Тромбоз почечных вен впервые описан в 1840 г. выдающимся французским врачом P. Rayer в монографии “Болезни почек”. Он представил семь аутопсийных наблюдений ТПВ, причем двое из описанных больных при жизни имели нефротический синдром (НС). Несмотря на то что ТПВ известен с XIX в., его длительное время выявляли лишь у грудных детей с выраженной дегидратацией. У взрослых прижизненно диагностированный ТПВ был описан только в 1956 г. Во взрослой популяции ТПВ ассоциирован с гиперкоагуляционными нарушениями систе­мы гемостаза, обусловленными АФС и генетической формой тромбофилии, в т. ч. дефицитом естественных антикоагулянтов (протеины C и S, АТ III), Лейденской мутацией V фактора, гипергомоцистеинемией, а также сочетанием множественных генных полиморфизмов факторов свертывания крови. Однако и в этих случаях в качестве пускового механизма тромбообразования служат различные дополнительные факторы. Так, при АФС тромбоз почечных вен чаще всего развивается при наличии у больных НС, предшествующей преэклампсии, или активной системной красной волчанки (СКВ) [9]. У молодых женщин с мультигенной тромбофилией ТПВ может развиваться во время приема оральных контрацептивов [10, 11, 12]. В последние годы, однако, все чаще появляются описания клинических наблюдений ТПВ, развиваюшегося у пациентов с множественными аллельными полиморфизмами генов гемостаза в отсутствие дополнительных факторов риска тромбообразования. Анализ этих работ свидетельствует, что наиболее “тромбогенной” является комбинация полиморфиз­мов гена PAI-1 и MTHFR [13, 14].

Редкой причиной развития ТПВ служат травма, острый пан­креатит, гипотиреоз, возможно “беспричинное” его развитие в послеродовом периоде [15, 16]. Нередко ТПВ осложняет опухоли почки, особенно рак почечной паренхимы, который может сопровождаться распространением тромба в нижнюю полую вену и даже в правое предсердие. Однако наиболее распространенной причиной ТПВ является нефротический синдром.

Для НС характерно развитие разнообразных осложнений, наиболее частыми из которых наряду с инфекциями являются тромбозы. Клинически манифестные тромбозы, как веноз­ные, так и артериальные, по современным представлениям, развиваются среди 10 % взрослых больных НС и 3 % детей, однако бессимптомные тромбозы, которые выявляются лишь при инструментальных исследованиях, обнаруживают среди 50 % взрослых и 28 % детей [2, 17, 18]. Принимая во внимание столь высокую частоту тромбозов, правомерно утверждать, что НС предрасполагает к развитию тромботических осложнений, т. е. представляет собой классическое тромбофилическое состояние. Самыми частыми осложнениями НС являются венозные тромбозы, особенно глубоких вен голеней и почечных вен. Реже наблюдаются тромбозы необычных локализаций (подмышечной, яремной, подвздошной, воротной, селезе­ночной, печеночной, мезентериальных вен). Особенностью этих тромбозов при НС является их нередко бессимптомное течение, они оказываются случайной находкой при УЗДГ. По современным данным, частота венозных тромбозов у больных НС достигает 25—35 %. Тромбозы вен нижних конечностей и почечных вен нередко служат источником ТЭЛА, частота которой составляет 9—26 % у взрослых, а у детей достигает 35 % [3, 18]. Артериальные тромбозы у взрослых больных НС раз­виваются реже венозных, у детей, напротив, преобладают.

Причина развития тромбозов при НС до сих пор точно не установлена, хотя об особенностях гемокоагуляции при этой патологии многое известно. Механизмы гиперкоагуляции при НС многообразны. Известно, что при НС независимо от его этиологии существуют нарушения во всех звеньях сис­темы гемостаза. У пациентов с НС повышена концентрация некоторых плазменных факторов свертывания (V, X, VII, XIII) и ф-ра ф. Виллебранда, увеличена вязкость цельной крови за счет ее сгущения в результате как гиповолемии, так и гиперфибриногенемии. Последняя, кроме того, приводит к ускоренной трансформации фибриногена в фибрин, повышая риск развития тромбоза. Другим важным фактором, предрас­полагающим к тромбообразованию, является гиперфункция тромбоцитов. Механизмы ее при НС также разнообразны. Они в первую очередь обусловлены повышением концентрации ф-ра ф. Виллебранда, что приводит к усилению адгезии. Избыточной агрегации тромбоцитов способствуют гиперфибриногенемия (за счет связывания соответствующих рецепторов на их мем­бране) и гипоальбуминемия (за счет усиления метаболизма тромбоцитарных простагландинов). Наконец гиперлипидемия с повышением концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛНП) приводит к усилению спонтанной агрегации тромбоци­тов в кровотоке за счет токсичного воздействия лизолецитина, которым богаты ЛНП, на клетки сосудистого эндотелия, что приводит к уменьшению продукции ими оксида азота. Наряду с активацией прокоагулянтных факторов при НС отмечается депрессия противосвертывающих механизмов. Нарушения в системе естественных антикоагулянтов обусловлены главным образом избыточной экскрецией с мочой АТ III — основного антикоагулянтного белка плазмы, хотя возможна также потеря протеина С и S. Приобретенный дефицит антикоагулянтов значительно повышает риск венозных тромбозов. Имеющиеся у части больных НС нарушения фибринолиза также усиливают наклонность к тромбообразованию.

Еще одним фактором, с которым ассоциированы тромбозы при НС, является лекарственная терапия, главным образом глюкокортикостероидами (ГКС) и диуретиками. Следует отме­тить, что описания тромбозов у больных НС появились, когда в практику нефрологов стал входить преднизолон. Оказалось, что ГКС повышают концентрацию некоторых плазменных факторов свертывания, укорачивают активированное частич­ное тромбопластиновое (АЧТВ) и протромбиновое время, что усиливает гиперкоагуляционные тенденции, свойственные НС. Диуретики увеличивают гемокоагуляционный потенциал крови за счет повышения ее вязкости [3, 18]. Несмотря на выраженность гиперкоагуляционных изменений, не все они ассоциированы с тромбозами. Факторами риска тромбообразования, установленными с помощью многофакторного анализа, при НС оказались гипоальбуминемия ниже 25 г/л, длительность НС, выраженная гиперфибриногенемия, протеинурия более 10 г/сут, гиповолемия и низкий уровень АТ III (менее 75 %). Ряд авторов относят к этим факторам старший возраст пациентов [19—21]. Таким образом, тромботические осложнения НС можно рассматривать как мультифакториальную патологию, обусловленную сочетанием дисбаланса между про- и антикоагулянтными звеньями свертывающей системы крови, свойственного нефротическому синдрому, индивидуальных факторов риска (возраст, длительность НС, выраженность протеинурии и гипоальбуминемии, особенности терапии, сопутствующая патология), наследственной тромбофилии. Дополнительный вклад в формирование тромбозов, по-видимому, может вносить нарастание прокоагулянтной активности в системной циркуляции вследствие генерали­зации локально-почечного внутрисосудистого свертывания крови, сопровождающего иммунное воспаление в клубочках при гломерулонефритах.

ТПВ развивается почти у 35 % больных НС независимо от этиологии последнего [22]. Причинами ТПВ могут служить практически любые морфологические варианты гломерулонефрита, нефриты при системных заболеваниях (в первую очередь волчаночный нефрит), диабетическая нефропатия, амилоидоз почек, АФС-ассоциированная нефропатия, преэклампсия. Описан также тромбоз вены трансплантирован­ной почки. Однако наиболее часто ТПВ наблюдается при мембранозном гломерулонефрите, при котором его частота составляет 40 %, а по данным некоторых авторов, даже 60 % [16, 19, 23, 24]. С другой стороны, в структуре причин ТПВ мембранозная нефропатия занимает ведущее место, достигая 60 % [25]. Почему именно мембранозная нефропатия столь часто осложняется ТПВ, до настоящего времени остается неяс­ным, как и то, является ли он причиной или следствием этого морфологического варианта гломерулонефрита. В настоящее время наиболее распространена концепция, согласно которой ТПВ при мембранозном нефрите, как и при других его фор­мах, возникает именно как осложнение НС, обусловленное выраженными гиперкоагуляционными изменениями в системе гемостаза. Проведенные еще в середине XX в. эксперименталь­ные работы по лигированию почечной вены у лабораторных животных позволили установить, что массивная протеинурия и НС развиваются только в случаях полной окклюзии почечной вены у животных с удаленной контралатеральной почкой (при этом гистологическое исследование выявляло мембранозную нефропатию), что фактически означает невозможность раз­вития НС вследствие ТПВ в клинической практике. Однако единственным исключением, по-видимому, может считаться мембранозная нефропатия, причем механизм взаимосвя­зи ТПВ и НС в этом случае до сих пор не расшифрован. В настоящее время существует лишь одна привлекательная гипотеза, убедительно объясняющая причину развития мем­бранозной нефропатии при ТПВ. Исходя из обнаружения в клубочках почек больных ТПВ и мембранозным нефритом в составе иммунных комплексов наряду с иммуноглобулина­ми и комплементом, антигена щеточной каймы канальцев, V.E. Poliak и M.A. Weiss предположили, что растяжение и разрыв перитубулярных капилляров, переполненных кровью вследствие ТПВ, вызывает повреждение канальцев с освобождением в кровоток эпителиального канальцевого антигена, который фиксируется в клубочках, приводя к развитию мембранозного нефрита, как это имеет место при его экспериментальной моде­ли — хеймановском нефрите [23]. Однако это предположение нуждается в уточнении.

Тромбоз почечных вен может быть одно- или двусторонним, острым или хроническим, причем темп развития, продолжи­тельность и выраженность венозной окклюзии определяют клиническую картину этого заболевания. Унилатеральный ТПВ, как правило, развивается in situ, хотя может возникать и вследствие распространенного тромбоокклюзивного про­цесса в бассейне нижней полой вены в сочетании с тромбозом подвздошно-бедренных, печеночных и воротной вен [26, 27]. В последнем случае ТПВ чаще бывает билатеральным [28]. У пациентов с НС в подавляющем большинстве случаев (до 90 %) ТПВ носит хронический характер со свойственным ему бессимптомным течением. При этом у небольшого числа боль­ных начальным проявлением ТПВ может быть тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), обследование по поводу которой и выявляет тромбоз. Однако в значительной части случаев ТЭЛА, осложнившая ТПВ, также может быть бессимптомной.

Классические клинические проявления острого ТПВ включают боли в поясничной области и/или боковых отде­лах живота, нередко достигающие интенсивности почечной колики, эритроцитурию разной степени выраженности вплоть до макрогематурии, преходящую протеинурию, олиго- или анурию, нарушение функции почек. Редкими симптомами ТПВ являются боли в эпигастральной области, тошнота, рвота и лихорадка. При распространенном массивном тромбозе тромботический процесс может распространяться в нижнюю полую вену, а у мужчин — и в тестикулярную вену. Если эта ситуация развивается у больного НС и не сопровождается болями, на первый план в клинической картине могут выйти нарастающие отеки нижних конечностей и наружных половых органов, которые скорее всего будут расценены как результат нарастания тяжести нефротического синдрома. Это может повлечь за собой усиление диуретической терапии, что пред­ставляется нежелательным из-за опасности роста тромба и развития ТЭЛА. Лишь среди 10 % больных НС отмечаются клинические симптомы острого ТПВ в виде болевого синд­рома, гематурии и быстрого ухудшения функции почек [19]. В редких случаях острый ТПВ может быть первым клини­ческим проявлением НС, который диагностируют, обследуя пациента в связи с развитием этого осложнения [29]. Крайне редкой ситуацией, описанной у ряда больных с АФС, является осложнение тромбоза почечной и нижней полой вен острой надпочечниковой недостаточностью вследствие тромбоза вен надпочечников [30], которая может выходить на первый план в клинической картине болезни при бессимптомном течении тромботического процесса.

Диагностика ТПВ до настоящего времени остается сложной задачей. Очевидно, что при развитии почечной колики эту патологию необходимо дифференцировать от мочекаменной болезни, особенно у молодых пациентов. В этом случае важную роль играет тщательно собранный анамнез с обязательным уточнением наличия наследственной отягощенности по тром­бозам, табакокурения, а у женщин — вопроса о применении гормональной контрацепции. В нефрологической практике ТПВ следует исключать у больных с внезапно развившейся анурией и почечной недостаточностью, при массивной протеинурии транзиторного характера, а в случае НС, особенно у пациентов с мембранозной нефропатией, — при наличии экстраренальных тромбозов в анамнезе, болей в животе и поясничной области, признаков ТЭЛА, внезапного нарушения функции почек и/или нарастания протеинурии [23].

“Золотым стандартом” диагностики ТПВ с середины прошло­го века довольно долго оставались ангиография и селективная почечная венография, однако в настоящее время применяются столь же информативные, но менее инвазивные визуализиру­ющие методы исследования. Наиболее предпочтительным из них является мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с контрастным усилением, хотя диагноз ТПВ можно установить также с помощью магнитно-резонансной томог­рафии (МРТ) и ультразвуковой допплерографии (УЗДГ), что особенно важно для больных с нарушением функции почек, которым МСКТ противопоказана. Несмотря на то что не все разделяют мнение о диагностической ценности ультразвуковых методов исследования (УЗИ) для верификации ТПВ (невозможность заподозрить его при УЗИ, с нашей точки зрения, скорее связана с качеством аппаратуры и квалификацией специалиста, выполняющего исследование), представляет­ся, что УЗИ почек, выполненное в первые несколько часов от начала болей, может помочь своевременной постановке диагноза. В этом случае визуализируются увеличенные в размерах за счет нарушения венозного оттока одна или обе почки в зависимости от локализации тромбоза. У больных НС при скрининге на ТПВ в отсутствие его четкой клинической симптоматики оптимальной диагностической стратегией является УЗДГ в режиме цветового допплеровского картиро­вания, выявляющая отсутствие венозного кровотока. Кроме того, методы УЗ-диагностики позволяют мониторировать динамику развития и/или регресса тромботического процесса в ходе лечения. Таким образом, план обследования пациента с возможным ТПВ должен включать несколько этапов. На первом необходимо верифицировать диагноз с помощью упомянутых визуализирующих методов, основным из которых безусловно является МСКТ с контрастированием из-за ее высокой чув­ствительности (92 %) и специфичности (100 %) [22]. Далее при подтверждении диагноза следует уточнять причины тромбо­за (2-й этап). С этой целью необходимо тщательно изучить семейный анамнез, выполнить исследование серологических маркеров АФС (антикардиолипиновые антитела, антитела к β2-гликопротеину-1, волчаночный антикоагулянт), генетиче­ских маркеров тромбофилии (Лейденская мутация V фактора, мутации генов протромбина, фибриногена, тромбоцитарных рецепторов, PAI-1, MTHFR), исключить системные заболе­вания. Параллельно с этим необходимо оценить состояние свертывающей системы крови (3-й этап) на основании изу­чения рутинной коагулограммы, определения уровней АТ III, протеинов C и S и маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКФМ, Д-димер). Только в случае полноценного обследования может быть грамотно определена тактика лече­ния, включающая не только выбор препаратов и их дозы, но и продолжительность терапии, а также прогноз.

Поскольку НС является наиболее частой причиной ТПВ, очень важной представляется профилактика тромботических осложнений у пациентов с высоким риском их развития. Мы рекомендуем проведение профилактической антитромботической терапии прямыми антикоагулянтами больным, имеющим протеинурию более 10 г/с, уровень альбумина плазмы менее 20 г/л, выраженную гиперфибриногенемию, особенно если ее уровень не соответствует выраженности гипопротеин- и гипоальбуминемии, а также пациентам с мембранозной нефропатией, наличием антитфосфолипидных антител, даже если у них в анамнезе отсутствовали тромбозы или акушерская патология, и наследственной тромбофилией, особенно при носительстве нескольких гетерозиготных полиморфизмов или комбинации гомо- и гетерозиготных замен в генах гемостаза. Однако целесообразность профилактического назначения антикоагулянтов при НС до сих пор остается предметом дис­куссий. С нашей точки зрения, при выраженном НС средством выбора профилактики тромбозов могут считаться низкомо­лекулярные гепарины (НМГ) из-за их пролонгированного антитромботического эффекта, связанного с особенностями механизма действия, большей биодоступностью вследст­вие меньшей способности связываться с белками плазмы и эндотелиальными клетками, а также отсутствием побочных эффектов, свойственных нефракционированному гепарину (НФГ). Кроме того, не следует забывать, что для эффективного антитромботического действия НФГ необходим нормальный уровень АТ III, который служит плазменным кофактором гепарина. При низком уровне этого антикоагулянта, свойс­твенном больным НС, эффективность НФГ снижается, а риск развития геморрагических проявлений, напротив, возрастает. Назначение НМГ в профилактических дозах безопасно даже для больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации в интервале 60—30 мл/мин. Важным преимуществом НМГ явля­ется также отсутствие необходимости частого лабораторного контроля, что имеет особое значение для больных НС в связи с длительностью лечения. Следует подчеркнуть, что примене­ние непрямых антикоагулянтов — антагонистов витамина К, в частности варфарина, для профилактики и лечения венозных тромбозов при НС требует особой осторожности, поскольку гипоальбуминемия способствует избыточной гипокоагуляции с развитием геморрагических осложнений из-за невозможности полноценного связывания варфарина с альбумином.

Лечение ТПВ начиная с 1960-х гг. эволюционировало от хирургических вмешательств (нефрэктомии или тромбэктомии), которые отличались высоким риском и сомнитель­ным исходом, до современных консервативных методов антитромботической терапии [13, 31]. Последние включают фармакологический или механический тромболизис через катетер, установленный в почечной вене, и/или применение антикоагулянтов. Сочетание тромболитической и последующей антикоагулянтной терапии при остром ТПВ некоторые авторы рассматривают как стандартный метод выбора [32]. Однако, по мнению других, такой агрессивный подход оправдан лишь при тромбозе вены единственной почки или вены транс­плантата [16, 33], тем более что при НС ТПВ в подавляющем большинстве случаев протекает бессимптомно и определить его давность не всегда возможно. В связи с этим риск тромболизиса может перевесить его пользу даже при использова­нии таких препаратов, как альтеплаза, стрепто- и урокиназа. По-видимому, методом выбора при ТПВ у пациентов с НС следует считать терапию прямыми антикоагулянтами — НФГ и НМГ, начинать которую необходимо безотлагательно, как только установлен диагноз. Промедление с началом лечения может повлечь за собой серьезные последствия — развитие инфаркта почки, обструкцию мочеточника в результате компрессии, распространение тромбоза в соседние вены (ниж­нюю полую, тестикулярную), ТЭЛА [16]. Впервые успешное применение НМГ при тромбозе нижней полой и почечной вен описано у беременной женщины с нефротическим син­дромом более 10 лет назад [34]. Сегодня НМГ (эноксапарин, дальтепарин, надропарин) должны рассматриваться как аль­тернатива НФГ в лечении ТПВ у больных НС. С нашей точки зрения, применение этой группы препаратов представляется предпочтительным, принимая во внимание необходимость длительного лечения, в ряде случае составляющего несколько месяцев [31]. При достижении терапевтического эффекта НМГ можно заменить на оральные антикоагулянты (варфарин), однако при тяжелом НС с выраженной гипопротеинемией применение стандартных доз варфарина может приводить к кровоточивости даже при умеренном уровне антикоагуляции (МНО - 2,0—2,5). Поэтому назначение препаратов этой группы лучше отложить до момента, когда уровень альбумина крови достигнет 25 г/л. Длительность антикоагулянтной терапии при “идиопатическом” ТПВ четко не определена. Полагают, что ее следует продолжать не менее года [16], а при наличии факторов риска рецидивов тромбообразования, возможно, и больше. Для больных НС терапия антикоагулянтами должна продол­жаться до полного купирования его проявлений, в связи с чем очевидна необходимость индивидуализированного подхода к решению вопроса о сроках лечения, однако ее длительность должна составлять по крайней мере год. Наличие АФС или генетической формы тромбофилии безусловно увеличивает продолжительность приема антикоагулянтов.