Ассоциация полиморфных маркеров гена глюкокортикоидного рецептора у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом


Резников А.Ю., Тихомиров Е.Е., Гаврилова В.А., Юрасова Ю.Б., Петросян Э.К.

ФГУ “Российская детская клиническая больница” Минздравсоцразвития России, Москва; ГУ “Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского” Минздравсоцразвития России, Москва; ГБОУ ВПО “Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова” Минздравсоцразвития России, Москва
Цель. Провести анализ частоты встречаемости полиморфных маркеров ER22/23EK, Tth111I, N363S, BclI гена глюкокортикоидного рецептора (NR3C1) у детей и со стероидрезистентным нефротическим синдромом (СРНС) по сравнению с контрольной группой.
Материал и методы. Пятидесяти восьми (35 девочек, 23 мальчика) детям с СРНС в возрасте от 5 месяцев до 18 лет, средний возраст – 11,8 ± 5,45, проведен генетический анализ с помощью ПЦР-метода для определения частоты встречаемости полиморфных маркеров ER22/23EK, Tth111I, N363S, BclI гена (NR3C1). Контрольная группа представлена 40 пациентами в возрасте 27–73 лет без воспалительных и эндокринных заболеваний.
Результаты. Установлена высокая ассоциация СРНС с аллелем А как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии полиморфного маркера ER22/23EK (χ2 = 10,4; р = 0,001и χ2 = 9,66; р = 0,002). Частота аллелей и генотипов других полиморфных маркеров не отличалась от контрольной группы.
Заключение. Наличие аллеля А в полиморфном маркере ER22/23EK у детей со стероидрезистентным НС может обусловливать развитие резистентности к глюкокортикоидной терапии.

Литература



  1. Weber S., Gribouval O, Esquivel E.L. et al. NPHS2 mutation analysis shows genetic heterogeneity of steroid-resistant nephritic syndrome and low post-transplant recurrence. Kidney Int. 2004; 66: 571—579.

  2. Ruf R.G., Lichtenberger A., Karle S.M. et al. Arbeitsgemeinschaft Fur Padiatrische Nephrologie Study Group. Patients with mutations in NPHS2 (podocin) do not respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 722-732.

  3. Kestila M., Lenkkeri U., Mannikko M. et al. Positionally cloned gene for a novel glomerularprotein-nephrin-is mutated in congenital nephrotic syndrome. Mol. Cell 1998;1:575-582.

  4. Boute N., Gribouval O., Roselli S. et al. NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat. Genet. 2000;24:349-354.

  5. Kaplan J.M., Kim S.H., North K.N. et al. Mutations in ACTN4, encoding alpha-actinin-4, cause familial focal segmental glomerulosclerosis. Nat. Genet. 2000;24:251-256.

  6. Antignac C. Genetic models: clues for understanding the pathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome. J. Clin. Invest. 2002;109:447-449.

  7. Karle S.M., Uetz B., Ronner V. et al. Novel mutations in NPHS2 detected in both familial and sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2002;13:388-393.

  8. Caridi G., Bertelli R., Di Duca M. et al. Broadening the spectrum of diseases related to podocin mutations. J. Am. Soc. Nephrol. 2003;14:1278-1286.

  9. Rostin M., Barthe P., Houin G. et al. Pharmacokinetics of prednisolone in children with the nephritic syndrome. Pediatr. Nephro. 1990;4:470-473.

  10. Haack D., Scharer K., Asam-Tauscher A. et al. Glucocorticoid receptors in idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr. Nephrol. 1999;13:653-656.

  11. Carlotti A.P., Franco P.B., Elias L.L. et al. Glucocorticoid receptors, in vitro steroid sensitivity, and cytokine secretion in idiopathic nephritic syndrome. Kidney Int. 2004;65:403-408.

  12. Hollenberg S.M., Evans R.M. Multiple and cooperative trans-activation domains of the human glucocorticoid receptor. Cell. 1988;55:899-906.

  13. Dalhman-Wright K., Almlof T., McEvan I.J. et al. Delineation of a small region within the major transactivation domain of the human glucocorticoid receptor that mediates transactivation of gene expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994;83:1619-1623.

  14. Burnstein K.L., Jewell CH.M., Cidlovski J.A. J. Biol. Chem. 1990;265:7284-7291.

  15. Johns M.B., Paulus-Thomas J.E. Purification of human genomic DNA from whole blood using perchlorate in place of phenol. Anal. Biochem. 1989;180:276-278.

  16. van Rossum E.F., Lamberts S.W. Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene and their associations with metabolic parameters and body composition. Recent Prog. Horm. Res. 2004;59:333-357.

  17. Bray P.J., Cotton R.G. Variations of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1): pathological and in vitro mutations and polymorphisms. Hum. Mutat. 2003;21:557-568.

  18. Chrousos G.P., Kino T. Intracellular glucocorticoid signaling: a formerly simple system turns stochastic. SciSTKE 2005;48.

  19. Theriault A., Boyd E., Harrap S.B. et al. Regional chromosomal assignment of the human glucocorticoid receptor gene to 5q31. Hum Genet 1989;83:289-291.

  20. Manenschijn L., van den Akker E.L., Lamberts S.W. et al. Clinical features associated with glucocorticoid receptor polymorphisms. An overview. Ann N Y Acad Sci 2009;1179:179-198.

  21. van Winsen L.M., Manenschijn L., van Rossum E.F. et al. A glucocorticoid receptor gene haplotype (TthIII1/ER22/23EK/9beta) is associated with a more aggressive disease course in multiple sclerosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94:2110-2114.

  22. Szabo V., Borgulya G., Filkorn T. et al. The variant N363S of glucocorticoid receptor in steroidinduced ocular hypertension in Hungarian patients treated with photorefractive keratectomy. Mol. Vis. 2007;13:659-666.

  23. Bonifati D.M., Witchel S.F., Ermani M. et al. The glucocorticoid receptor N363S polymorphism and steroid response in Duchenne dystrophy. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry. 2006;77:1177-1179.

  24. De Iudicibus S., Stocco G., Martelossi S. et al. Association of BclI polymorphism of the glucocorticoid receptor gene locus with response to glucocorticoids in inflammatory bowel disease. Gut 2007;56:1319-1320.

  25. De Iudicibus S., Stocco G., Martelossi S. et al. Genetic predictors of glucocorticoid response in pediatric patients with inflammatory bowel diseases. J. Clin. Gastroenterol. 2011;45:e1-e7.


Об авторах / Для корреспонденции


Резников А.Ю. – врач-нефролог отделения нефрологии ФГУ Российская детская клиническая больница Минздравсоцразвития России
Тихомиров Е.Е. – старший научный сотрудник ГУ Научно-исследовательский институт вирусологии имени Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития России, к.м.н.
Гаврилова В.А. – врач-нефролог отделения нефрологии ФГУ Российская детская клиническая больница Минздравсоцразвития России, д.м.н.
Юрасова Ю.Б. – заведующая отделением нефрологии ФГУ Российская детская клиническая больница Минздравсоцразвития России, д.м.н.
Петросян Э.К. – профессор кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России, д.м.н.


Похожие статьи


Бионика Медиа