Распределение HLA-антигенов у пациентов с хронической почечной недостаточностью


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/nephrology.2018.3.15-20

И.Р. Рамильева, А.А. Турганбекова, Ж.К. Буркитбаев, С.А. Абдрахманова, Д.К. Баймукашева, Е.Б. Жибурт

1 РГП на ПХВ «Научно-производственный центр трансфузиологии» МЗ РК; Астана, Казахстан; 2 ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ; Москва, Россия
Введение. HLA-комплекс обусловливает генетическую предрасположенность к ряду заболеваний или, наоборот, связан с устойчивостью к определенным заболеваниям.
Цель. Изучение распределения генетического полиморфизма антигенов, гистосовместимости пациентов с диагнозом ТХПН и доноров (здоровых лиц).
Материалы и методы. Были обследованы пациенты с тХПН (3387) и доноры (3646).
Старше 18 лет. Применяли молекулярно-генетический метод на наборах Рrotrans (Германия) для исследования образцов крови по HLA-A, B-, DRB1-локусам.
Результаты. Показаны особенности распределения HLA- A-, B-, DR-антигенов у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН). С ХПН ассоциированы HLA-A*24; B*37, *40, *50, *54; DRB1 *10, *11, *12. Фенотипы с антигенами HLA-A*02, *03, *25; B*07, *35, *46; DRB1*01, *08, *15 обладают протективным эффектом.
Заключение. Выявлен характерный профиль распределения специфичностей системы HLA у пациентов с почечной недостаточностью в казахстанской популяции.
Ключевые слова: HLA-комплекс, антигены, хроническая почечная недостаточность, терминальная хроническая почечная недостаточность, почечная патология

Введение

HLA-комплекс обусловливает генетическую предрасположенность к ряду заболеваний или, наоборот, связан с устойчивостью к определенным заболеваниям [1]. Изучение механизмов связи между системой HLA и разнообразной почечной патологией, начатое в области трансплантологии, нашло широкое распространение при многих патологических состояниях, в первую очередь иммуновоспалительной природы [2–4].

Анализ связи наличия определенных лейкоцитарных антигенов у пациентов с диагнозом «терминальная хроническая почечная недостаточность» (ТХПН), проживающих в Казахстане, ранее не проводился.

В последние годы значительно возросло число больных, хроническая почечная недостаточность (ХПН) которых обусловлена артериальной гипертензией, сахарным диабетом. При этом диагностика почечной недостаточности зачастую осуществляется в далеко зашедших стадиях, когда уже необходимо проведение гемодиализа и прогноз больного значительно хуже.

За последние 15–20 лет число больных, получающих заместительную почечную терапию, возросло в 4–5 раз [5]. В ближайшие 10 лет число пациентов, нуждающихся в заместительной почечной терапии, увеличится втрое и составит более 2 млн человек. Это связано с постоянным увеличением численности людей преклонного возраста и широкой доступностью получения в мире гемодиализной терапии.

В возрастной структуре ТХПН в Казахстане преобладают больные от 21 года до 50 лет (73%), 26 (5%) пациентов составляют больные до 20 лет, включая детей, 79 (17%) пациентов – в возрасте 51–60 лет и 28 (6%) – старше 60 лет; 60% больных ТХПН на хроническом гемодиализе (ХГД) составляют пациенты с продолжительностью лечения до 2, 19% – до 4 лет, 15,8% пациентов находятся на хрониодиализе свыше 5 лет и лишь 4,7% – 10 и более лет [6].

Несмотря на усилия, направленные на раннее выявление и профилактику заболеваний почек, частота ХПН увеличивается. По данным литературы, число больных ХПН в странах Европы, США и Японии колеблется от 157 до 443 на 1 млн населения среди больных старше 15 лет [7].

Целью исследования стало изучение распределения генетического полиморфизма антигенов, гистосовместимости пациентов с диагнозом ТХПН и доноров (здоровых лиц) среди населения Республики Казахстан.

Материал и методы

Изучили частоту встречаемости HLA-антигенов I (HLA-A, B) и II классов (HLA-DRB1*) у больных ТХПН, проживающих в Казахстане.

Обследовали 7033 человека: 3646 здоровых доноров крови и 3387 пациентов с диагнозом ТХПН. Среднее значение возраста доноров (контрольная группа) составило 41 год (от 18 до 64 лет), пациентов (группа исследования) – 44 (возраст от 1 до 98 лет). Распределение по половому признаку среди пациентов было следующим: мужчин – 1989 (58,7%), женщин – 1398 (41,2%). Среди доноров преобладали лица мужского пола – 2161 (59%), женщины – 1485 (41%).

Образцы крови доноров и пациентов по HLA-A, B-, DRB1 локусам определяли молекулярно-генетическим методом на наборах Рrotrans (Рrotrans, Германия).

Результаты оценили с использованием дескриптивных статистик непараметрического χ2-критерия, отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (95% ДИ).

Результаты исследования показаны в табл. 1–3.

По результатам исследования установлено достоверное увеличение встречаемости в группе пациентов антигена HLA-A*24 (OR=13,057, CI: 1,09–1,33; p˂0,01), что позволяет констатировать ассоциацию ХПН с данным антигеном. В контрольной группе было отмечено HLA-A*02 (OR=9,701, CI: 0,78–0,95; p<0,01), *03 (OR=3,892, CI: 0,79–1,0; p<0,05), *25 (OR=5,465, CI: 0,58–0,95%; p<0,05), что позволяет предположить наличие их протективного эффекта в отношении развития ХМЛ. Также следует отметить, что в ходе нашего исследования не был обнаружен антиген А*36, *43, *80 (p>0,05).

При анализе распределения HLA-антигенов в группе пациентов с ХПН были отмечены антигены HLA-B*37 (OR=10,318, CI: 1,16–1,86; p˂0,01), *40 (OR=8,393, CI: 1,06–1,36; p<0,01), *50 (OR=7,177, CI: 1,07–1,59; p<0,01), *54 (OR=4,101, CI; 1,01–1,76; p<0,05), что позволяет предположить наличие ассоциации ХПН с данными антигенами системы HLA. В контрольной группе не было обнаружено увеличение частоты встречаемости антигенов по системе HLA, что, возможно, является нашей популяционной особенностью.

В ходе нашего исследования не был обнаружен ряд антигенов: HLA-B*42, *78, *81, *82, *83.

По DRB1-локусу у пациентов чаще встречались антигены HLA-DRB1*10 (OR=11,061, CI: 1,17–1,85; p˂0,01), *11 (OR=11,461, CI: 1,09–1,38; p˂0,01), *12 (OR=9,575, CI: 1,1–1,52; p˂0,01), у здоровых лиц преобладали HLA-DRB1*01 (OR=11,096, CI; 0,69–0,91; p˂0,01), *08 (OR=15,237, CI: 0,61–0,85; p˂0,01), *15 (OR=30,636, CI 0,64–0,81; p˂0,01), что позволяет предположить наличие их протективного действия в отношении развития ХПН.

Обсуждение

Увеличение частоты встречаемости антигена HLA-A*24 позволяет констатировать ассоциацию ХПН с данным антигеном.

В аналогичных зарубежных публикациях имеется подтверждение наших выводов о предрасполагающей роли в развитии почечной патологии, приводящей к ХПН [8].

В контрольной группе обнаружено увеличение частоты встречаемости антигенов HLA-A*02, *03, *25. Указанные антигены можно рассматривать как имеющие протективные свойства в развитии почечной патологии, приводящей к ХПН. По данным Российской Федерации, имеется противоположная закономерность по отношению HLA-A*02, *03 [9].

Учеными ряда стран, таких как РФ и Украина, HLA-A*11, *28 выявлены как предрасполагающие к развитию ТХПН [8–11]. Исследователи из Кувейта отметили протективную роль HLA-A*28 [12], однако в нашем исследовании не были обнаружены антигены данного локуса А*36, *43, *80.

Увеличение частоты встречаемости антигенов HLA-B*37, *40, *50, *54 позволяет констатировать ассоциацию ХПН с данными антигенами системы HLA. В зарубежных публикациях найдены данные, подтверждающие наши результаты [8].

N.M. Hamdi et al. продемонстрировали противоположную закономерность по отношению HLA-B*50, определив данный ген с негативной ассоциацией ТХПН. Исследователи в ходе анализа отметили, что HLA-B*15-ген обладает предрасполагающим эффектом к развитию ТХПН в Саудовской Аравии [13]. К такому же выводу пришли и группа A. Cegielska в Польше, где данный ген также был отмечен как обладающий предрасполагающим к ХПН эффектом [14]. Также зарубежные исследователи выделяют ген HLA-B*08 как предрасполагающий к развитию ТХПН.

Мы не выявили различия частоты встречаемости данного гена у пациентов и здоровых лиц, что, возможно, является нашей популяционной особенностью [5, 18]. Присутствие антигенов HLA-B*07, *35, *46 чаще наблюдалось в контрольной группе, что позволяет предположить их протективное действие в отношении развития почечной патологии.

По литературным данным, HLA-B*07, *35, *52 – ген в ряде генов, обладающий защитным эффектом, что подтверждают и наши данные [15–17], однако группа исследователей из России чаще выявляли ген HLA-B*35 в группе пациентов с ХПН [14]. Также в исследовании было установлено, что ряд антигенов не был обнаружен: HLA-B*42, *78, *81, *82, *83.

По DRB1-локусу у пациентов чаще встречались антигены HLA-DRB1*10, *11, *12, у здоровых лиц преобладали HLA-DRB1*01, *08, *15, что позволяет предположить наличие их протективного действия в отношении развития ХПН. К аналогичному выводу пришли C.S. Dai et al. при исследовании популяции Тайваня предположившие, что HLA-DRB1*11 связан с предрасположенностью к развитию ТХПН [16]. Среди популяции Кувейта данный ген преобладал среди здорового населения [5]. В публикациях исследователей из Марокко и Йемена по HLA-антигенам II класса также указано, что HLA-DRB*08, *15-гены обладают протективным действием [11, 12], что подтверждают наши результаты. Исследователи из Китая, Польши определяют ген HLA-DRB*15 как обладающий предрасполагающей ролью в развитии почечной патологии [9, 13].

Заключение

Проведенный анализ выявил характерный профиль распределения специфичностей системы HLA у пациентов с почечной недостаточностью в казахстанской популяции. Результаты нашего исследования показали, что для больных ХПН – представителей казахской этнической группы характерно определенное распределение антигенов. Изучение распределения антигенов системы HLA у пациентов с ХПН позволило предположить существование ассоциативных связей между наличием в фенотипе пациентов HLA-A*24; B*37, *40, *50, *54; DRB1 *10, *11, *12 и развитием почечной патологии. Также установлена предположительно протективная роль в отношении почечной патологии ряда антигенов HLA-A*02, *03, *25; B*07, *35, *46; DRB1*01, *08, *15.

В перспективе полученные данные могут быть использованы для ранней диагностики и профилактики почечных заболеваний.


Литература


  1. Зарецкая Ю.М., Леднев Ю.А. HLA 50 лет. Тверь, 2008.
  2. Neylan J.F., Sayegh M.H., Coffman T.M., Danovitch G.M., Krensky A.M., Strom T.B., Turka L.A., Harmon W.E. The allocation of cadaver kidneys for transplantation in the United States: consensus and controversy. ASN Transplant Advisory Group. Am. Soc. Nephrol. 1999;10(10):2237–2243.
  3. Krensky A.M. Molecular biology of transplantation. Nephron. 2000;86(3):260–265.
  4. Nirishige Y., Kazumoto I., Hiroshi I. IgA Nephropathy in Children. Nephron. 1999;83:1–12.
  5. Bhallil O., Ibrahimi A., Ouadghiri S., Ouzeddoun N., Benseffaj N., Bayahia R., Essakalli M. HLA Class II with Lupus Nephritis in Moroccan Patients. Immunol. Invest. 2016;9:1–9.
  6. Байгенжин А.К., Туганбекова С.К., Нарманова О.Ж. и др. О регистре больных с заболеванием почек в Республике Казахстан. Нефрология и диализ. 2005;3(7):276.
  7. Бекбаев Б.А. Айбасов Е.Х. Особенности поражения нервной системы у больных с терминальной почечной недостаточностью на заместительной терапии. Вестник КазНМУ, 2012.
  8. Kolesnic M., Driyanska V., Drannik G., Petrina O., Velychko M., Nepomnyaschiy V., liksunova L., Gaysenyuk F. HLA-phenotypes in patients with glomerulonephritis with various morphologic forms and nephrotic syndrome. Ukr. J. Nephrol. Dial. 2016;2(50):36–44.
  9. Гумилевская О.П., Гумилевский Б.Ю., Цыган В.Н. Особенности распределения HLA-аллелей у больных хронической почечной недостаточностью и потенциальных доноров почки в Волгоградской области. Военно-медицинский журнал. 2009;330(11):57–59.
  10. Куликова С.Н., Усманова И.З. Особенности HLA-полиморфизма у детей с хроническими болезнями почек. Вестник уральской медицинской академической науки. 2012;4:241–242.
  11. Kolesnic M., Driyanska V., Drannik G., et al.; Peculiarities of HLA-phenotypes in patients with chronic renal disease, glomerulonephritis with nephrotic syndrome. Ukr. J. Nephrol. Dial. 2011;4(32):20–31.
  12. Mosaad Y.M., Mansour M., Al-Muzaira I., Al-Otabi T., Abdul-Moneam M., Al-Attiyah R., Shahin M. Association between Human Leukocyte Antigens (HLA-A, -B, and -DR) and end-stage renal disease in Kuwaiti patients awaiting transplantation. Ren. Fail. 2014;36(8):1317–1321.
  13. Hamdi N.M., Al-Hababi F.H., Eid A.E. HLA class I and class II associations with ESRD in Saudi Arabian population. PLoS One. 2014;9(11):e111403.
  14. Cegielska A., Dębska-Ślizień A., Moszkowska G., Imko-Walczuk B., Rutkowski B. Association Between HLA Type and Skin Cancer in Kidney Transplant Recipients; Transplant Proc. 2016;48(5):1608–1610. Doi: 10.1016/j.transproceed.2016.03.006.
  15. Макеев А.Р., Хасанова М.И., Хакимова Р.Ф. и др. Иммуногенетическая детерминированность у реципиентов аллотрансплантата почки. Практическая медицина. 2011;1(89):89–92.
  16. Dai C.S., Chu С.С., Chen S.F., Sun C.Y., Lin M., Lee C.C. Association between human leucocyte antigen subtypes and risk of end stage renal disease in Taiwanese: a retrospective study. BMC. Nephrol. 2015;16:177. Doi: 10.1186/s12882-015-0165-7
  17. Nassar M.Y., Al-Shamahy H.A., Masood H.A. The Association between Human Leukocyte Antigens and Hypertensive End-Stage Renal Failure among Yemeni Patients. Sultan. Qaboos. Univ. Med. J. 2015;15(2):241–249.
  18. Yang R., Cui Z., Zhao J., Zhao M.H. The role of HLA-DRB1 alleles on susceptibility of Chinese patients with anti-GBM disease. Clin. Immunol. 2009;33(2):245–250. Doi: 10.1016/j.clim.2009.07.005.


Об авторах / Для корреспонденции


Рамильева И.Р. – врач отделения иммунологического типирования тканей (HLA) РГП на ПХВ «Научно-производственный центр трансфузиологии» МЗ РК; Астана, Казахстан. Е-mail: ramileva_84@mail.ru
Турганбекова А.А. – зав. отделением иммунологического типирования тканей (HLA) РГП на ПХВ «Научно-производственный центр трансфузиологии» МЗ РК; Астана, Казахстан. Е-mail: dr.aida@mail.ru
Буркитбаев Ж.К – к.м.н., директор РГП на ПХВ «Научно-производственный центр трансфузиологии» МЗ РК; Астана, Казахстан. Е-mail: omninpct16@mail.ru
Абдрахманова С.А. – к.м.н., зам. директора РГП на ПХВ «Научно-производственный центр трансфузиологии» МЗ РК; Астана, Казахстан. Е-mail: a.saniya@mail.ru
Баймукашева Д.К. – врач отделения иммунологического типирования тканей (HLA) РГП на ПХВ «Научно-производственный центр трансфузиологии» МЗ РК; Астана, Казахстан.
Жибурт Е.Б. – д.м.н., профессор, зав. кафедрой трансфузиологии и проблем переливания крови ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ; Москва, Россия.


Бионика Медиа