English
Введение
АНЦА-ассоциированные системные васкулиты – группа аутоиммунных заболеваний, при которых развивается воспалительное поражение сосудов малого калибра и часто обнаруживаются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). К числу АНЦА-ассоциированных системных васкулитов относят гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит и синдром Черга–Страусс. Механизмы развития этих заболеваний во многом схожи, что определяет общность клинических проявлений и лабораторно-инструментальных изменений, а также подходы к лечению.
Современное лечение АНЦА-ассоциированных васкулитов предполагает обязательное назначение глюкокортикоидов и цитостатических препаратов (чаще всего циклофосфамида), сочетанное применение которых позволило добиться значительного уменьшения ранней смертности больных. В настоящее время ремиссии удается достичь у 70–90 % больных. Однако не менее 10 % пациентов оказываются рефрактерными к терапии. Кроме того, в 50–80 % наблюдений в последующем развивается рецидив системного васкулита. Все большее внимание привлекает годами сохраняющаяся стероидозависимость и потребность в продолжительном назначении неселективных иммуносупрессантов с зачастую неприемлемо высокой токсичностью. В связи с этим оптимизация длительного ведения больных АНЦА-ассоциированными васкулитами с минимизацией числа нежелательных эффектов иммуносупрессивной терапии и повышением качества жизни пациентов приобрела в последнее время особую актуальность. Вышеперечисленное объясняет интерес к разработке новых подходов к терапии АНЦА-ассоциированных васкулитов, в первую очередь созданию и клинической апробации биологических препаратов [1]. Одним из наиболее перспективных среди последних в настоящее время считается ритуксимаб. Ритуксимаб представляет собой химерные моноклональные антитела, направленные против антигена CD20, специфического для В-клеток. CD20 – это мембранный белок (кальциевый канал), имеющий большое значение для дифференцирования В-клеток. CD20-антиген представляет собой мишень для иммунотерапии В-клеточных лимфом, а также аутоиммунных заболеваний, опосредованных В-клеточной дисфункцией, поскольку уровень его экспрессии на злокачественных и нормальных В-клетках стабильно высок. Механизмы лимфоцитотоксической активности ритуксимаба включают комплемент-зависимую и антительноопосредованную цитотоксичность, а также индукцию апоптоза [2].
Ритуксимаб продемонстрировал безопасность и эффективность при лечении В-клеточных лимфом, а также различных аутоиммунных заболеваний (в т. ч. системной красной волчанки и системной склеродермии) [3]. Среди системных васкулитов наиболее перспективными для использования ритуксимаба представляются смешанная криоглобулинемия II типа и АНЦА-ассоциированные васкулиты.
Рациональность применения препаратов, действующих на В-клетки, при АНЦА-ассоциированных васкулитах основывается на предположении о важной роли антител к цитоплазме нейтрофилов и продуцирующих их В-клеток в развитии сосудистого повреждения и формировании гранулем. В ряде исследований (экспериментальных и клинических) было показано, что АНЦА оказывают провоспалительные эффекты, прямая их патогенетическая роль была продемонстрирована в мышиных моделях [4, 5]. Клинические исследования установили, что уровень АНЦА коррелирует с активностью болезни, несмотря на то что эта корреляция может отсутствовать у отдельных пациентов [5]. Сохранение высокого титра АНЦА или его повышение является независимым фактором риска обострения. В связи с этим элиминация АНЦА путем разрушения продуцирующих их В-лимфоцитов и короткоживущих плазматических клеток может иметь благоприятные последствия у больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами [4, 5].
Эффективность ритуксимаба при гранулематозе Вегенера была продемонстрирована не только в отдельных клинических наблюдениях, но и в небольших по количеству группах пациентов при ретроспективных и проспективных клинических исследованиях [6–10]. Продолжаются дискуссии относительно одинаковой эффективности ритуксимаба при преимущественно гранулематозном или васкулитном характере поражения. Различаются данные по скорости развития клинического эффекта, частоте и срокам возникновения рецидивов после введения ритуксимаба. Неоднозначно отношение к назначению цитостатических препаратов для поддержания ремиссии у таких больных. В связи с этим целью настоящего исследования стала оценка эффективности ритуксимаба у больных тяжелыми АНЦА-ассоциированными васкулитами, наблюдавшихся в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 11 пациентов, наблюдавшихся в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова с диагнозом АНЦА-ассоциированного васкулита (9 – с гранулематозом Вегенера, 1 – с микроскопическим полиангиитом и 1 – с синдромом Черга–Страусс), получавших лечение ритуксимабом. Диагноз системного васкулита устанавливался на основании соответствующей клинической картины с подтверждением результатов морфологического и/или серологического (обнаружение АНЦА посредством иммуноферментного анализа) исследований.
Наряду со стандартным общеклиническим обследованием больных тщательно анализировали детали анамнеза, в т. ч. предшествующую терапию заболевания с подсчетом суммарной дозы цитостатиков, полученных за весь период лечения. Особое внимание уделено наличию осложнений как самого заболевания, так и проводимой терапии. Дополнительное обследование включило клиническое исследование крови и мочи, биохимическое исследование крови, иммунологическое исследование сыворотки крови – определение уровня АНЦА к протеиназе 3, АНЦА к миелопероксидазе методом иммуноферментного анализа (ELISA), IgA, IgM, IgG, комплемента, антинуклеарного фактора, ревматоидного фактора, криоглобулинов. Инструментальное обследование включило электрокардиографию, рентгенографию и/или компьютерную томографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, риноскопию, рентгенологическое исследование или компьютерную томографию придаточных пазух носа, по показаниям – эхокардиографию, эзофагогастродуодено-, колоноскопию, компьютерную томографию черепа, гортани и трахеи.
Под полной ремиссией понималось отсутствие признаков активности системного васкулита при снижении дозы глюкокортикоидов. Частичную ремиссию констатировали при уменьшении количества пораженных органов и/или снижении тяжести их поражения. Под рецидивом подразумевалось возобновление клинических симптомов активности васкулита, которое требовало усиления иммуносупрессивной терапии на срок более месяца. Серьезными и нежелательными считали явления, требовавшие госпитализации, угрожавшие жизни пациентов или ставшие причиной их смерти.
Общая характеристика обследованных больных представлена в таблице. Показатели с ненормальным распределением представлены в виде среднего значения и амплитуды. Как видно из таблицы, среди обследованных преобладали мужчины, заболевшие на четвертом десятилетии жизни. Срок заболевания к моменту назначения ритуксимаба составлял от 4–6 месяцев (в трех наблюдениях) до 10 лет (у одного пациента), в остальных случаях — от одного года до четырех лет. Во всех наблюдениях речь шла о системном васкулите тяжелого течения с вовлечением почек и/или легких, рефрактерном к стандартной иммуносупрессивной терапии. В 8 наблюдениях показанием к назначению препарата была сохраняющаяся клинико-лабораторная активность на поздних сроках болезни, обусловливающая потребность в высоких дозах глюкокортикоидов. У трех больных ритуксимаб был присоединен на ранней стадии гранулематоза Вегенера для индукции ремиссии в связи с недостаточной эффективностью традиционных препаратов.
Ритуксимаб назначался в форме внутривенных инфузий в дозе от 200 до 700 мг общим числом не менее четырех, максимально – шесть инфузий (минимальная суммарная доза – 1200 мг, максимальная – 2000 мг), после отмены ранее использовавшегося неселективного цитостатика в 10 наблюдениях, в одном случае прием микофенолата мофетила был продолжен в прежней дозе. Одновременно с инфузиями ритуксимаба выполнены инфузии преднизолона в дозе 250–500 мг. Контрольное обследование в последующем проводили каждые 3 месяца.
На момент начала лечения ритуксимабом все пациенты получали комбинированную иммуносупрессивную терапию. Цитостатические препараты на момент назначения ритуксимаба представлены на рис. 1.
Варианты органных поражений и их частота представлены на рис. 2.
Для статистической обработки полученных данных использовали t-критерий Стьюдента, критерий Манна–Уитни (для оценки количественных величин) и точный критерий Фишера. Различия считали достоверными при значении р < 0,05.
Результаты исследования
У всех 11 больных отмечено улучшение состояния больных: в 7 случаях (63,6 %) получена полная ремиссия, в 4 (36,4 %) – частичная ремиссия болезни. В двух наблюдениях первоначально достигнутая ремиссия оказалась нестойкой, и через 6 месяцев развился тяжелый рецидив васкулита, ставший причиной смерти; повторный курс ритуксимаба не проводился. Еще в двух наблюдениях рецидивы развились спустя 15 и 45 месяцев наблюдения, в обоих случаях повторные курсы ритуксимаба по схеме 4 инфузии по 500 мг с еженедельным интервалом позволили вновь добиться полной ремиссии без повышения дозы глюкокортикоидов. Сроки наблюдения после завершения курса терапии ритуксимабом к настоящему времени составляют от 3 до 50 месяцев.
На рис. 3 представлено изменение активности системного васкулита после лечения ритуксимабом.
Количество органов и систем, пораженных в связи с активностью васкулита, уменьшилось с 4 до 2 к 3-му месяцу наблюдения и до 1 к 6-му (рис. 4).
В результате лечения у большинства пациентов была преодолена стероидозависимость. Так, если до назначения ритуксимаба средняя доза глюкокортикоидов составляла около 40 мг/сут (38,2 ± 22,4 мг/сут), то после проведенного курса лечения у 7 (63,6 %) пациентов ее удалось уменьшить до минимальной – 5 мг – без использования других стероидсберегающих препаратов (рис. 5) (различия статистически достоверны, р < 0,01).
У 10 больных после проведения первой инфузии ритуксимаба неселективные иммуносупрессивные препараты были отменены (рис. 6). В последующем они были назначены 2 пациентам после повторного успешного курса ритуксимаба по поводу рецидива (в одном случае метотрексат в дозе 10 мг/сут, в другом – микофенолата мофетил в дозе 1000 мг/сут). У пациентки с синдромом Черга–Страусс доза микофенолата мофетила после курса лечения ритуксимабом была снижена с 2000 до 1000 мг/сут.
Отчетливой особенностью в нашей серии наблюдений было позднее развитие клинического эффекта ритуксимаба: первые признаки улучшения состояния у большинства пациентов были отмечены в сроки от 4 до 8 недель после завершения лечения. Исключением являлись два наблюдения, в которых ритуксимаб был назначен в дебюте болезни для индукции ремиссии — в обоих наблюдениях состояние пациентов отчетливо улучшилось уже после первой инфузии.
Мы не отметили влияния схемы назначения ритуксимаба, ранее использовавшегося цитостатика, изменения титра АНЦА на риск развития рецидива. Небольшой объем выборки не позволяет нам рекомендовать повторные курсы ритуксимаба всем пациентам спустя 6 месяцев, хотя два наблюдения фульминантного обострения васкулита именно в эти сроки требуют дальнейшего изучения.
Переносимость лечения ритуксимабом была удовлетворительной. Из серьезных нежелательных эффектов нами был отмечен один случай аллергической реакции во время первой инфузии по типу крапивница и отека Квинке (несмотря на премедикацию 250 мг метилпреднизолона) у пациентки с синдромом Черга–Страусс, с которой удалось справиться повторным внутривенным назначением глюкокортикоидов (при повторных инфузиях переносимость была удовлетворительной). Отдаленных побочных эффектов (в т. ч. инфекционных осложнений) нами отмечено не было.
Общие результаты наблюдения представлены на рис. 7.
Таким образом, ритуксимаб позволил добиться снижения активности болезни у всех пациентов с тяжелыми рефрактерными АНЦА-ассоциированными васкулитами, при этом в 63,6 % наблюдений была достигнута полная ремиссия. Рецидив развился у 36,4 % пациентов, в 18,2 % – в ранние сроки (спустя 6 месяцев после назначения ритуксимаба) со смертельным исходом и в 18,2 % – на поздних сроках (спустя 15 и 45 месяцев после назначения ритуксимаба), причем в обоих этих наблюдениях повторение курсов ритуксимаба позволило вновь добиться полной ремиссии. Полученные нами результаты в отношении как высокой эффективности ритуксимаба, так и возможности рецидива болезни подтверждаются несколькими зарубежными исследованиями [11–13].
К настоящему времени завершено (опубликованы предварительные результаты) исследование RATTRAP, в котором сравнивались инфликсимаб и ритуксимаб у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными формами некротизирующих АНЦА-ассоциированных васкулитов. Оба биологических препарата продемонстрировали высокую эффективность (более 80 %), при этом нежелательные эффекты в группе ритуксимаба отмечены реже [6].
Продолжается начатое в 2005 г. наиболее крупное исследование RAVE, в котором ритуксимаб сравнивается с циклофосфамидом в качестве индукционной терапии у 200 пациентов с впервые установленным диагнозом или обострением системного васкулита. Похожее по протоколу исследование RITUXVAS проводится в нескольких европейских центрах: в нем ритуксимаб сравнивается с циклофосфамидом в индукционной терапии у 44 пациентов с впервые установленным диагнозом и поражением почек. Исследование, начатое в 2006 г., пока не завершено.
Некоторые исследователи рекомендуют сочетать назначение ритуксимаба с другими цитостатичексими препаратами. Однако в крупнейшем к настоящему моменту исследовании, включившем 65 пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами, продемонстрировано, что дополнительное назначение цитостатиков не оказывает статистически достоверного влияния на риск развития рецидива [14]. Наши результаты также не позволяют высказаться в поддержку этих рекомендаций. Следует отметить, что в большинстве наблюдений характерно отсроченное появление клинических эффектов препарата (нередко через 4–6 недель после завершения курса лечения). Предположительно причиной подобного запаздывания ответной реакции может быть подавление антителозависимой цитотоксичности, лежащей в основе фармакологического действия ритуксимаба, что связывают с длительным предшествовавшим применением неселективных иммуносупрессантов. В связи с этим может обсуждаться отмена цитостатиков по возможности за 2–4 недели до введения ритуксимаба. Более целесообразным представляется назначение поддерживающих доз цитостатиков спустя 2–3 месяца после курса терапии.
С учетом отсроченного эффекта лечения в большинстве случаев мы рекомендуем медленное снижение дозы глюкокортикоидов начиная с 4–8-й недели, ориентируясь на клинико-лабораторные данные.
Ретроспективный характер исследования не позволяет исключить искажения результата в более благоприятную сторону, хотя в настоящее описание мы включили всех пациентов, получавших лечение ритуксимабом вне зависимости от характера ответа. Сравнение наших результатов с литературными данными по другим препаратам, используемым при рефрактерных АНЦА-ассоциированных васкулитах (внутривенным иммуноглобулином, микофенолата мофетилом, антагонистами фактора некроза опухоли альфа), демонстрирует превосходство ритуксимаба в отношении как частоты достижения ремиссий, так и их продолжительности [16].
Продолжает обсуждаться вопрос влияния ритуксимаба на гранулематозный процесс при АНЦА-ассоциированных васкулитах. В одной из ранних работ продемонстрировано, что эффективность препарата при преимущественно гранулематозном характере поражения ниже [8], однако последующие работы [14, 17] не подтвердили этих данных, объяснив недостаточный эффект небольшим сроком наблюдения и недостаточной дозой ритуксимаба. У обследованных нами больных отмечено улучшение органных поражений, как связанных с непосредственно васкулитом, так и обусловленных формированием гранулем, а эффект, как уже отмечалось выше, был отсроченным.
Небольшое число пациентов не позволило нам сравнить эффективность различных доз ритуксимаба. Судя по литературным данным, различные подходы (4 инфузии по 375 мг/м2 с недельным интервалом, 2 инфузии по 1000 мг с 2-недельным интервалом) к назначению ритуксимаба сопоставимы по эффективности.
Таким образом, в настоящее время основным показанием к назначению ритуксимаба можно считать преодоление стероидозависимости на поздних сроках болезни, особенно при случае неэффективности стандартно применяемых цитостатических препаратов. В отдельных ситуациях, по-видимому, ритуксимаб может быть также использован для индукции ремиссии васкулита на ранней стадии болезни. Показания к назначению, а также оптимальные схемы применения ритуксимаба при АНЦА-ассоциированных васкулитах безусловно будут уточнены в проводимых в настоящее время мультицентровых контролируемых испытаниях.
Благодарности
Никофорова Н.В., Оноприенко Н.Н., Дубровская Л.В., Носова Н.Р., Парфенова С.А., Смитиенко И.О., Бородин О.О., Осипенко В.И., Серова А.Г.
