения позволяли ряду исследователей трактовать IgM-нефропатию как вариант болезни минимальных изменений [30, 31]. Дискуссионным остается вопрос и о связи ФСГС и IgM-нефропатии. Часть исследователей отталкиваются от основного критерия поставки диагноза – глобального выявления в клубочке IgM депозитов при флюоресценции, а сегментарное их распределение предлагают считать признаком идиопатической формы ФСГС. Другие авторы указывают, что определяющим является интенсивность реакции, а не распределение депозитов, поэтому ФСГС с интенсивностью сигнала выше умеренной ((≥ 2+) должен трактоваться как IgM-нефропатия [31, 32].

Мы располагаем тремя наблюдениями IgM-нефропатии. Пациенты – двое мужчин и одна женщина в возрасте 20 и 23 года, 31 года соответственно. У всех пациентов в течение нескольких месяцев наблюдалось развитие нефротического синдрома (протеинурия свыше 3–4 г/л, отеки вплоть до анасарки), гематурии, у одного больного – умеренное повышение артериального давления.

При световой микроскопии большинство клубочков в биоптатах выглядело нормальным (рис. 1). Только в отдельных клубочках присутствовали начальные признаки ФСГС в виде неравномерного утолщения стенок отдельных капиллярных петель, их сращение между собой (рис. 2), либо признаки ФСГС по рукояточному типу (рис. 3). Во всех наблюдениях имелись признаки хронического тубулоинтерстициального нефрита в виде очаговой слабой или умеренно выраженной лимфо-гистио-плазмоцитарной инфильтрации и фиброза интерстиция. При иммунофлюоресценции выявлены глобально или сегментарно расположенные мезангиальные и парамезангиальные депозиты IgM, дающие интенсивность сигнала выше умеренной ((≥ 2+) (рис. 4). В двух наблюдениях отмечена коэкспрессия С3-позитивных депозитов с интенсивностью сигнала выше 2+. При электронной микроскопии определены немногочисленные слабой электронной плотности мезангиальные и парамезангиальные депозиты. Подоциты на всем протяжении капиллярных петель были гипертрофированы, лишены малых отростков, распластаны на базальной мембране. В цитоплазме содержались вакуоли липидов, отмечалась микровиллезная трансформация клеток (рис. 5, 6).

Кроме того, мы наблюдали сочетанное отложение депозитов IgA и IgM у пациента в возрасте 21 года. В течение 4 месяцев у него отмечены признаки нарастающего нефротического синдрома с суточной протеинурией до 4 г/сут, анасаркой. Пациент страдал также микрогематурией и умеренным повышением артериального давления. При световой микроскопии биоптата выявлено умеренное расширение мезангиального матрикса и слабовыраженная сегментарная мезангиальная гиперклеточность. При иммунофлюоресценции определены глобально расположенные мезангиальные депозиты IgA и IgM, дающие интенсивность сигнала выше умеренной ((≥ 2+). При электронной микроскопии обнаружены мезангиальные и парамезангиальные электронно-плотные депозиты, отсутствие малых отростков подоцитов с распластыванием клеток на базальной мембране. Данное наблюдение сходно с описанными тремя наблюдениями J.T. Mustonen и соавт., предполагающими, что это может быть особой подгруппой первичных гломерулопатий – IgA-IgM-нефропатией [33].

Клиническая картина

Нефротический синдром является наиболее частым клиническим проявлением IgM-нефропатии в группе как детей [34], так и взрослых [10, 35]. Риск развития терминальной почечной недостаточности колеблется от 4 до 23 % [35–37]. Артериальная гипертензия формируется в 24,4–50,0 % клинических наблюдений [10, 35]. Гематурия сопутствует нефротической протеинурии в половине наблюдений [10]. Сведения о клинических особенностях при IgM-нефропатии представлены в таблице.

По данным исследователей течение нефрита отличается меньшими темпами прогрессирования почечной дисфункции в случае латентных форм, проявляющихся гематурией. Протеинурия и артериальная гипертензия служат фактором менее благоприятного прогноза. Обнаружение при нефробиопсии признаков ФСГС обычно свидетельствует о высоком риске быстрого прогрессирования нефрита с формированием терминальной почечной недостаточности [9, 22, 35]. В большинстве исследований показано, что появление депозитов IgM при болезни минимальных изменений также является признаком более тяжелого прогноза как в детской, так и во взрослой популяции больных [9, 22, 39]. Однако в исследовании A.F. Donia и соавт. IgM-свечение негативно влияло на почечную функцию при болезни минимальных изменений у детей только в случае сочетания его с мезангиальной гиперклеточностью [41]. Таким образом, существующая клиническая и морфологическая неоднородность IgM-нефропатии определяет различия в темпах прогрессирования потери почечной функции.

Лечение

Глюкокортикоиды остаются основным препаратом лечения IgM-нефропатии в случае формирования нефротического синдрома. Примерно в трети случаев нефротический синдром стероидрезистентен (см. таблицу). Стероидзависимость при IgM-нефропатии развивается приблизительно в 80 % случаев [35]. Методы терапии при течении IgM-нефропатии с нефритическим синдромом не разработаны, и обычно применяются технологии, эффективность которых описана при ФСГС, мезангиопролиферативном нефрите, т.е. тех формах, морфологические признаки которых регистрируются при IgM-нефропатии. В отдельных исследованиях фигурируют данные об эффективности цитостатиков, применяемых при нефротических формах совместно с глюкокортикоидами. Однако эти данные малочисленны для того, чтобы стать поводом углубленного анализа и рекомендаций по терапии при IgM-нефропатии. В частности, в исследовании L.F. Arias и соавт. 3 (23,1 %) детей с IgM-нефропатией получали циклофосфамид, 5 (38,4 %) – мофетила микофенолат, 1 (7,7 %) ребенок – циклоспорин [16]. Основные причины применения цитостатиков: частые рецидивы нефротического синдрома или стероидрезистентность. В 5 из 9 случаев добиться ремиссии нефротического синдрома в течение года терапии не удалось. В исследовании K. Kanemoto и соавт. 14 детей со стероидрезистентным нефритом получали циклоспорин и всеми больными была достигнута парциальная или полная ремиссия IgM-нефропатии [42]. Описаны единичные случаи применения ритуксимаба при IgM-нефропатии с положительным эффектом [43].

Резюмируя вышеизложенное, следует заметить, что лечение IgM-нефропатии производится исходя из клинической картины нефрита. При наличии нефротического синдрома основным способом лечения служит применение глюкокортикоидов, в случае их неэффективности или частых обострений рекомендуется комбинация их с цитостатиками (циклофосфамид, циклоспорин). При выборе цитостатика, вероятно, следует ориентироваться на морфологические проявления и в случае регистрации признаков ФСГС или болезни минимальных изменений выбор делается в пользу циклоспорина, в случае иных морфологических проявлений – циклофосфамида. Вариант течения с нефритическим или изолированным мочевым синдромом предполагает негормональную терапию с применением блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Данный класс препаратов рекомендуется применять также в сочетании с гормональной терапией при нефротическом варианте нефрита.

Таким образом, выделение IgM-нефропатии в качестве варианта первичного гломерулонефрита объясняется особенностями клинической картины болезни и прогрессирования почечной дисфункции при диффузном отложении депозитов IgM. Вместе с тем низкая распространенность данной патологии не позволяет в настоящее время с уверенностью говорить о медикаментозных возможностях хорошего контроля за течением заболевания. Изложенные сведения о четырех случаях IgM-нефропатии, один из которых – IgA-IgM-нефропатия, позволяют расширить представления о клинико-морфологической картине IgM-нефропатии.


Литература


  1. Van de Putte L.B.A., DeLaRiviere G.B., Van Breda Vriesman P.J.C. Recurrent or persistent hematuria, sign of mesangial immune-complex deposition // N. Engl. J. Med. – 1974. – Vol. 290. – P. 1165–1170.

  2. Cohen A.H., Border W.A., Glassock R.J. Nephrotic syndrome with glomerular mesangial IgM deposits // Lab. Invest. – 1978. – Vol. 38. – P. 610–619.

  3. Bhasin H.K., Abeulo J.G., Nayak R. et al. Mesangial proliferative glomerulonephritis // Lab. Invest. – 1978. – Vol. 39. – P. 21–29.

  4. Lawler W., Williams G., Tarpey P. et al. IgM associated primary diffuse mesangial proliferative glomerulonephritis // J. Clin. Pathol. – 1980. – Vol. 33(11). – P. 1029–1038.

  5. Hsu H.C., Chen W.Y., Lin G.J. et al. Clinical and immunopathologic study of mesangial IgM nephropathy: report of 41 cases // Histopathology. – 1984. – Vol. 8(3). – P. 435–446.

  6. Border W.A. Distinguishing minimal-change disease from mesangial disorders // Kidney Int. – 1988. – Vol. 34(3). – P. 419–434.

  7. Chan Y.H., Wong K.M., Choi K.S. et al. Clinical manifestation and progression of IgM mesangial nephropathy: a single center perspective // Hong Kong J. Nephrol. – 2000. – Vol. 2. – P. 23–26.

  8. Schena F.P. and the Italian Group of Renal Immunopathology. Survey of the Italian Registry of Renal Biopsies. Frequency of the renal diseases for 7 consecutive years // Nephrol. Dial. Transplant. – 1997. – Vol. 12. – P. 418–426.

  9. Singhai A.M., Vanikar A.V., Goplani K.R. et al. Immunoglobulin M nephropathy nephropathy in adults and adolescents in India: a single-center study of natural history // Indian J. Pathol. Microbiol. – 2011. – Vol. 54(1). – P. 3–6.

  10. Mubarak M., Naqvi R., Kazi J.I. et al. Immunoglobulin M Nephropathy in Adults A Clinicopathological Study // IJKD. – 2013. – Vol. 7. – P. 214–219.

  11. Parichatikanond P., Chawanasuntorapoj R., Shayakul C. et al. An analysis of 3,555 cases of renal biopsy in Thailand // J. Med. Assoc. Thai. – 2006. – Vol. 89 Suppl. 2. – P. 106–111.

  12. Любченко П.Н., Уренков С.Б., Столяревич Е.С. и др. Структура морфологических изменений почечной ткани и роль биопсии почек в коррекции лечения нефропатий у жителей Московской области // Клиническая нефрология. – 2011. – № 2. – С. 52–55.

  13. Корякова Н.Н. Патогенетические особенности различных клинико-морфологических вариантов хронического гломерулонефрита // Нефрология. – 2005. – № 1. – С. 58–62.

  14. Naumovic R., Pavlovic S., Stojkovic D. et al. Renal biopsy registry from a single centre in Serbia: 20 years of experience // Nephrol. Dial. Transplant. – 2009. – Vol. 24. – P. 877–885.

  15. Rivera F., Lo´pez-Go´mez J.M., Pe´rez-Garcı´a R. Frequency of renal pathology in Spain 1994–1999 // Nephrol. Dial. Transplant. – 2002. – Vol. 17. – P. 1594–1602.

  16. Arias L.F., Prada M.C., Vélez-Echeverri C. et al. IgM nephropathy in children: clinicopathologic analysis // Nefrologia. – 2013. – Vol. 33(4). – P. 532–538.

  17. Rychlı´k I., Jancˇova´ E., Tesar V. et al. The Czech registry of renal biopsies. Occurrence of renal diseases in the years 1994–2000 // Nephrol. Dial. Transplant. – 2004. – Vol. 19. – P. 3040–3049.

  18. Salmon A.H., Kamel D., Mathieson P.W. Recurrence of IgM nephropathy in a renal allograft // Nephrol. Dial. Transplant. – 2004. – Vol. 19(10). – P. 2650–2652.

  19. Суханов А.В., Кемпбелл П., Солес К. Гломерулярные депозиты С4d-компонента комплемента при фокальном сегментарном гломерулосклерозе и IgM-нефропатии // Нефрология и диализ. – 2003. – № 1. – С. 42–47.

  20. Vaculik C., Rüger B.M., Yanagida G. et al. Shift of C3 deposition from localization in the glomerulus into the tubulo-interstitial compartment in the absence of secreted IgM in immune complex glomerulonephritis // Clinical and Exp. Immunology. – 2007. – Vol. 151. – P. 146–154.

  21. Mubarak M., Kazi J.I. IgM Nephropathy Revisited // Nephro-Urol. Mon. – 2012. – Vol. 4(4). – P. 603–608.

  22. Vanikar A. IgM nephropathy; can we still ignore it // J. Nephropathology. – 2013. – Vol. 2(2). – P. 98–103.

  23. Helin H., Mustonen J., Pasternack A. et al. IgM-associated glomerulonephritis // Nephron. – 1982. – Vol. 31(1). – P. 11–16.

  24. Vanikar A.V., Kanodia K.V., Patel R.D. et al. IgM nephropathy in India: a single centre experience // Indian J. Pediatr. – 2012. – Vol. 79(8). –P. 1025–1027.

  25. Vollmers H.P., Brandlein S. Natural IgM antibodies: the orphaned molecules in immune surveillance // Adv. Drug. Deliv. Rev. – 2006. – Vol. 58. – P. 755–765.

  26. Duarte-Rey C., Bogdanos D.P., Leung P.S.C. et al. IgM predominance in autoimmune disease: Genetics and gender // Autoimmunity Reviews. – 2012. – Vol. 11. – P. 404–412.

  27. Xu H., Roberts-Thomson P.J. Circulating low molecular weight IgM-a disease marker in autoimmune, infective, immunodeficient and B cell lymphoproliferative disorders // Dis. Markers. – 1992. – Vol. 10. – P. 115–141.

  28. Davies E.G., Thrasher A.J. Update on the hyper immunoglobulin M syndromes // Br. J. Haematol. – 2010. – Vol. 149. – P. 167–180.

  29. Scolari F., Scaini P., Savoldi S. et al. Familial IgM Mesangial Nephropathy: A Morphologic and Immunogenetic Study of Three Pedigrees // Am. J. Nephrol. – 1990. – Vol. 10. – P. 261–268.

  30. Bhowmik D, Chitale A, Bulchand S. IgM nephropathy in adults: incidence and correlation with electron microscopic features.// Indian J. Pathol. Microbiol. – 2007. – Vol. 50(3). – P. 511–514.

  31. Colvin R. Diagnostic pathology // Kidney disease. – Amirsys Publishing. – 2011. – P. 244–245.

  32. Myllymäki J., Saha H., Pasternack A. et al. High serum C3 predicts poor outcome in IgM nephropathy // Nephron Clin. Pract. – 2006. – Vol. 102(3–4). – P. 122–127.

  33. Mustonen J.T., Rantala I.S., Helin H.J. et al. IgA-IgM nephropathy. A subgroup of primary mesangial glomerulonephritis // Am. J. Clin. Pathol. – 1991. – Vol. 95(6). – P. 863–866.

  34. Li-Ping Z., Hua W., Jian-Jiang Z. Clinical-pathological characteristics of IgM-nephropathy in 34 children // Chin. J. Contemp. Pediatr. – 2010. – Vol. 12(5). – P. 338–340.

  35. Myllymäki J., Saha H., Mustonen J. et al. IgM nephropathy: clinical picture and long-term prognosis // Am. J. Kidney Dis. – 2003. – Vol. 41(2). – P. 343–350.

  36. Hamed R.M. Clinical significance and long-term evolution of mesangial proliferative IgM nephropathy among Jordanian children // Ann. Saudi Med. – 2003. – Vol. 23(5). – P. 323–327.

  37. Mokhtar G.A. IgM nephropathy: clinical picture and pathological findings in 36 patients // Saudi J. Kidney Dis. Transpl. – 2011. – Vol. 22(5). – P. 969–975.

  38. O’Donoghue D.J., Lawler W., Hunt L.P. et al. IgM-associated primary diffuse mesangial proliferative glomerulonephritis: natural history and prognostic indicators // Q. J. Med. – 1991. – Vol. 79(288). – P. 333–350.

  39. Zeis P.M., Kavazarakis E., Nakopoulou L. et al. Glomerulopathy with mesangial IgM deposits: long-term follow up of 64 children // Pediatr. Int. – 2001. – Vol. 43(3). – P. 287–292.

  40. Yanhong Li., Wang J., Zhu X. et al. Urinary protein markers predict the severity of renal histological lesions in children with mesangial proliferative glomerulonephritis // BMC Nephrology. – 2012. – Vol. 13(29). – P. 1–10.

  41. Donia A.F., Sobh M.A., Moustafa F.E. et al. Clinical significance and long-term evolution of minimal change histopathologic variants and of IGM nephropathy among Egyptians // J. Nephrol. – 2000. – Vol. 13(4). – P. 275–281.

  42. Kanemoto K., Ito H., Anzai M. et al. Clinical significance of IgM and C1q deposition in the mesangium in pediatric idiopathic nephrotic syndrome // J. Nephrol. – 2013. – Vol. 26(2). – P. 306–314.

  43. Betjes M.G.H., Roodnat J.I. Resolution of IgM Nephropathy After Rituximab Treatment // Am. J. Kidney Dis. – 2009. – Vol. 53. – P. 1059–1062.


Об авторах / Для корреспонденции

Информация об авторах:
Батюшин М.М. – профессор кафедры внутренних болезней с основами физиотерапии № 2 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, д.м.н.
E-mail: batjushin-m@rambler.ru;
Пасечник Д.Г. – руководитель Центральной научно-исследовательской
лаборатории ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, доцент, к.м.н.;
Чистяков В.А. – руководитель лаборатории мутагенеза НИИ биологии
ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет», д.б.н.

К содержанию номера

Бионика Медиа